CH625230A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Fluorpy-rimidin-4-ons (4-Oxo-5-fluorpyrimidin) der Formel (1)

O

worin R für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen, für gerad- oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen, für Alkylenoxyd mit 3 bis 10 C-Atomen, für Aryl oder Aralkyl steht, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

HN

(1)

RO 1

Die vorliegend beschriebene Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Fluorpyrimidin-4-ons (4-Oxo-5-fluorpyrimidin) der Formel (1)

worin R für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen, für gerad- oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen, für Alkylenoxyd mit 3 bis 10 C-Atomen, für Aryl oder Aralkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on (2-ChIor-4-oxo-5-fluorpyrimi-din) der Formel (4)

O

U)

HN

Cl

N

mit einem Alkoholat oder Phenolat der Formel ROM, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und M für ein Alkalimetall steht, zur Verbindung der Formel (1) umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (1) mit R gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen eingesetzt wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (1) mit R gerad-oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen eingesetzt wird.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (1) mit R Alkylenoxyd mit 3 bis 10 C-Atomen der Formel

CH2 )~m—\

-j (—ŒhJiT

-o 7

eingesetzt wird, in der m eine ganze Zahl von 2 bis 10, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 und die Summe von m und n zwischen 3 und 10 liegt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (1) mit R Aryl eingesetzt wird.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (1) mit R Aralkyl eingesetzt wird.

7. Derivate des 5-Fluorpyrimidin-4-ons (4-Oxo-5-fluorpyri-midin) der Formel (1)

O

worin R für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen, für gerad- oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 25 18 C-Atomen, für Alkylenoxyd mit 3 bis 10 C-Atomen, für ( 4} Aryl oder Aralkyl steht.

Ebenso betrifft die Erfindung das nach dem Verfahren hergestellte Produkt der Formel (1).

Seit der Veröffentlichung von Heidelberger et al. in Cancer 30 Research, Band 18, Seite 305,1958, wonach das 5-Fluorurazil das Wachstum von transplantierten Tumoren inhibiert, ist die Verbindung als klinischer Antitumorwirkstoff verwendet worden. Wegen der hohen Toxizität jedoch kann eine Verabreichung der genannten Verbindung über längere Zeit verschie-35 dene Nebenwirkungen zeigen. Beispiele dafür sind Appetitverlust, Stomatitis, Nausea, Erbrechen und ähnliche gastrointestinale Störungen, Leukopenie, Thrombozytopenie und ähnliche Blutstörungen sowie Leber- und Nierenschäden.

Um die genannten Nachteile zu überwinden, haben wir 40 intensive Nachforschungen betrieben und dabei gefunden, dass die obengenannten Derivate des 5-FIuorpyrimidin-4-ons eine stark verringerte Toxizität und eine hohe Antitumorwirkung zeigen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 45 Derivaten des 5-Fluorpyrimidin-4-ons (4-Oxo-5-fluorpyrimi-din) der Formel (1)

HN

(1)

■N

(1)

worin R für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen, für gerad- oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen, für Alkenyloxyd mit 3 bis 10 C-Atomen, für 60 Aryl oder Aralkyl steht, ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.

Neben dem Verfahren wird erfindungsgemäss auch das nach dem Verfahren hergestellte Produkt beansprucht.

Das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfah-65 ren, das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on (4) ist in der Literatur beschrieben. Beispielsweise in Journal of Médicinal Chemistry, Band 8, Seite 253, 1965.

Die Alkoholate oder Phenolate der Formel ROM, welche

3

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im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, enthalten als Metall M zum Beispiel Natrium oder Kalium. Solche Verbindungen sind entweder leicht herzustellen über die Reaktion von Alkoholen oder Phenolen der Formel ROH mit dem entsprechenden Alkalimetall oder dessen Hydrid, die Verbindungen sind aber auch zum Teil im Handel erhältlich. Falls bei der zuletzt genannten Reaktion Alkohol oder Phenol als Feststoff vorliegen, ist es von Vorteil, diese in Lösung zu verwenden. Als Lösungsmittel kommen dafür in Frage absoluter Äthyläther, Dioxan, Benzol oder ähnliche. Mit Vorteil wird die Reaktion unter Erwärmen ausgeführt, da dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht wird. Beispiele für R in der genannten Formel sind für gerad- oder verzweigtkettige Alkyl mit 4 bis 18 C-Atomen Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Hexadecyl, Octadecyl usw., für gerad- oder verzweigtkettige Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen Vinyl, Allyl, Butenyl, Hexenyl, Octenyl, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl, 9-Octadece-nyl, usw., für Alkylenoxyd mit 3 bis 10 C-Atomen Verbindungen der Formel f—(C* ' O

