CH620431A5 - Process for the preparation of novel isoindole derivatives - Google Patents
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Description
45 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolderivaten der allgemeinen Formel
50
II
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worin Z, Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung 60 besitzen,
mit einem Diamin der allgemeinen Formel
RB
N-A-N
Rt
H2N—A—N;
Rn worin A, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduktiv aminiert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Ver-
jjj worin A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen und Z die 65 Gruppe-OR oder
Rt
-N:
Ra
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bedeuten, R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, Rx, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und R5 und Re unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff" oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten weiteren Stickstoffatom bedeuten und R7 und R8 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R7 und R8 von Wasserstoff verschieden ist,
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «Alkyl»
— allein oder in Kombination wie «Alkoxy» — bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck «Alkylen» bezieht sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte Alkylengruppen, wie z.B. Äthylen, Methyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen und dgl. Der Ausdruck «Cycloalkyl» — allein oder in Kombination — umfasst C3-C6-Cyclo-alkylreste, d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring ist von einem gesättigten Heterocyclus, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, abgeleitet, wie z.B. Morpholino, N-Methylpiperazino, Piperazino und dgl. Der Ausdruck «Halogen» umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck «Aryl» bezieht sich auf ein- oder mehrkernige aromatische Reste, in den eines oder mehrere Wasserstoff atome durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen ersetzt sein können, wie z.B. Phenyl, Halo-phenyl, Methoxyphenyl und dgl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1; R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl. R4 bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff und Rt Chlor,
Fluor oder Trifluormethyl. R2 und R3 bedeuten besonders bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Fluor. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R5 und R0 Alkyl bedeuten, insbesondere Äthyl oder Isopropyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet A Äthylen oder Trimethylen. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Z die Gruppe -OR oder -NHR7 bedeutet. R und R7 bedeuten vorzugsweise Alkyl, besonders bevorzugt Äthyl oder Isopropyl.
Wie aus dem vorherigen hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel IR4 besonders bevorzugt Wasserstoff, Rt Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 und R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R6 und R6 Äthyl oder Isopropyl, A Äthylen oder Trimethylen, Z die Gruppe -OR oder -NHR7 und R und R7 Äthyl oder Isopropyl.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
5-Chlor-2- [2-(diäthylamino)äthyl] -3-phenylisoindol-1 -car-bonsäureäthylester,
5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-l--carbonsäureäthylester,
5-ChIor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-iso-indol- 1-carbonsäureäthylester,
5,7-Dichlor-2-[2-(diäthyIamino)äthyl]-3-phenylisoindol-
- 1-carbonsäureäthylester und
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l--carbonsäureäthylamid.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-äthylester
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-benzylester
5-ChIor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindoI-l-car-bonsäure-isobutylester
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-allylester
5-Chlor-2- [2-(diisopropylamino)äthyl] -3-phenylisoindol-1--carbonsäure-äthylester
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-isopropylester
6-Chlor-2- [2-(diäthylamino)äthyl] -3-phenylisoindol- 1-car-bonsäure-äthylester
5-Chlor-2- [2-(diäthylamino)äthyl]-3-(o-fluorphenyI)-iso-indol-1-carbonsäure-äthylester
3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-l--carbonsäure-äthylester
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-methylamid
2- [3-(Butylmethylamino)propyl] -5-chlor-3-phenylisoindol-- 1-carbonsäure-äthylester
2-{3-[Bis(2-hydroxyäthyl)amino]propyl}-5-chlor-3-phe-ny lisoindol-1 -carbonsäure-äthy lester
5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-car-bonsäure-dimethylamid
