CH617937A5 - Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine - Google Patents

Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine Download PDF

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CH617937A5 CH1461075A CH1461075A CH617937A5 CH 617937 A5 CH617937 A5 CH 617937A5 CH 1461075 A CH1461075 A CH 1461075A CH 1461075 A CH1461075 A CH 1461075A CH 617937 A5 CH617937 A5 CH 617937A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin und 8-Chlor-1 - (hy droxymethyl)-6- (o-chlorphenyl) -4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin.
Vergleichbare, aber in ihrer Substitution abweichende 4 H-Imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine wurden bereits in U.S. Patent No. 3 910 946 beschrieben.
Entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhält man die Verbindungen der Formel III dadurch, dass man ein 2-Thio-benzodiazepin der Formel I mit einem Reagenz der Formel IV umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel II mit einer konzentrierten Säure zu einer Verbindung der Formel III cyclisiert und diese gegebenenfalls in ihr pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz umwandelt:
Cl s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
617 937
n
NHg-CHa^C^CHa.OH IV
N/
vonl n
HOHsC— C-CHÎ
I I
N/
HQCHa
111
wobei in diesen Formeln Ri Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Die Synthese des Zwischenproduktes IV kann wie folgt durchgeführt werden:
10
25
30
N-CH2-C-CH3 V
8F3 ^ Pb(OAc)4
0
il
N-CHa-C-CH2-0-C-CHa Vi
O.
4^
n
N-CHa-C^CHa-OH VII.
vk o
NH2-0H2-C-CH20H IV
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Ver-35 bindungen der Formel III.
Die beiden von vorliegenden Herstellungsverfahren um-fassten Verbindungen sind das 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]-benzodiazepin und das 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo-40 [l,2-a][l,4]benzodiazepin sowie deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel IV, im allgemeinen in einem inerten 45 organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Butanol, üblicherweise auf 60 bis 120°C erhitzt unter Bildung der Verbindung II und die Verbindung II mit einer konzentrierten Säure,
die in der Regel weniger als 5 % Wasser enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels so unter Bildung der Verbindung III behandelt und gegebenenfalls anschliessend das pharmakologisch zulässige Säureadditionssalz bildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen sedierende und Tranquilizer-Wirkung. Die Verbindungen ss eignen sich zur Behandlung von Säugetieren und Vögeln. Die sedierende und angstlösende Wirkung ist beispielsweise günstig zur Behandlung von Tieren während der Verfrachtung oder von Tieren, die in Asylen gehalten werden, während ihre Besitzer abwesend sind.
60 Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel III wurde durch Standard-Tests ermittelt:
Kamintest
65 [Med. Exp. 4,145 (1961)]: Dieser Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, einen vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50 % der Mäuse nicht.
617 937
Schalentest
Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, 5 cm Höhe, teilweise in Holzspäne eingebettet), die unbehandelt sind,
klettern sehr schnell aus der Schale. Mehr als 3 Minuten in der Schale verbleibende Mäuse sind ein Hinweis auf Tranquili-sierung. Die ED50 entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test
Die unbehandelte Maus verlässt das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettert zurück auf den Boden des Mäusekäfigs. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus-Test
Mäusen in einer Sechsergruppe wird die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später erhalten die Mäuse einschliesslich unbehandelter Vergleichstiere durch Injektion 2 mg/kg Nikotinsalicylat. Die Vergleichstiere zeigen Uberstimulierung, das heisst (1) fortlaufende Krämpfe, (2) tonische Extensor-anfälle, gefolgt von (3) dem Tod. Die intraperitoneale Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Tiere gegen (3) geschützt werden, ist die EDso.
Zu den vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose oder dergleichen können als Träger oder für Überzugszwecke verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öle, zum Beispiel Kokosnussöl, Sesamöl, Safranöl, Baum-wollsamenöl, Erdnussöl und dergleichen verwendet werden. Süsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe können zugegeben werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl oder dergleichen zubereitet werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel III in Dosiseinheiten von 0,1 bis 5 mg/kg und vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art verwendet werden, um Spannung und Angst bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie diese zum Beispiel bei der Verfrachtung hervorgerufen werden. Bei Tieren von mehr als 10 kg Körpergewicht ist normalerweise der untere Dosierungsbereich von 0,2 mg/kg angebracht.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel I sind bekannt, zum Beispiel aus der US-PS 3 422 091.
Das Reagens der Formel IV ist neu und kann wie aus den Präparat-Beispielen ersichtlich hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel III verfährt man im allgemeinen wie folgt: es wird eine Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mehr als 60 0 C, zum Beispiel 1 -Butanol, Cyclohexa-nol, Hexanol, Benzol, Toluol oder dergleichen, vorzugsweise in Butanol, suspendiert und mit einem Reagens der Formel IV1 bis 24 Stunden auf eine Temperatur zwischen 60 und 120°C erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt der Formel II wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und gereinigt, zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographieren und Kristallisieren.
Die Verbindung der Formel II wird mit einem Überschuss einer Mineralsäure, die weniger als 5 % Wasser enthält, zum
