CH617693A5

CH617693A5 - Process for the preparation of novel 1,8-naphthyridine derivatives.

Info

Publication number: CH617693A5
Application number: CH1730574A
Authority: CH
Inventors: Zoltan Dr Meszaros; Istvan Hermecz; Lelle Vasvari-Debreczy; Agnes Horvath; Peter Rittli; Attila Mandi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1973-12-29
Filing date: 1974-12-24
Publication date: 1980-06-13
Also published as: NO744716L; NL7416926A; SE7416320L; CA1044238A; GB1493947A; PL93703B1; DK677374A; DD117675A5; FI375574A; BG23748A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,8-Naphthyridin-Derivaten, welche als Zwischenprodukt bei der Herstellung von bekannten l-Alkyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbonsäuren antibakterieller Wirkung eingesetzt werden können. Es ist bekannt, dass die letzteren Verbindungen durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse von 7-Methyl-4-oxo-3-alkoxykarbonyl-l,4-dihydro-l,8-naphthyridinen hergestellt werden können (britische Patentschrift Nr. 1 000 892).

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen besitzen weiterhin wertvolle herbizide und f ungizide Eigenschaften und können als Pflanzenschutzmittel verwendet werden.

Die neuen Verbindungen haben die im Anspruch 1 angegebene Formel I und werden erfindungsgemäss nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt.

In den erhaltenen Halogeniden kann Halogenid-Anion Z in bekannter Weise durch ein anderes Anion ersetzt werden. Z bedeutet vorteilhaft ein Halogenid-Anion (z. B. Jodid, Bromid oder Chlorid). Dieses kann durch ein Sulfat, Phosphat, Perchlorat oder Nitrat-Anion ersetzt werden. Y bedeutet vorteilhaft einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen monocy-clischen heterocyclischen Ring oder einen bicyclischen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring (z. B. Pyridin, alkylsubstituierte Pyridine, z. B. Picolin, Chinaldin oder Lepidin; Chinolin, usw.). Die Trialkylaminogruppe kann z. B. Trimethyl-amino oder Triethylamino sein.

Falls R3 eine Alkylgruppe bedeutet steht es für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, usw.). Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Jod mit Pyridin, Picolin oder Chinolin, insbesondere Pyridin umgesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20-200°C, insbesondere bei 80-150°C durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und Reaktionstemperatur ab. Unter den oben erwähnten Reaktionsbedingungen läuft die Reaktion im allgemeinen innerhalb 10-60 Minuten ab.

Nach der zweiten Verfahrensvariante wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer stickstoffhaltigen aromatischen tertiären Base umgesetzt. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Pyridin eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 20-200°C, vorzugsweise 80-150°C. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Als Reaktionsmedium kann ein Überschuss der angewendeten aromatischen stickstoffhaltigen tertiären Base dienen. Andere, bei Quaternärisierungsre-aktionen übliche Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden (z. B. Dimethylformamid, Nitromethan oder Dime-thylsulfoxyd).

Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, können erwünschtenfalls einer N-Alky-lierung unterworfen werden. Die N-Alkylierung kann nach den üblichen Methoden unter Anwendung der üblichen Alky-lierungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können

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Alkylhalogenide (z. B. Äthylenchlorid oder Äthyljodid), Dial-kylsulfate (z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat), Triäthyl-phosphat, Alkylbenzosulfonate (z. B. Äthylenbenzolsulfonat) oder Alkyl-p-toluolsulfonate (z. B. Äthyl-p-toluolsulfonat) eingesetzt werden. Die Alkylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels verwirklicht werden. Zu diesem Zweck können z. B. Alkalimetallkarbonate (z. B. Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat), Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd) oder organische Basen (z. B. Pyridin oder Trialkylamine, wie z. B. Triäthylamin) verwendet werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann man Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitromethan, Acetonitril oder Alkanole verwenden. Die Reaktionstemperatur hängt von dem angewendeten Alkylie-rungsmittel ab. Es wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur gearbeitet.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Äthylierung mit Triäthylphosphat, gegebenenfalls in Gegenwart eines oben erwähnten Säurebindemittels, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder vorzugsweise in Uberschuss des Triäthylphosphats durchgeführt werden.

Das erhaltene Halogenid der Formel (I) kann in ein anderes Halogenid oder ein anderes geeignetes Anion überführt werden. Die Umsetzung kann in wässrigem Medium durch Umsetzung des Halogenids mit der entsprechenden, das gewünschte Anion enthaltenden Säure oder deren Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze durchgeführt werden. Man kann auch derartig verfahren, dass man das Halogenid einem sich in Wasserstoffphase befindenden Ionenaustauscher zugibt und die gebundene Base mit einer, das gewünschte Anion enthaltenden Säure eluiert.

Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Im allgemeinen scheidet die Verbindung der Formel (I) bereits beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert werden.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse in die bekannten l-Alkyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbonsäure in der in GB-PS Nr. 1 493 950 beschriebenen und beanspruchten Weise überführt werden.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens werden wie folgt hergestellt:

2-Amino-6-methyl-pyridin oder dessen Säureadditionssalze werden mit einer Verbindung der Formel

CHs r

alkylO - CH = C (V)

COOalkyl kondensiert. Nach Ringschluss der erhaltenen Produkte der Formel

CH,

In 00

/L iv. i (vi)

H 0 / ÌSIH -• CH = G

5 COOalkyl entstehen Ausgangsstoffe mit R3 = H. Durch N-Alkylierung dieser Verbindung werden die Ausgangsstoffe der Formel (III) erhalten. Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel (II) werden die halogenierten Derivate der Verbindungen der Formel (V) eingesetzt (Äthyl-halogensubstituierte-acetoacetat-Derivate).

