CH622241A5 - - Google Patents
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- CH622241A5 CH622241A5 CH697176A CH697176A CH622241A5 CH 622241 A5 CH622241 A5 CH 622241A5 CH 697176 A CH697176 A CH 697176A CH 697176 A CH697176 A CH 697176A CH 622241 A5 CH622241 A5 CH 622241A5
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Description
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrkerniger Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
p
O-OTg-CH-CHg-NR^
(I)
in der
X ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe bedeutet,
Rj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest Rj einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet,
R3 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R4 ein aromatischer Rest ist,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze.
Gewöhnlich betrachtet man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, als pharmakologisch wirksame Verbindungen, während die entsprechenden Verbindungen, bei denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sind.
Zweckmässigerweise ist der Rest Ri ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder die Äthylgruppe. Vorzugsweise ist Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Der Rest R2 ist geeigneterweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder bildet zusammen mit dem Rest Rj und dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen gesättigten
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und deren Salze, wobei
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder die Äthylgruppe ist,
R8 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R7 einen 5- oder ógliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, R9 ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe darstellt R10 für die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen monosubstituierten Phenylrest steht.
Zweckmässigerweise ist der Rest R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Der Rest R8 ist zweckmässigerweise die Methyl- oder Äthylgruppe oder bildet zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R7 eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino-oder eine Piperazinogruppe.
Vorteilhafterweise ist R9 ein Wasserstoffatom.
Bevorzugt steht der Rest R10 für die Phenyl- oder 2-Naph-thylgruppen oder einen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Trifluor-methyl- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest.
50
heterocyclischen Rest. Vorzugsweise ist R2 die Methyl- oder Äthylgruppe oder bildet zusammen mit Ri eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder eine Piperazinogruppe. Besonders bevorzugt steht R2 für die Methylgruppe.
Zweckmässigerweise ist der Rest R3 ein Wasserstoffatom.
Der hier verwendete Ausdruck «aromatischer Rest» bedeutet die Naphthylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, weichletzterer wiederum die Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wie Fluor-, Chlor- oder Jodatome, oder Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Cyano-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dime-thylamino-, Diäthylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-carbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Carboxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethoxy-, Methylsul-fonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylthiogruppen.
Zweckmässigerweise ist der Rest R4 der Phenylrest, der Naphthylrest oder ein durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest.
Geeigneterweise sind beide Reste Rs und R6 Methylgruppen.
Besonders bevorzugt steht X für ein Sauerstoffatom.
Besonders geeignete Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
or9 /
-ch2-ch-ch2-n
^r7
Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen vorteilhaft sind, stellen solche der allgemeinen Formel (III)
60
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(III)
0-ch2ch0h-ch2 z
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4
oder deren Salze dar, in der
R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy- oder die Trifluormethylgruppe ist und
Z die Methylamino-, Dimethylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder die N-Methylpiperazinogruppe bedeutet.
Insbesondere ist der Rest R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder die Trifluormethylgruppe. Besonders bevorzugt ist die Trifluormethylgruppe, insbesondere wenn sie in der 3-Stellung steht.
Weiterhin steht in bevorzugter Weise ein Wasserstoffatom für den Rest R11.
Vorzugsweise ist Z die Methylamino- oder die Dimethyl-aminogruppe.
Weitere, besonders geeignete Gruppen von Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen vorteilhaft sind, umfassen solche der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
(IV)
o-chgchoh-chg- z
00
o-ch2choh-ch2- z wobei Z die bie der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Zweckmässigerweise ist Z die Methylamino- oder die Dimethylaminogruppe.
Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen, die 45 zur Herbeiführung von Appetitlosigkeit vorteilhaft sind, sind solche der allgemeinen Formel (VI)
H'
12
in der R1Z ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe ist und Z1 die Methylamino- oder besonders bevorzugt die Dimethylaminogruppe bedeutet. Vorzugsweise steht R12 für eine Trifluormethylgruppe in der 4-Stellung.