(CTb)l

-(CH2)H-

worin m eine ganze Zahl von 2 bis 10, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8, und die Summe von m + n zwischen 3 und 10 liegt, wie z.B. 2,3-EpoxypropyI, 9,10-Epoxydecyl, Tetrahydro-furyl, Tetrahydrofurfuryl, Tetrahydropyranyl, 1,5-Epoxyhexyl, usw., für Aryl-Gruppen Phenyl, Tolyl, Xylyl, usw., und für Aralkyl, Benzyl, Phenetyl, Phenylpropyl usw.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden also das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel (4) mit Verbindungen der Formel ROM reagiert. Die Definitionen von R und M sind weiter oben gegeben worden. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem absoluten, nicht protonischem Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol, Dioxan oder ähnlichen, ausgeführt. Auch der Alkohol oder das Phenol, welches als Ausgangsmaterial für die Herstellung von ROM eingesetzt wird, kann dabei als Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung ROM wird in der Hauptreaktion mit Vorteil im Ober-schuss eingesetzt. Günstig ist es, wenn z.B. 2 bis 3mal die molare Menge, bezogen auf das Pyrimidinderivat eingesetzt wird. Die Reaktion kann normalerweise bei Temperaturen zwischen 50 und ungefähr 300°C geführt werden.

Das 2-Chlor-5-fhiorpyrimidin-4-on der Formel (4) liefert, wenn es als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, direkt die gesuchte Verbindung der Formel (1).

Die Verbindung der Formel (1), welche im erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist leicht mittels herkömmlicher Verfahren aus den Reaktionsgemischen abzutrennen. Beispielsweise kann dabei folgendermassen vorgegangen werden: Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung, Zugabe von verdünnter Salzsäure zum Rückstand bis zu einem pH von 4 bis 6, Extraktion der angesäuerten Mischung mit Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichen Stoffen, Konzentrierung der Extrakte und Reinigung der erhaltenen Konzentrate mittels Rekristallisation oder Kolonnen-Chromatographie.

Die Antitumor-Präparate, welche die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens als aktive Komponente enthalten, umfassen eine wirksame Menge solcher Verbindungen und einen Träger.

Solche Kompositionen können als verschiedene, pharmazeutische Präparate hergestellt werden. Für orale Einnahme sind Tabletten, Kapseln, weiche Kapseln, Granülen, Granülen mit verlangsamter Abgabe, feine Teilchen und Sirup, möglich. Präparate für nichtorale Einnahme umfassen parenterale

Lösungen, Suppositorien usw. Für örtliche Anwendungen sind Salben herzustellen.

Im Hinblick auf die leichte Herstellung, die Lagerstabilität und die Wirksamkeit ist es von Vorteil, die Produkte des erfin-s dungsgemässen Verfahrens in Form von Kapseln, Granulaten, Granulaten mit verlangsamter Abgabe, feinen Teilchen und Suppositorien zu verwenden.

Die Träger, welche für Präparate für orale Einnahme wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Granulate mit io verlangsamter Abgabe, feiner Teilchen, Sirupe usw., verwendet werden können, umfassen beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Glyzerin, Natriumal-ginat, Gummi Arabicum usw. Beispiele für Überzugsmateria-xs lien für Granulate mit verlangsamter Abgabe sind «Ethocel» (Handelsmarke der Firma Dow Chemical Co., USA), «Eudra-git» (Handelsprodukt der Firma Rohm & Haas Co., USA). Beispiele für Trägersubstanzen in weichen Kapseln umfassen Lebensmittel-Öle und -Fette mit Schmelzpunkten unterhalb 2o 40°C. Beispiele solcher Stoffe sind Sesamöl, Rapsöl, Triglyze-ridöle von mittlerer Kettenlänge, usw. Falls erwünscht, können solchen Mischungen oberflächenaktive Stoffe, Suspendierungs-hilfsstoffe, Siliziumdioxyd und ähnliche Substanzen für die Herstellung der Kapseln eingesetzt werden.

2s Die Menge der wirksamen Komponente in oral einzunehmenden Präparaten liegt mit Vorteil zwischen 200 und 500 mg pro Einheit. Geeignete Trägerstoffe für die Herstellung von Suppositorien sind z.B. Kakaobutter, «Witepsol-W35» (Handelsmarke für ein Fett der Firma Dynamit Nobel AG, 3o Deutschland) usw.