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können auch durch Halogenierung der Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden. Die Halogenierung kann z. B. mit Brom, Chlor, Pyri-diniumperbromid oder Kuper(II)bromid durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Essigsäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol usw.) durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen fungizide und herbizide Eigenschaften.

Sie können in Pflanzenschutzmitteln verwendet werden, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und geeignete, inerte feste oder flüssige Träger enthalten. Diese Präparate können in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffes mit inerten Trägern und gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen hergestellt werden (z. B. oberflächenaktive Mittel).

Die Präparate können nach an sich bekannten Methoden der Pflanzenschutzmittelindustrie in Form von Spritzpulvern, Pulvergemischen, Spritzflüssigkeiten, Granalien, Konzentraten, Prämixen, usw. formuliert werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf die Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1

1,15 g (0,005 Mole) 3-Acetyl-l-äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin (Schmp. 185-186°C) werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1,27 g Jod auf einem Wasserbad erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert wird. Es werden 1,9 g des l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin~3-car-bonylmethyl-pyridiniumjodids erhalten. Ausbeute 85 %. Schmp.: 250°C (Zersetzung).

Analyse auf die Formel C18H18N3O2J:

C H N J

Berechnet: 49,67% 4,17% 9,65% 29,15%

Gefunden: 49,49% 3,97% 9,60% 29,48%

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,15 g (0,005 Mole) 3-Acetyl-l-äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridine, 1,27 g (0,005 Mole) Jod und 10 ml alfa-Picolin werden auf einem Wasserbad erhitzt. Die Ausfällung von Kristallen beginnt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-naphthy-ridin-3-karbonylmethyl-alfa-picolinium-jodids beträgt 223-225°C.

Analyse für die Formel C19H20N3O2J :

C H N J

Berechnet: 50,79% 4,49% 9,35% 28,25%

Gefunden: 51,19% 4,22% 9,42% 28,40%

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,15 g (0,005 Mole) 3-Acetyl-l-äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridinund 1,27 g (0,005

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Mole) Jod werden in 10 ml Chinolin auf einem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit einer kleinen Menge von 96%igem Alkohol gewaschen. Der Schmelzpunkt des erhaltenen l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbonylmethyl-chinolinium-jo-dids beträgt 220-221°C.

Analyse für die Formel C22H20N3O2J:

C H N J

Berechnet: Gefunden:

54,45% 54,00%

4,15% 3,96%

8,66% 8,52%

26,16% 26,20%

Berechnet: Gefunden:

47,19% 47,18%

H

3,47% 3,37%

N

10,32% 10,69%

31,16% 30,49%

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,03 g (0,005 Mole) 7-Methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbonylmethyl-pyridiniumjodid, 4,55 g (0,025 Mole) Triäthylphosphat und 0,7 g (0,005 Mole) Kaliumkarbonat wird auf einem Ölbad bei 220-225°C erhitzt. Das erhaltene l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naph-thyridin-3-karbonylmethyl-pyridiniumjodid kann ohne Isolierung weitergearbeitet werden.

10

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2,02 g (0,01 Mol) 3-Acetyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin, 100 ml Pyridin und 2,54 g (0,01 Mol) Jod wird auf einem Wasserbad eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und danach eine Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit Pyridin und Äthanol gewaschen. Das ausgeschiedene 7-Methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbo-nylmethyl-pyridiniumjodid schmilzt bei 260°C.

Analyse für die Formel C16H14N3O2J:

15

20

Beispiel 6

1 g l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbonylmethyl-pyridiniumjodid wird unter Erwärmen in 50 ml Wasser gelöst. Der erhaltenen hellgelben Lösung werden 2 ml 70%ige Perchlorsäure zugefügt. Aus der hellen Lösung scheidet plötzlich ein weisser Niederschlag aus. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Es werden 0,92 g des 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-karbo-nylmethyl-pyridinium-perchlorats erhalten. Zersetzungspunkt 263°C. Nach Umkristallisierung aus Methanol bleibt der Zersetzungspunkt unverändert.

Analyse für die Formel CisHisNaOeCl:

30

C H

Berechnet: 53,02% 4,45% Gefunden: 52,86% 4,26%

N

Cl

10,31% 8,69% 10,10% 8,53%

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,8-Naphthyridin-Derivaten der Formel

00 - CH2-Y+Z~

0 - OH,

CH2 - X

nid, Dialkylsulfat oder Trialkylphosphat, insbesondere mit Triäthylphosphat umsetzt.
6. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, hergestellten Verbindungen der Formel I als Pflanzenschutzmittel.

(I)

worin

R3 Wasserstoff oder Ci-6 Alkyl ist:

Y einen tertiären stickstoffhaltigen aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt, welcher am Kohlenstoffatom durch sein Stickstoffatom gebunden ist, oder eine Trialkylaminogruppe ist;

Z ein Anion bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

20

25

(HI)

in Gegenwart eines Halogens, oder eine Verbindung der For- 35 mei

40

(II)

45

worin X Halogen bedeutet, mit einer Y entsprechenden tertiären stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Base oder einem entsprechenden Trialkylamin umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Halogenid in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20-200°C, vorteilhaft bei 80—150°C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einem erhaltenen Halogenid der Formel I das Halogenidion durch ein anderes Halogenidion oder durch ein Sulfat, Phosphat, Perchlorat oder Nitration ersetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatische, tertiäre Base Pyridin, Chinolin, alkylsubstituierte Pyridine, vorteilhaft Picolin, Chinaldin oder Lepidin verwendet, oder als Trialkylamin, Triäthylamin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, diesen durch eine Ci-6-Alkylgruppe ersetzt, indem man sie mit einem entsprechenden Alkylhaloge-

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