65 Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen in der 4-Stellung des Chromankernes ein Chiralitätszentrum. Die bevorzugten Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen die gleiche Konfiguration bei der 4-Stellung wie das (-)-2,2-Di-
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methyI-7-(2-dimethyIamino-äthoxy)-4-(3-trifluormethyl-phe-nyl )-chroman-hydrochlorid.
Da die nachdem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Glukon-säure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, so lange sie stabile und vorzugsweise kristalline, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemässen Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemässe Verbindungen und deren Salze bilden Solvate, wie Hydrate, z. B. Monohydrate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken auf das zentrale Nervensystem ein. Je nach der verabreichten Dosis verursachen einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung bei Säugern.
Es können deshalb Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel gekennzeichnet sind, hergestellt werden.
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Gewöhnlich werden die Arzneimittel an Menschen oral verabreicht, doch kann auch eine parenterale Verabreichung erwogen werden.
Die gebräuchlichsten Dosierungsformen sind Einzeldosierungen, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Sachets, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Eine derartige Einzeldosis enthält gewöhnlich 0,5 bis 250 mg, vorzugsweise 2,5 bis 125 mg, Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach der gewünschten Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener am Tage 0,5 bis 1000 mg WirMstef'f.
Soll das Arzneimittel zur Herbeiführung von Appetitlosigkeit dienen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 2 bis 150 mg verabreicht. Wenn die Arzneimittel zur Veränderung der Stimmung dienen sollen, z. B. als Antidepressivum, ist es möglich, dass sie als feste Einzeldosis verabreicht werden, die 0,5 bis 50 mg Wirkstoff, z.B. 1 bis 25 mg Wirkstoff, enthält.
Die vorteilhafte appetithemmende Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung kann durch eine orale Verabreichung der betreffenden Verbindung an hungernde Ratten bestimmt und in Form einer Verminderung der Futtermittelaufnahme gemessen werden. Die Ergebnisse, die mittels Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
(vii)
- ch,
/CHJ
n.
hcl
14
erhalten worden sind, sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Appetithemmende Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung
3-CF-j
4-CF3 H
Ri.
ch3 ch3 ch3
3,0 18 3,6
45
ungefähre Dosis in mg/kg, die zu einer 50prozentigen Verminderung einer Futtermittelaufnahme führt
Die wertvolle stimmungsverändernde Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung kann mittels Standardtests, wie dem Reserpin-Vorbeugungstest, bestimmt werden, der die Fähigkeit der Verbindungen zeigt, eine bei Mäusen durch Reserpin hervorgerufene Untertemperatur zu verhüten. Die Ergebnisse werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
oh !
erhalten, die in der Tabelle II angegeben sind.
K S
/ 16
(VIII)
0 - ch2 - ch - ch2
- N \
hcl r
15
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6
Tabelle II
Dosis, bei der einige Verbindungen der Erfindung beim Reserpin-Vorbeugungstest bei Mäusen wirksam sind r«
rl6
r17
ungefähre erforderliche Dosis in mg/kg
Mindestdosis in mg/kg, bei der der Tod eintritt ch3
ch3
4-cf3
10
100
^ch3
h ch h
3
100
ch3
ch3
ch3
h
0,3
30
ch3
h h
0,3
*
ch3
ch3
3-cf3
1
900
c2hs c2h5
h
1
300
0
/—\
nch,
w '
r r v
H
H
H
H
0,3
0,03
0,1
300
900
100
300
io
15
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* Der LD50-Wert der Verbindung 7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman-hydrochlorid liegt bei einer oralen Verabreichung der Verbindung an Mäuse über 100 mg/kg.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der der Rest R3 ein Wasserstoffatom ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin HNRtR2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
(ix)
0 / \
o-chg-ch-chg oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
(x)
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in der Y einen durch ein nukleophiles Zentrum, wie ein Amin-stickstoffatom, ersetzbaren Rest bedeutet, umsetzt. Besonders zweckmässig steht Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Methansulfon- oder Toluolsulfonsäuregruppe oder andere in geeigneter Weise gut abspaltbare Gruppen.