Beispiel mit konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphor-säure, bei einer Temperatur zwischen 10 und 35 °C und zweckmässig bei Raumtemperatur (20 bis 25 ° C), oder mit Eisessig zwischen 100 und 130 "Coder mit Methansulfonsäure zwischen 30 und 100°C zyklisiert. Vorzugsweise wird die Verbindung II mit der etwa 5- bis 20fachen Gewichtsmenge konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur 6 bis 24 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt. Das dabei entstehende Produkt der Formel III wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch auf Eis giesst, die wässrige Suspension neutralisiert, zum Beispiel mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat und das Produkt der Formel III mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder dergleichen, extrahiert. Aus dieser Lösung wird das Produkt III durch Einengen erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren und Umkristallisieren in konventioneller Weise.
Präparat 1 N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid Zu einem Gemisch aus 3,04 g (15,0 Millimol) N-(2-Oxopro-pyl)-phthalimid und 9,3 g (21,0 Millimol) Bleitetraacetat in 210 ml eines 95:5-Gemischs aus Benzol und Methanol werden im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren bei 0,5 ° C 27,9 ml Bortrifluorid-Atherat zugetropft. Nach 4 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgesondert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man nach dem Kristallisieren 2,0 g N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid vom F. 140-142 °C erhält.
Präparat 2
N-[[2-(Hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-methyljphthalimid Eine Lösung von 15 g (57,5 Millimol) N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid, 14,25 g (230,0 Millimol) Äthylen-glycol, 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Benzol wird unter Wasserentfernung 5 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei man ein orangefarbenes Öl erhält, das in Chloroform gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 10 g (70% Ausbeute) N-[[2-(Hydroxy-methyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]phthalimid vom F. 114-117° C erhält.
Analyse für C13H15NO5:
C H N
Berechnet 59,31 4,98 5,32 Gefunden 59,55 5,05 5,15
Präparat 3
2- (Aminomethyl) -1,3 -dioxolan-2-methanol Eine Lösung von 10,0 g (40,0 Millimol) N-[[2-(Hydroxy-methyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]phthalimid und 10,0 g Hydrazinhydrat (200,0 Millimol) in 250 ml absoluten Äthanols wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Äthanolfraktionen werden im Vakuum eingeengt, wobei man 3,3 g 2-(Amino-methyl) -1,3 -dioxolan-2-methanol erhält.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
Beispiel la
2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiaze-pin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol Eine Suspension von 3,85 g (12,0 Millimol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 3,3 g (24,0 Millimol) 2-(Aminomethyl)-l,3-dioxolan-2-methanol in 150 ml 1-Butanol wird 5 Stunden unter Stickstoff auf 65 °C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das aus Äthylacetat kristallisiert. Dabei werden 4,1 g (82%) 2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol vom F. 195—199°C erhalten. Die Analysenprobe schmilzt bei 198 bis 200°C.
Analyse für C20H19CI2N3O3:
C
H
N
Cl
Berechnet
57,15
4,56
10,00
16,87
Gefunden
57,17
4,58
10,15
16,90
Beispiel 1 b
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(hydroxymethyl)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin Eine Lösung von 2,2 g (5,2 Millimol) 2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wird auf Eis gegossen, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man ein orangefarbenes Öl erhält. Dieses Öl ergibt bei der Säulenchromatographie 900 mg (50%) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(hydroxymethyl)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepinvom F. 192-194°C. Die Analysenprobe schmilzt bei 193 bis 195°C.
Analyse für C18H13CI2N3O2:
C
H
N
Cl
Berechnet
60,35
3,66
11,73
19,79
Gefunden
60,39
3,66
11,64
19,78
Beispiel 2a
2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol Nach der Vorschrift von Beispiel la wird 7-Chlor-l,3-
617937
dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in 1-Butanol mit 2-(Aminomethyl)-l,3-dioxolan-2-methanol auf 70°C erwärmt, wobei man das 2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-2-yl)amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol vom F. 169-171°C erhält.
Analyse für C18H14CIN3O:
C
H
N
Cl
Berechnet
62,25
5,22
10,89
9,19
Gefunden
62,39
5,41
11,09
9,26
Beispiel 2b 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin Nach der Vorschrift von Beispiel lb wird 2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol bei Raumtemperatur in konzentrierter Schwefelsäure gerührt, wobei man das 8-Chlor-l-(hydroxy-methyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin vom F. 210-213 °C erhält.
Analyse für C18H17CIN3O:
C
H
N
Cl
Berechnet
66,77
4,36
12,98
10,95
Gefunden
66,66
4,35
12,96
11,00
Behandelt man die Verbindungen der Formel III mit pharmakologisch zulässigen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Cyclohexansulfamsäure, so erhält man die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel III, die wie die freien Basen verwendet werden können. Die Salzbildung erfolgt in konventioneller Weise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit einem Überschuss der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, zum Beispiel in Wasser, einem niederen Alkohol, Äther oder Aceton, worauf man das Salz durch Abdunsten des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, gewinnt.
Vergleichbare, aber in ihrer Substitution abweichende 4H-Imidazo [l,2-a][l,4]benzodiazepine wurden bereits in U.S. Patent No. 3 910 946 beschrieben.
5
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
B

Claims (3)

  1. 617937
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Chlor ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von einer Verbindung der Formel
    CÌ
    worin Ri Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und deren pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Thiobenzodiazepin der Formel
    Cl worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einem Reagenz der Formel n
    NHs-CHa^C^CHaOH IV
    umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel r~i
    HOHaC—
    er mit einer konzentrierten Säure zu einer Verbindung der Formel III cyclisiert, und diese gegebenenfalls in ihr pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff ist.
CH1461075A 1974-11-15 1975-11-11 Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine CH617937A5 (en)

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