Die Suppositorien enthalten mit Vorteil 500 bis 1000 mg der aktiven Komponente pro Einheit. Die tägliche Dosis für systemische Behandlungen mittels oral einzunehmender Präparate oder Suppositorien kann mit Vorteil zwischen 800 und 35 1500 mg, bezogen auf die aktive Substanz, liegen.

Beispiele für geeignete Träger für örtlich anzuwendende Salben sind flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, weisse Vaseline, Squalan, wässriges Lanolin, Cholesterol, Stearylalkohol und ähnliche Materialien von öliger oder fettiger Konsistenz. In 4o solchen Salben beträgt der Gehalt an aktiver Komponente 5 bis 10 Gew.-%.

Weiter unten werden nun Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben.

45 Beispiel 1

5,8 g elementares Natrium wird in 300 ml absolutem Buta-nol gelöst. Zur Lösung werden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimi-din-4-on gegeben und die Mischung wird in einem verschlossenen Röhrenreaktor 5 Stunden lang auf 140 bis 150°C erhitzt so zur Durchführung der Reaktion. Anschliessend wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben und der pH der Mischung wird auf 4 bis 5 eingestellt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgeschieden und aus Äthanol rekristallisiert. 55 Es werden so 17,1 g weisses, kristallines 2-n-Butoxy-5-fluor- . pyrimidin-4-on erhalten mit einer Ausbeute von 91,9%. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 127-129°C.

Elementaranalyse für CsHi 1N2O2F:

60

C H N

Berechnet: 51,61% 5,95% 15,05% Gefunden: 51,40% 5,80% 15,00%

65

Beispiel 2

Eine Mischung aus 300 ml absolutem sec-Butanol, 5,8 g metallisches Natrium und 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-

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4

on wird gleich behandelt wie im Beispiel 6. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Wasser-Äthanol-Mischung rekri-stallisiert und ergeben 17,0 g weisses, kristallines 2-sec-But-oxy-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Ausbeute von 91,4%. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 104 bis 105°C.

Elementaranalyse für CxHuNiOiF:

C H N

Berechnet: 51,61% 5,95% 15,05%

Gefunden: 51,43% 5,80% 15,21%

Beispiel 3 bis 6 Das gleiche Vorgehen wie im Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass als Alkohol n-Pentanol, n-Hexanol, n-Decanol und n-Hexadecanol verwendet werden. Die Eigenschaften und Ausbeuten der Letztprodukte werden unten zusammengestellt.

2-n-Pentyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Schmelzpunkt: 117-118°C, Ausbeute: 90,3% Elementaranalyse für 0>H 13N2O2F:

C H N

Berechnet: 6,55% 53,99% 13,99%

Gefunden: 6,63% 53,91% 13,79%

2-n-Hexyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Schmelzpunkt: 114—115°C, Ausbeute: 86,1% Elementaranalyse für C10H15N2O2F:

C H N

Berechnet: 56,06% 7,06% 13,08% Gefunden: 55,44% 7,36% 12,94%

2-n-Decyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Schmelzpunkt: 100-101°C, Ausbeute: 84,3% Elementaranalyse für C14H23N2O2F:

C H N

Berechnet: 57,29% 7,90% 9,54% Gefunden: 57,45% 7,92% 9,30%

2-n-Hexadecyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Schmelzpunkt: 97-98°C, Ausbeute: 84,1% Elementaranalyse für C20H35N2O2F:

C H N

Berechnet: 67,76% 9,95% 7,20%

Gefunden: 67,50% 10,03% 7,41%

Beispiel 7

23,1 g 3,7-Dimethyl-2,6-octadien-l-ol und 3,4 g metallisches Natrium werden zu 200 ml absolutem Toluol gegeben. Die Mischung wird bei 40 bis 50°C gerührt, bis das Natrium vollständig darin gelöst ist.

Anschliessend werden 7,4 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Lösung gegeben, und die Mischung wird 8 Stunden lang rückflussiert. Aus der Reaktionsmischung wird anschliessend das Lösungsmittel abfiltriert. Zum Rückstand werden 30 ml

Wasser gegeben und der pH der Mischung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 4 bis 4 eingestellt. Die so erhaltene Mischung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert und das Extrakt konzentriert. Nach Reinigung des Rückstandes über eine Silikagel-Chromatographie-Kolonne ergeben sich 8,3 g des leicht gelblichen, öligen 2-(3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-oxy)-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Ausbeute von 61,0%.