Eine solche Umsetzung kann bei beliebigen, nicht extremen Temperaturen, z.B. bei-20 bis 120°C, durchgeführt werden, obwohl ganz allgemein Raumtemperatur oder schwach erhöhte Temperaturen, z.B. 12 bis 80° C, für gewöhnlich am zweckmässigsten sind.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ra und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, können durch Alkylieren der entsprechenden primären oder sekundären Amine, z.B. durch Alkylieren mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Ri ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der Ri ein Wasserstoffatom ist, durch Alkylieren, z. B. durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid oder dergleichen, hergestellt werden.
Die Epoxide der allgemeinen Formel (IX) kann man durch Umsetzen von l-Chlor-2,3-epoxypropan und einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
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(xi)
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ö-ch2-ch0h-ch2-y in der X, R4, Rs und R6 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Alkalimetallsalze herstellen.
Die vorstehende Umsetzung kann zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, bei nicht extremen Temperaturen in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R1 und R2 keine Wasserstoffatome darstellen, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom ist, nach an sich bekannten üblichen Alkylierungsmethoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Acylhalogenid, z. B. Acetylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, können auch durch Alkylieren einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom ist, unter sauren Bedingungen in üblicher Weise hergestellt werden. Jedoch wird im allgemeinen dieses Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wegen der Bildung einer Reihe von Nebenprodukten nicht bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben sind.
Schema 1
Hg/Kat
R22 = H oder Benzyl
Schema 2
r,
0 0
r.
oh ch-
ch,
^ ch3mgj ta oh
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8
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, können durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, indem man ein zur Reduzierung einer Vi-nyldoppelbindung geeignetes Reduktionsmittel verwendet. Geeignete Reduktionsmittel sind in der BE-PS 831 939 beschrieben.
In der BE-PS 831 939 ist auch die Herstellung von Verbindungen beschrieben, die den Verbindungen vorliegender Erfindung verwandt sind, wobei auch die Herstellung von Zwischenprodukten nach den in den vorstehenden Reaktionsschemata angegebenen Verfahren veranschaulicht ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman
Man rührt ein Gemisch von 11,8 g (0,046 Mol) 7-Hydro-xy-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman, 11,7 g (0,093 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 50 ml Epichlorhydrin und 50 ml wasserfreiem Aceton und lässt es 6 Stunden unter Rückfluss sieden. Dann lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert es. Dann dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst das verbliebene braune Öl in Äther, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 13,56 g (= 95% der Theorie) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman als blassbraune Kristalle vom Fp. 82 bis 85° C.
7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenylchroman
Man lässt ein Gemisch von 6,1 g 7-(2,2-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyI-chroman, 15 ml wasserfreiem Dimethyl-amin und Äthanol bei Raumtemperatur stehen, bis sich bei der Dünnschicht-Chromatographie zeigt, dass die Umsetzung beendet ist, was etwa nach 2 Stunden der Fall ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol 6,8 g (= 97% der Theorie ) 7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy) 2,2-dimethyl-4-phenyl -chroman in Form des Hydrochlorids vom Fp. 210 bis 215°C.
Beispiel 2
7-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman
Man lässt ein Gemisch von 6,35 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman, 16 ml Isopropylamin und 16 ml Äthanol 2 Tage unter Rückfluss sieden. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Äthanol 6,7 g (= 73 % der Theorie) 7-(2-Hy-droxy-3-isopropylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman in Form des Hydrochlorids vom Fp. 171 bis 174° C.
Beispiel 3
7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman
Bei der Umsetzung von 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dime-thyl-4-phenyl-chroman mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man in einer Ausbeute von 57 % 7-(2-Hy-droxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chro-man-hydrochlorid vom Fp. 182 bis 183°C.
Beispiele 4 bis 9
Entsprechend dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man in analoger Weise die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
7-[2-Hydroxy-3-(l-piperidino)-propoxy]-2,2-dimethyI-
4-phenyl-chroman-hydrochlorid vom Fp. 190 bis 192° C; 7-[2-Hydroxy-3-(l-morpholino)-propoxy]-2,2-dimethyl-
4-phenyl-chroman-hydrochlorid vom Fp. 170 bis 171° C; 7-[2-Hydroxy-3-( 1 -pyrrolidino)-propoxy]-2,2-dimethyl-
4-phenyl-chroman vom Fp. 81 bis 83° C; 7-f2-Hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazino)-propoxy|-
2,2-dimethyl-4-phenyI-ehroman-dihydroehlorid vom Fp. 238 bis 240° C;
7 -[2 -Hy droxy-3 -diäthyl amino )-propoxy] -2,2-dimethyl-
4-phenyI-chroman vom Fp. 69 bis 71° C; 7-[2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy]-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman-hydrochlorid vom Fp. 201 bis 204° C.