5-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-2- [2-(diäthylamino)äthyl] --isoindol-1 -carbonsäure-äthy lester
2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenyl-5-(trifluormethyl)--isoindol-l-carbonsäure-äthylester
2-[5-(Butylmethylamino)-3,3-dimethylpentyl]-5-chlor-3--phenylisoindol-1 -carbonsäure-äthylester
5-Chlor-2-[4-(isopropylamino)pentyl]-3-phenylisoindol-l--carbonsäure-äthylester
5-Chlor-2-{3-[bis(methoxyäthyl)amino]propyl}-3-phenyl-isoindol-1 -carbonsäure-äthylester
2- [3-(Cyclohexylamino)propyl] -5-chlor-3-phenyIisoindoI--1 -carbonsäure-äthylester
5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino)propyl]-3-phenylisoindol-l--carbonsäure-äthylester.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können erfindungs-gemäss so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel coz
I
worin Z, Rl9 R2, Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Diamin der allgemeinen Formel Rs
H2N—A—Nd III
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worin A, RB und Rß die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduktiv aminiert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel II mit einem Diamin der Formel III erfolgt nach verschiedenen an sich bekannten Methoden durch Umsetzen einer Dicarbonylverbindüng der Formel II mit einem Diamin der Formel III in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. So kann die Umsetzung beispielsweise in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, bevorzugt in Äthanol, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 100°C und bei einem Druck von 1-100 Atm. durchgeführt werden. Im weiteren können Ameisensäure, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylamin-Komplex als Reduktionsmittel genannt werden. Die Wahl des Lösungsmittels sowie der übrigen Reaktionsbedingungen, z.B. der Reaktionstemperatur, hängt in erster Linie vom verwendeten Reduktionsmittel ab. So erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Natrium-cyanoborhydrid vorzugsweise in Methanol bei Raumtemperatur bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 und die Umsetzung in Gegenwart des Boran-Dimethylamin-Kom-plexes in Eisessig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verwendet man Ameisensäure als Reduktionsmittel, so dient diese verzugsweise gleichzeitig als Lösungsmittel. Mit Ameisensäure arbeitet man vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100° und 150°C. Die reduktive Aminierung mittels Natriumborhydrid erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Da bei Verbindungen der Formel II, worin die Gruppe -COZ eine Estergruppe darstellt, bei Verwendung von Natriumborhydrid eine Umesterung eintreten kann, hängt die Wahl des Lösungsmittels in diesem Falle weitestgehend vom eingesetzten Ausgangsmaterial der Formel II ab.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II sind in der deutschen Offenlegungsschrift 2 553 595 beschrieben.
Die Isoindolderivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel Verwendung finden. So besitzen sie beispielsweise eine ausgeprägte anorektische Wirkung, welche auf ihre Verwendbarkeit als Appetitzügler schliessen lässt, insbesonders da sie im Gegensatz zu andern Appetithemmern praktisch keine zentralstimulierende Wirkung aufweisen. Die anorektische Wirksamkeit wird demonstriert, wenn man Gruppen von je 6 männlichen Ratten, welche im Versuch während 48 Stunden Futter ad libitum erhalten, das zu prüfende Präparat in vier Dosen von 300 (xMol/kg oder weniger in 5 %igem Gummi arabicum p.o. appliziert. 24 und 48 Stunden nach der ersten Applikation wird der Futterverbrauch durch Wägung der Futtergefässe bestimmt und mit dem Futterverbrauch von unbehandelten Kontrolltieren verglichen (100%). Mit EDC5 wird die Dosis in mg/kg bezeichnet, bei der das Präparat den Futterverbrauch auf 65 % der Kontrollen reduziert. So weist z.B. die Verbindung 5-ChIor--2-[2-(diäthylamino)äthyl] -3-phenylisoindol-1 -carbonsäure-
äthylester (Verbindung A) eine EDe5 von 42 mg/kg, die Verbindung 5-Chlor-2- [3-(diäthylamino)propyl] -3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester (Verbindung B) eine solche von 35 mg/kg und die Verbindung 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2--[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-l-carbonsäureäthylester (Verbindung C) eine solche von 27 mg/kg auf. Die Toxizi-tätswerte (LD50) wurden nach Standardmethoden an der Maus bestimmt und betragen für die Verbindungen A und B 1250 mg/kg und für Verbindung C 2500 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservie-rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 30 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Der erwähnte Bereich