Elementaranalyse für C14H19N2O2F • 1U H2O:

C H N

Berechnet: 62,09% 7,26% 10,34%

Gefunden: 62,01% 7,05% 10,21%

Beispiel 8

100 ml Benzylalkohol und 7,2 g Natriumhydrid werden zu 100 ml absolutem Toluol gegeben. Die erhaltene Mischung wird anschliessend eine Stunde lang rückflussiert. Anschliessend werden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Mischung gegeben und die neue Mischung in einem geschlossenen Röhrenreaktor 6 Std. lang auf 140 bis 150°C erhitzt zur Durchführung der Reaktion. Anschliessend wird die Reaktionsmischung gleich behandelt wie im Beispiel 6. Es werden 17,2 g weisses, kristallines 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Ausbeute von 78,2% erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 146-147°C.

Elementaranalyse für C11H9N2O2F:

C H N

Berechnet: 60,00% 4,12% 12,72%

Gefunden: 60,21% 4,08% 12,55%

Beispiel 9

11,7 g metallisches Kalium werden zu 200 ml absolutes Toluol gegeben. Zur Kaliumlösung werden anschliessend eine Mischung von 28 g Phenol und 100 ml absolutes Toluol tropfenweise zugegeben. Nachher werden 14,9 g 2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-on zur Lösung gegeben und die Mischung 8 Std. lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend gleich behandelt wie im Beispiel 6. Es werden 13,2 g weisses, kristallines 2-Phenoxy-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Ausbeute von 64,1% erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 224-225°C.

Elementaranalyse für C10H7N2O2F:

C H N

Berechnet: 58,26% 3,42% 13,59%

Gefunden: 58,01% 3,40% 13,41%

Beispiel 10

40 g Tetrahydrofurfurylalkohol und 7,2 Natriumhydrid werden zu 200 ml absolutem Toluol gegeben. Die Mischung wird 15 Std. lang bei 75-80°C gerührt. Anschliessend werden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zugegeben und die Reaktionsmischung in einem geschlossenen Röhrenreaktor 5 Std. lang auf 148 bis 150°C erhitzt zur Reaktion. Die erhaltene Reaktionsmischung wird anschliessend gleich behandelt wie im Beispiel 6. Es werden 15,4 g weisses, kristallines 2-Tetrahy-drofurfuryloxy-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Ausbeute von 72,0% erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 89-91°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Elementaranalyse fürC9HnN203F:

C H N

Berechnet: 50,47% 5,18% 13,08% s

Gefunden: 50,19% 5,11% 13,22%

Im folgenden werden die Untersuchungen betreffend Toxizität und Antitumoreffekt der im erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen beschrieben und deren Resultate io angegeben.

Akute Toxizität

Die Verbindung wird Mäusen oral eingegeben, und die Mäuse werden jeweils nach 3 Tagen, 1 Woche, 2 Wochen und is 3 Wochen auf Sterblichkeit geprüft. Die Prüfung auf das LDso wird gemäss der Methode von Litchfield and Wilcoxon berechnet. Die Resultate sind in der weiter unten aufgeführten Tabelle 1 zusammengestellt. In der gleichen Tabelle sind auch die Vergleichsresultate bei der Verwendung von 5-Fluoruracil 20 angegeben.

Tabelle 1

(Angaben in mg/kg Lebendgewicht)

Verbindung Zeit

3 Tage 1 Woche 2 Wochen 3 Wochen ^

2-n-Butoxy-5-fluor-

pyrimidin-4-on

945 945

945

945

2-Benzyloxy-5-fIuor-

pyrimidin-4-on

894 894

894

894

5-Fluoruracil

(Vergleichsversuch)

200

145

115

Antitumoreffekt

Je 5 X10 Zellen von Carcinoma Ehrlich oder Sarcoma 180 werden subcutan in Mäuse transplantiert. 24 Std. nach der Transplantation und während folgenden Perioden werden Verbindungen aus dem erfindungsgemässen Verfahren oral an die Mäuse verabreicht. Die Verabreichung erfolgt täglich 7 Tage lang.

10 Tage nach der Transplantation wird das Gewicht des Tumors in den Untersuchungstieren ausgemessen, um den Inhibitionsprozentsatz durch die verschiedenen Verbindungen in bezug auf das Tumorgewicht der Vergleichstiergruppe festzustellen. Die Resultate sind in Tabelle 2 unten zusammengestellt.

In der gleichen Tabelle sind auch die Resultate bei der Verabreichung von 5-Fluoruracil zum Vergleich angegeben.

Tabelle 2

Verbindung Dosis Inhibition in %

(mg/kg u.Tag) Carcinoma Sarcoma

Ehrlich 180

2-n-Butoxy-5-fluor-

pyrimidin-4-on 90 64 62

2-Benzyloxy-5-fluor-

pyrimidin-4-on 90 52 70

5-Fluoruracil

(Vergleichsuntersuchung) 30 61 64

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