Beispiel 10 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-ehroman Bei der Umsetzung von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-7-chromanol mit Epichlorhydrin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man 7-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(3-tri-fluormethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-chroman. Bei der Umsetzung dieses Epoxids mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man das Benzoesäuresalz des 4-(3-Triüuor-methyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-chromans vom Fp. 145 bis 157° C.
Die entsprechende 3-Dimethylamino-propoxy-Verbindung wird in analoger Weise hergestellt. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 211 bis 214° C.
Beispiel 11
7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyI-
• 4-phenyl-2H-chromen Bei der Umsetzung von 2,2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chro-men-7-ol mit Epichlorhydrin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man in 78prozentiger Ausbeute 7-(2,3-Epoxy-propoxy) 2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-chromen. Bei der Umsetzung dieses Epoxids mit Dimethylamin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man in 48prozentiger Ausbeute 7-(2-Hy-droxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-chromen-hydrochlorid vom Fp. 208 bis 209° C.
Beispiel 12
7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-
4-(2-naphthyl)-chroman Durch Kondensieren von Resorcin mit 3-(2-Naphthyl)-acrylsäure in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure erhält man nach dem Verfahren von Simpson und Stephen ind «J. Chem. Soc.» (London) 1956, S. 1382, 3,4-Dihydro-7-hy-droxy-4-(2-naphthyl)-cumarin vom Fp. 159 bis 162° C.
Bei der Umsetzung dieses Dihydrocumarins mit Methyllithium erhält man die nicht reine Verbindung 4-(2,4-Dihydro-xyphenyl)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-2-butanol, das nach dem Umkristallisieren mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol 2,2-Di-methyl-4-(2-naphthyl)-7-chromanol vom Fp. 189 bis 191° C ergibt. Bei der Umsetzung dieses Chromanols mit Epichlorhydrin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyI)-chroman, das nach dem Umsetzen mit Dimethylamin in analoger Weise wie in Beispiel 1 in 48prozentiger Ausbeute 7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-chro-man-hydrochlorid vom Fp. 240 bis 247° C ergibt.
Beispiel 13
7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-
4-(2 -naphthyl) -chroman Bei der Umsetzung von 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dime-thyl-4-(2-naphthyl)-chroman mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man 7-(2-Hydroxy-3-methyl-
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amino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-chroman-hy-drochlorid vom Fp. 183 bis 188° C.
Beispiel 14
3,4-Dihydro-7-hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin Ein Gemisch von 50,0 g (0,25 Mol) 3-(l-Naphthyl)-acryl-säure in 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluss gerührt, währenddessen 6 Stunden lang durch das Reaktionsgemisch ein kräftiger Strom Chlorwasserstoff geleitet wird. Dann lässt man die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und filtriert einen weissen Feststoff ab, den man in Äthylacetat löst. Die Lösung wäscht man dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält 43,5 g des eingangs genannten Dihydrocumarins als weissen Feststoff vom Fp. 193 bis 196° C in 85prozentiger Ausbeute, bezogen auf die umgesetzte Ausgangsverbindung.
2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyI)-7-chromanol Zu einer gerührten Lösung von Methyllithium in 120 ml Äther, entsprechend einer 1,9m Lösung, fügt man innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur 14,5 g (0,05 Mol) feinpulverisiertes 3,4-Dihydro-7 -hydroxy-4-(l -naphthyl)-cumarin hinzu. Nach lstündigem Sieden unter Rückfluss fällt aus der Lösung ein purpurfarbener Feststoff aus. Danach lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, säuert es mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert es dreimal mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein dunkelgefärbtes Öl, das über Nacht in Eisessig unter Rückfluss erhitzt wird. Dann dampft man den Eisessig unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Wasser, wäscht ihn mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung und trocknet ihn. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein ausserordentlich viskoses öl, das an einer Säule mit Siliciumdioxid Chromatographien wird. Es wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60° C mit allmählich steigender Konzentration an Äther elu-iert, und man erhält schliesslich 9,4 g (= 76% der Theorie) des gewünschten Chroman-Derivats als niedrigschmelzenden blassgelben Feststoff.