kann indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 0,83 g (18 mMol) Ameisensäure und 1,05 g (9 mMol) 2-Diäthylaminoäthylamin wird bei Raumtemperatur mit 0,95 g (3 mMol) [o-(p-Chlorbenzoyl)phenyl]-glyoxylsäure-äthylester versetzt und anschliessend 2 Stunden bei 140° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter Eiszugabe mit 2N Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der vor Tageslicht geschützte Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an 70 g Kieselgel mit Äther als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, auf ein Volumen von 15-20 ml eingeengt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthyIamino)äthyI]iso-indol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 202-204° (Zers.). Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äther erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 4,9 g (0,02 Mol) o-(p-Chlorbenzoyl)--benzaldehyd in 28 ml Wasser wird mit 7,6 g (0,04 Mol) Na-triumpyrosulfit versetzt und auf 80° erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (2-4 Minuten). Man kühlt sofort im Eisbad ab und setzt tropfenweise bei 10-15° eine Lösung von 5,2 g (0,08 Mol) Kaliumcyanid in 8 ml Wasser zu, wobei sich ein dickes Öl abscheidet. Nach 15-minütigem Rühren bei 0-5° wird die wässrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und der honigartige Rückstand zweimal mit Eiswasser digeriert. Das so erhaltene rohe Cyanhydrin von o-(p-Chlorben-zoyl)benzaldehyd wird unverzüglich im Eisbad mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und mit einem Glasstab gut angerieben. Die Masse wird orange und verfestigt sich nach
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kurzer Zeit. Man rührt das Gemisch anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur, gibt bis zum doppelten Volumen Wasser zu, rührt eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert hierauf mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, einer Natriumbicarbo-natlösung und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen unter vermindertem Druck wird ein gelber Rückstand erhalten, der an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und mit wenig Hexan angerieben. Man erhält 3-(p-Chlorphenyl)-l-cyan-iso-benzofuran in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt 128-130°. Kristallisation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Eine Suspension von 5 g (0,02 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-l--cyan-isobenzofuran in 135 ml Äther wird mit 50 ml einer 20% igen Lösung von Salzsäure in Äthanol behandelt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte orange Iminoäther-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und durch 90-minütiges Kochen mit 300 ml Wasser hydrolysiert. Nach dem Abkühlen extrahiert man das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid wäscht den Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung und trocknet ihn über Natriumsulfat. Durch Einengen im Vakuum erhält man ein gelbes Öl, das an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der feste Rückstand aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 3-(p-Chlorphenyl)--isobenzofuran- 1-carbonsäureäthylester in Form von filzigartigen Kristallen vom Schmelzpunkt 99-101° erhält.
11,5 g (0,02 Mol) Cer(IV)-ammoniumnitrat werden in 20 ml Wasser und 20 ml Eisessig gelöst. Man setzt 3,0 g (0,01 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-isobenzofuran-l-carbonsäure--äthylester zu und kocht 2-3 Minuten, bis die Farbe der erhaltenen Lösung von orange nach hellgelb umschlägt. Nach dem Abkühlen gibt man 150 ml Eiswasser zu und rührt 1 Stunde im Eisbad, wobei sich das zuerst ölig ausgeschiedene Produkt verfestigt. Dieses wird durch Dekantieren der wässrigen Lösung abgetrennt und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit 2N Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man [o-(p-Chlorbenzoyl)phenyl]glyoxylsäure-äthyl-ester in Form von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 79 bis 81°.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 0,95 g (3 mMol) o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxyl-säure-äthylester, 1,05 g (9 mMol) 2-Diäthylaminoäthylamin und 0,83 g (18 mMol) Ameisensäure 5-Chlor-2-[2-(diäthyl-amino)-äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hy-drochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann, in analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben, aus o-Benzoyl-p-chlor-benzaldehyd hergestellt werden. Man erhält nacheinander die folgenden Verbindungen:
5-Chlor-l-cyan-3-phenyl-isobenzofuran, gelbe Kristalle aus Äthanol, Schmelzpunkt 128-130°.
