CN102532039B - 一种5-氟嘧啶-4(3h)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种5-氟嘧啶-4(3h)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了如式(I-1)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物，尤其是在制备抗子宫内膜癌药物中的应用。本发明提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景，并且所述化合物制备流程简单，利于产业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新物质：如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物以及所述化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物，尤其是在抗子宫内膜癌药物中的应用。
(二)背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。
5-氟嘧啶类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如5-氟脲嘧啶具有很好的抗肿瘤作用，已经广泛应用于临床中。通过对5-氟脲嘧啶进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
(三)发明内容
本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的5-氟嘧啶酮类化合物：2-氨基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物，和该类化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物，尤其是在抗子宫内膜癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物：
式(I)中，R1为H或CH3；R2为C7～C10的有一个苯基取代的取代烷基、苯基或C6～C10的苯环上有1～3个取代基的取代苯基，所述的取代基为甲基、乙基、Cl、F、硝基、三氟甲基或甲氧基；或者R1、R2连接成环并与同R1、R2相连的N构成哌嗪基。
所述的取代烷基优选为：苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基或3-苯丙基。
所述的取代苯基优选为：邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻乙苯基、间乙苯基、对乙苯基、2，5-二甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基。
本发明还提供所述的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物的制备方法，所述的方法为：如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮，与胺类化合物NHR1R2在有机溶剂中，100℃～回流温度下反应2～8小时，反应液经后处理得到如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种任意比例的混合；
所述反应的反应式如下：
(IV) (I)
所述2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮与胺类化合物NHR1R2的物质的量之比为1∶0.8～3.0，优选1∶1～3，最优选1∶1.5。
所述有机溶剂的用量以2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的质量计为5～25mL/g。
所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液冷却后倒入冷水中，析出固体，过滤，滤饼洗涤、干燥得到如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物。
所述如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮可按以下方法制备得到：
以如式(II)所示的5-氟尿嘧啶(5-Fu)为起始原料，经氯化得到如式(III)所示的中间体2，4-二氯-5-氟嘧啶，然后经脱氯得到如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮。合成路线如下：
更具体的，制备如式(III)所示的2，4-二氯-5-氟嘧啶的方法为：
在有机胺存在下，如式(II)所示的5-氟尿嘧啶(5-Fu)与三氯氧磷在100℃～回流温度下进行氯化反应，反应完全后减压脱除三氯氧磷，然后加入冰水水解、再用CH2Cl2萃取，萃取液经酸洗、水洗，减压脱除溶剂得到如式(III)所示的2，4-二氯-5-氟嘧啶。所述有机胺为吡啶、N，N-二甲基苯胺，所述5-氟尿嘧啶与有机胺的物质的量之比为1∶1.0～1.5，所述5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的物质的量数之比为1∶2.0～10.0。
反应式如下：
制备如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的方法为：
将如式(III)所示的2，4-二氯-5-氟嘧啶加入到有机溶剂A中，与5～20wt％的氢氧化钠溶液在25℃～回流温度下进行脱氯化反应，反应完全后用盐酸调pH为2～4，然后过滤，得滤液A和固体A；滤液A用二氯甲烷萃取，洗涤，脱除溶剂，得固体B；合并固体A和固体B，干燥得到如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮。所述有机溶剂A为四氢呋喃或丙酮，所述2，4-二氯-5-氟嘧啶与氢氧化钠溶液中NaOH的物质的量之比为1∶1.0～2.0。
反应式如下：
本发明所述的如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物可应用于制备抗肿瘤药物，特别应用于制备抗子宫内膜癌药物。经测试，本发明5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物在一定浓度下可明显抑制肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物应用于子宫内膜癌等肿瘤疾病的治疗。
更具体的，所述应用于制备抗子宫内膜癌药物的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物为下列之一：
更为优选的，所述应用于制备抗子宫内膜癌药物的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物为下列之一：
本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备2，4-二氯-5-氟嘧啶(III)
将39.0g(0.3mol)5-FU、187ml(2.1mol)POCl3加入反应瓶中，搅拌，常温下滴加N，N-二甲基苯胺40.0g(0.33mol)，滴完后加热至回流反应4h，减压脱除POCl3，加入200mL冰水水解、再加入3*30mLCH2Cl2萃取，萃取液用2*30mL 25％盐酸酸洗、水洗，减压脱除溶剂，得2，4-二氯-5-氟嘧啶42.8g，熔点36-37℃(未校正)，收率85.4％。
实施例2：制备2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮(IV)
将16.7g(0.1mol)2，4-二氯-5-氟嘧啶，20ml THF投入三口反应瓶中，滴加10％NaOH溶液60g(其中NaOH为0.15mol)，滴完后加热至回流反应4h，冷却，用25％HCl调至pH＝3，过滤，得滤液A和固体A；滤液A用2*20mL二氯甲烷萃取，洗涤，脱除溶剂，得固体B；合并A和B，干燥，得米黄色产物2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮(IV)10.0g，收率为67.3％。
实施例3：制备5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4(3H)-酮(I-1)
将1.50gIV、1.20g苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，加热回流反应6h；反应液冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4(3H)-酮1.72g。
熔点：275-277℃(未校正)，收率82.9％；
1HNMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.04(t，1H，J＝7.3Hz，4′-H)，7.32(t，2H，J＝8.0Hz，3′，5′-H)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz，2′，6′-H)，7.86(s，1H，6-H)，8.72(br s，1H，-NH)，11.40(br s，1H，3-NH)。
实施例4：制备5-氟-2-[(2-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-2)
0.80gIV、1.74g邻甲基苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，加热回流反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(2-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮0.86g。
熔点：230-231℃(未校正)，收率72.8％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.21(s，3H，-CH3)，7.05(t，1H，J＝7.5Hz，4′-H)，7.18(t，1H，J＝7.8Hz，5′-H)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz，6′-H)，7.75(br s，2H，6-H，3′-H)，8.01(br s，1H，-NH)，11.69(brs，1H，3-NH)。
实施例5：制备5-氟-2-[(3-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-3)
1.50gIV、1.63g间甲基苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，加热回流反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(3-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.01g。
熔点：256-258℃(未校正)，收率90.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.29(s，3H，-CH3)，6.86(d，1H，J＝7.5Hz，6′-H)，7.20(t，1H，J＝7.8Hz，5′-H)，7.35(d，1H，4′-H)，7.36(s，1H，2′-H)，7.85(s，1H，6-H)，8.68(br s，1H，-NH)，11.40(br s，1H，3-NH)；
实施例6：制备5-氟-2-[(4-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-4)
1.50gIV、1.67g对甲基苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，在120℃下反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(4-甲基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.11g。
熔点：283-285℃(未校正)，收率95.3％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.26(s，3H，-CH3)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz，2′，6′-H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz，3′，5′-H)，7.82(s，1H，6-H)，8.65(br s，1H，-NH)，11.36(br s，1H，3-NH)。
实施例7：制备5-氟-2-[(3-氯苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-5)
1.50gIV、1.91g间氯苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，加热回流反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(3-氯苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.32g。
熔点：285-287℃(未校正)，收率95.8％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.08(d，1H，J＝7.5Hz，6′-H)，7.33(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，4′-H)，7.87(s，1H，2′-H)，7.91(s，1H，6-H)，9.01(br s，1H，-NH)，11.58(br s，1H，3-NH)。
实施例8：制备5-氟-2-[(4-氯苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-6)
1.50gIV、1.94g对氯苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，在120℃下反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(4-氯苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.12g。
熔点：270-273℃(未校正)，收率87.6％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.37(d，2H，J＝9.0Hz，2′，6′-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，3′，5′-H)，7.87(s，1H，6-H)，8.88(br s，1H，-NH)，11.51(br s，1H，3-NH)。
实施例9：制备5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-7)
1.50gIV、1.72g对氟苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，在120℃下反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.12g。
熔点：292-295℃(未校正)，收率94.7％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.16(t，2H，J＝9.0Hz，3′，5′-H)，7.55(dd，2H，J1＝9.0，J2＝5.0Hz，2′，6′-H)，7.82(d，1H，J＝3.5Hz，6-H)，8.81(br s，1H，-NH)，11.46(br s，1H，3-NH)。
实施例10：制备5-氟-2-[(2，4-二氟苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-8)
1.50gIV、1.96g 2，4-二氟苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，在110℃下反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(2，4-二氟苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮1.79g。
熔点：253-254℃(未校正)，收率79.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.09(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.36(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.82(s，1H，6-H)，8.02(br s，1H，6′-H)，8.54(br s，1H，-NH)，11.70(br s，1H，3-NH)；
实施例11：制备5-氟-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-9)
1.50gIV、1.93g对甲氧基苯胺、15ml DMF投入反应瓶中，在120℃下反应6h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮2.02g。
熔点：225-228℃(未校正)，收率85.1％；
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.73(s，3H，-CH3)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，2′，6′-H)，7.41(d，2H，J＝9.0Hz，3′，5′-H)，7.78(s，1H，6-H)，8.57(s，1H，-NH)，11.36(s，1H，3-NH)。
实施例12：制备5-氟-2-[甲基(1-苯乙基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮(I-10)
0.50gIV、1.44g N-甲基-1-苯乙胺、10ml DMF投入反应瓶中，加热回流反应8h；冷却后倾入200mL冷水中，析出固体，过滤，滤饼依次用10mL蒸馏水、10mL石油醚洗涤，在60℃下干燥，得5-氟-2-[甲基(1-苯乙基)胺基]嘧啶-4(3H)-酮0.43g。
熔点：215-216℃(未校正)，收率51.6％；
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：1.57(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3)，2.82(s，3H，-NCH3)，6.06(q，1H，J＝7.0Hz，-CH)，7.28(t，1H，J＝7.0Hz，4′-H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz，2′，6′-H)，7.35(t，2H，J＝7.5Hz，3′，5′-H)，7.77(d，1H，J＝3.0Hz，6-H)，10.85(br s，1H，-NH)。
实施例13～22：抗子宫内膜癌活性测试
测试方法：体外抗肿瘤活性测试方法：
A.原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的兰紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B.细胞：Ishikawa，子宫内膜癌细胞株。
C.实验步骤
(1)样品的准备：取化合物I-1～I-12，对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养基(见下面(2)细胞的培育中培养基的配制)稀释，使浓度分别为100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL。
(2)细胞的培养
培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
(3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃、5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在490nm波长下比色。以同样条件用不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。
对照例：
按照实施例15～26的体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的是，使用的样品是5-Fu药品。
抗肿瘤活性测试结果
将制备的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物I-1～I-12进行了抗Ishikawa活性测试，试验结果如下：
表1：化合物对Ishikawa的IC50(μmol/L)
| 实施例 | 化合物 | IC50μmol/L | 评价 |
| 13 | I-1 | 28.4 | 有效 |
| 14 | I-2 | ＞400 | 无效 |
| 15 | I-3 | ＞400 | 无效 |
| 16 | I-4 | 120 | 弱效 |
| 17 | I-5 | 47.0 | 有效 |
| 18 | I-6 | 69.5 | 有效 |
| 19 | I-7 | 207 | 微效 |
| 20 | I-8 | 125 | 弱效 |
| 21 | I-9 | 164 | 弱效 |
| 22 | I-10 | ＞400 | 无效 |
| 对照例 | 5-Fu | 45.5 | 有效 |
按照抗肿瘤活性的评价标准，化合物I-1、I-5和I-6具有较好的抗Ishikawa子宫内膜癌细胞活性，化合物I-4、I-8和I-9具有一定的抗Ishikawa子宫内膜癌细胞活性。
Claims (1)
1.一种如式（Ⅰ-1）所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮类化合物在制备抗子宫内膜癌药物中的应用
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| US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
| CN101605782A (zh) * | 2007-01-05 | 2009-12-16 | 赛诺菲-安万特 | 作为药物、药物组合物和特别地作为ikk抑制剂的2-苯胺基-4-杂芳基嘧啶的衍生物及其制备 |
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| CN102532039A (zh) | 2012-07-04 |
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