7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyI)-chroman
6,08 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chroma-nol und 22 ml Epichlorhydrin werden in 22 ml Aceton gelöst. Dann gibt man 4,7 g Kaliumcarbonat hinzu und lässt das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss sieden. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch und filtriert es. Nach dem Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 6,28 g (= 81 % der Theorie) des eingangs genannten Chroman-Derivats als dunkelgefärbtes Öl, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet wird.
4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-dimethylamino-2 -hy droxypropoxy ) -chroman 3,15 g (0,0088 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-,4-(l-naphthyl)-chroman werden in 20 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (etwa 40prozentig) gelöst. Man lässt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die eingangs genannte Verbindung als dunkelgefärbtes Öl, das in das Bernsteinsäuresalz überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,72 g (= 49% der Theorie) weisse Kristalle vom Fp. 123 bis 125° C.
Beispiel 15
4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-methylamino-2 -hydroxypropoxy ) -chroman 7 ml Methylamin werden zu 3,3 g (0,0092 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-chroman in 7 ml Äthanol gegeben. Man lässt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft dann das Lösungsmittel ab und erhält die eingangs genannte Verbindung als dunkelgefärbtes Öl, das in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Petroläther und Äther im Verhältnis 1:1 erhält man 0,85 g (= 24% der Theorie) eines farblosen Feststoffes vom Fp. 96 bis 100° C.
Beispiel 16 7-Hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin Eine Lösung von 4,84 g (0,041 Mol) Resorcin und 10 g (0,041 Mol) 1-Naphthoyl-essigsäure-äthylester in 50mlÄthä-nol wird unter Kühlung mit Eis und Wasser bei Raumtemperatur mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Man lässt die Lösung 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen. Nach dem Filtrieren der Lösung erhält man 7,8 g (= 66% der Theorie) des eingangs genannten Cumarin-Derivats als orangefarbenen Feststoff vom Fp. 292 bis 295° C.
2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen-7-ol Zu einer gerührten Lösung von Methyllithium in Äther (60 ml, entsprechend einer 2-m Lösung) gibt man während 30 Minuten bei Raumtemperatur 7,5 g (0,025 Mol) 7-Hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen gelassen und anschliessend durch Zufügen von verdünnter Salzsäure zersetzt. Die orangefarbene Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,22 g (= 95 % der Theorie) des eingangs genannten Chromen-Derivats als orangefarbenes öl.
7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-
2H-chromen
7,92 g (0,026 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen-7-ol und 28,5 ml Epichlorhydrin werden in 50 ml Aceton gelöst. Dann fügt man 6,3 g Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Dann lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert es. Nach dem Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,1 g (= 86% der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als organgefarbenes Öl, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung eingesetzt wird.
4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-hy droxypropoxy) -2H-chromen
4.4 g (0,012 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen werden in 28 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol, entsprechend einer 40prozentigen Lösung, gelöst. Die Lösung lässt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die eingangs genannte Verbindung als orangefarbenes Öl, das in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,13 g (= 64% der Theorie) weisse Kristalle vom Fp. 185 bis 187° C.
Beispiel 17
4-( 1 -N aphthyl) -2,2-dimethyl-7-(3 -methylamino-2-hydroxypropoxy)-2H-chromen
9.5 ml Methylamin werden zu 4,5 g (0,013 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chro-
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men in 9,5 ml Äthanol gegeben. Die Lösung lässt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,2 g (= 63% der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als orangefarbenes Öl.