5-Chlor-3-phenyl-isobenzofuran-l-carbonsäure-äthylester, gelbe Kristalle aus Äthanol, Schmelzpunkt 78-80°.
o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure-äthylester als hellgelbes dickes Öl nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,5 g (30 mMol) 2-Diäthylamino-äthyl-amin in 10 ml Methanol wird mit 2 ml (10 mMol) 5N methanolischer Salzsäure versetzt. Hierauf gibt man unter Argon bei 20-25° nacheinander eine Lösung von 1,6 g (5 mMol) o-Benzoyl-p-chlorphenylglyoxylsäure-äthylester in 5 ml Methanol und 0,2 g (3 mMol) Natriumcyanoborhydrid zu und rührt bei Raumtemperatur 7 Stunden weiter. Unter Eiskühlung wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiszugabe mit IN Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 20 ml 0,5N Salzsäure versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydro-chlorid wie in Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbon-säure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).
Beispiel 4
Gemäss der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden 1,6 g (5 mMol) o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure--dimethylamid mit 3,5 g (30 mMol) 2-Diäthylamino-äthyl-amin und 0,2 g (3 mMol) Natriumcyanoborhydrid umgesetzt. Der Ätherextrakt von der freien Base wird zur Trockene eingeengt und der ölige Rückstand an 80 g Aluminiumoxyd (neutral, Brockmann-Aktivität I) mit Methylenchlorid/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,9 g (5 mMol) N-Cyclohexylsulfaminsäure versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank wird das auskristallisierte fast farblose Salz abgenutscht, mit wenig Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 5-Chlor--2- [2-(diäthylamino)äthyl] -3-phenylisoindol- 1-carbonsäure--dimethylamid-cyclohexansulfamat, Schmelzpunkt 107-109°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 9,0 g (0,03 Mol) 5-Chlor-2-methyl--3-phenylisoindol-l-carbonsäure-methylamid in 120 ml Di-methylformamid wird unter Argon bei 0° mit 5,0 g (0,045 Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt und hierauf 30 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei 0-5° 8 ml (0,12 Mol) Me-thyljodid auf einmal zu, rührt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf 2 1 Eiswasser. Nach Zugabe von 100 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml heissem Hexan gelöst und die erhaltene Lösung im Eisbad abgekühlt, wobei sich farblose Kristalle ausscheiden. Man erhält 5-Chlor--2-methyl-3-phenyIisoindol-1 -carbonsäure-dimethylamid, Schmelzpunkt 86-88°.
Man löst 23 g (0,04 Mol) Cer(IV)-ammoniumnitrat in 80 ml Eisessig/Wasser (1:1), setzt 6,25 g (0,02 Mol) 5-Chlor--2-methyl-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-dimethylamid zu und erhitzt 2 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen im Eisbad gibt man 200 ml Eiswasser zu und rührt 1 Stunde bei 0-5°. Der schmierige Niederschlag wird durch Dekantieren der wässrigen Lösung abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 2N Natrium-carbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 300 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel gereinigt. Die homogenen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Hexan o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure-dimethylamid, Schmelzpunkt 88-90°.
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Claims (10)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z die Gruppe -OR oderR7-NCRs bedeutet, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Allyl besitzt und R, und Rs die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch einer der Substituenten R7 und Rs Wasserstoff bedeutet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolderiva-ten der allgemeinen Formel coz worin A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen und Z die Gruppe -OR oderR7-NCRs bedeuten, R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, Rl5 R2, Rs und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl und R5 und R0 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxy-alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und R7 und Rg unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R7 und Rs von Wasserstoff verschieden ist, sowie von deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel10152025303540bindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditions-salz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1} R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, Z die Gruppe -OR oder -NHR7, A Äthylen oder Trimethylen und R, R5, Re und R7 je Alkyl bedeuten.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, Rx Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 und R3 je Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R5 und Re je Äthyl oder Isopropyl, A Äthylen oder Trimethylen, Z die Grappe -OR oder -NHRT und R und R7 je Äthyl oder Isopropyl bedeuten.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phe-nyl-isoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)äthyl]-3-phe-nyl-isoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phe-nylisoindol- 1-carbonsäure-äthylester herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-|2-(diisopropylamino)äthyl]-3--phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)äthyl]-3-phe-nylisoindol- 1-carbonsäure-isopropylester herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthyl-amino)äthyl]-isoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.
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