NMR-Spektrum (CDCI3):r= 8,54 (s, 3H, çh3-); 8,48 (s, 3H, CH,-): 7,06 (s, 3H N-CH,): 6,72 (d, 2H, -CH£H2-); 6,05 (d, 2H, -CHXH-Ì: 4,51 (s, 1H, vinylisches CH); 3,40-3,80 (m, 3H, aromatische H); 2,10-2,75 (m, 7H, aromatische H).
Beispiel 18 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-chroman In analoger Weise wie die entsprechende 3-Trifluorme-thyl-Verbindung wird die vorgenannte Verbindung erhalten, die als Hydrochlorid bei 204 bis 207° C schmilzt.
Beispiel 19
7- (2 - Acetoxy-3 -dimethylamino-propoxy) -2,2 -dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-chroman-hydrobromid 0,4 g Natriumhydrid werden zu einer Lösung von 4 g 2,2-Dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-4-(3-tri-fluormethyl-phenyl)-chroman in wasserfreiem Tetrahydro-furan gegeben. Dann fügt man 0,8 ml Acetylchlorid hinzu und erhält sofort einen weissen Niederschlag. Nach dem Zugeben von Wasser wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das an Aluminiumoxid chromatographiert s wird. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther im Verhältnis 1:1 erhält man 1,5 g eines farblosen Öls. Beim Behandeln dieses Öls mit einer ätherischen Lösung von Bromwasserstoff erhält man die eingangs genannte Verbindung als nicht reinweissen Schaum.
10 Analyse für C25H31N04F3Br • H2Ö :
ber.: C 53,19 H 5,89 N 2,48%
gef.: C 53,57 H 6,23 N 2,49%
NMR-Spektrum der freien Base (CDC13).t = 8,65 (3H, s); 8,55 (3H, s); 8,15-7,95 (2H, m); 7,95 (3H, s); 7,75 (6H, s); 15 7,45 (2H, d); 5,95 (2H, d); 5,65-5,9 (1H, m); 4,75 (1H, dt); 3,75-3,35 (3H, m); 2,75-2,3 (4H, m).
NMR-Spektrum des Hydrobromids (CDC13):t = 8,7 (3H, s), 8,6 (3H, s); 8,15-7,95 (2H, m); 7,8 (3H, s); 7,13 (3H, d) und 7,03 (3H, d) (mit D20 fallen beide Dubletts zu einem 20 gemeinsamen Singulett zusammen); 6,45 (2H, t, das mit D2Ö zu einem Dublett zusammenfällt); 5,85 (3H, m); 4,3 (1H, dt); 3,8-3,3 (3H, m); 2,8-2,5 (4H, m); ~4-3 (1H, diffus, verschwindet mit D2ö).
Claims (5)
- 622 2412PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung mehrkerniger Verbindungen der Formel (I)0r-i0-ch2-ch-ch2-nr1r2(I)in derX ein Sauerstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, Rj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt,R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und Ri einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten heterocycli-schen Ring bildet,R3 für ein Wasserstoffatom steht,R4 ein aromatischer Rest ist,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel HNRXR2 mit einer 15 Verbindung der allgemeinen Formel (IX)(IX)20250/ v0-ch2-ch-ch2oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)(X)-ch2-ch0h-ch2-y in der Y einen durch ein nukleophiles Zentrum ersetzbaren Rest bedeutet, umsetzt.
- 2. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes primäres oder sekundäres Amin der Formel I alkyliert.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R3 ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen4045ist und Ri und R2 keine Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom ist, nach dem Verfahren des Anspruchs 1 herstellt und anschliessend acy-liert.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt nach dem Verfahren des Anspruchs 1 herstellt und anschliessend unter sauren Bedingungen alkyliert.50In der BE-PS 831 939 sind u.a. pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel (0)atomen ist, A ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe bedeutet, At ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, A2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-,60 Tolyl- oder die Benzylgruppe steht oder A2 zusammen mit dem Stickstoffatom und At einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet, A3 ein Arylrest ist und A4 und A5 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.65 Es sind jetzt andere Verbindungen gefunden worden, die eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Die vorliegende Erfindung befasst sich mit diesen Verbindungen und auch mit deren Zwischenprodukten zu ihrer Herstellung.3622 241
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |