CH616691A5 - Process for the preparation of steroid compounds and their use. - Google Patents

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CH616691A5
CH616691A5 CH1837071A CH1837071A CH616691A5 CH 616691 A5 CH616691 A5 CH 616691A5 CH 1837071 A CH1837071 A CH 1837071A CH 1837071 A CH1837071 A CH 1837071A CH 616691 A5 CH616691 A5 CH 616691A5
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methyl
hydroxy
methyl group
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CH1837071A
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Martin Christopher Cook
Robin Lawrence
Gordon Hanley Phillipps
Anne Christine Hunter
Christopher Earle Newall
Leslie Stephenson
Niall Galbraith Weir
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Glaxo Lab Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnan- und Androstanreihe, die verbes-
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serte anästhetische Eigenschaften zeigen, sowie die Verwendung von nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen.
Es ist seit langem bekannt, dass eine Anzahl Steroide dämpfend auf das zentrale Nervensystem und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirken. Diese Verbindungen wurden eingehend untersucht, um Anästhetika als Ersatz für solche Verbindungen wie Thiobenton7natrium (freie internationale Kurzbezeichnung für Äthylisoamylthiobarbitalnatrium) zu finden, die im allgemeinen verwendet werden, jedoch gewisse Gefährdungen und Nachteile mit sich bringen. Aus der Literatur ist ersichtlich, dass sehr viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden. Zusammenfassungen und Diskussionen der in dieser Hinsicht durchgeführten Arbeiten sind z.B. in: «Methods in Hormone Research» (Edited by Ralph I. Dorfman, Vol. III Part A, Academic Press, London and New York, 1964, S. 415-475); H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch. 1959,10,46-74; H. Selye, Endocrin-ology, 1942,30,437-453; S. K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957,119, 299-309 und Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, 8,426-432, angegeben.
Eine Durchsicht der Literatur ergibt, dass anästhetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine geringe Aktivität und/ oder lange Induktionsperioden besitzen. Bei der Verwendung derartiger Verbindungen wurde eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen, wie Parästhesie und Venenschädigungen festgestellt, Steroide, die anästhetische Eigenschaften besitzen, die bisher beschrieben wurden, sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die häufig in der 3-Stellung hydro-xyliert sind, wobei im allgemeinen die 3ß-Hydroxyverbindun-gen gegenüber den 3 a-Hydroxyverbindungen bevorzugt untersucht wurden.
Es wurde nun gefunden, dass gewisse 3a-sauerstoffhaltige Steroide der Pregnan- und Androstan-Reihen, die im folgenden genauer beschrieben werden, bemerkenswerte anästhetische bzw. betäubende Eigenschaften zeigen und daher einen aktiven Bestandteil für pharmazeutische Zusammensetzungen darstellen können, mit denen eine Betäubung oder in geeigneter Dosierung, eine Schlafmittel- oder Beruhigungswirkung hervorgerufen werden kann. Der Ausdruck «pharmazeutisch», wie er hierin verwendet wird, umfasst sowohl die Human- als auch die Veterinär-Medizin.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten Steroidverbindungen der Formel I
c=o
HO
(I)
H
worin bedeuten:
R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen;
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
R5 ein Wasserstoffatom, wenn R4 ein Wasserstoffatom oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist; oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, wenn R4 eine Hydroxygruppe ist; oder R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist;
R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
R6A ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 eine Methylgruppe ist, eine Methylgruppe;
R7 eine Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ;
und welche gegebenenfalls in 8(9)-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, welche anstelle der a-Hydroxygruppe und der ß-Alkylgruppe in der 3-Stellung eine 3-Spiro-oxiran-Gruppe aufweist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-Oxogruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist, mit einem komplexen Metallhydrid oder einer Metallalkylverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, welche eine 11-Hydroxygruppe aufweisen, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, bei welchen R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, durch Oxydation der Ausgangsverbindung.
Der Ausdruck «niedrig», wie er im folgenden in Bezug auf die Alkyl- oder Alkoxygruppen verwendet wird, bedeutet, dass die fraglichen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Angewandt auf die Acylgruppen bedeutet dieser Ausdruck,
dass die Acylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel stellen ausgezeichnete Anästhetika dar und führen die Betäubungswirkung innerhalb kurzer Induktionszeiten herbei, wobei die anästhetische Wirkung bei geeigneter Dosierung im allgemeinen augenblicklich eintritt. Die Verbindungen stellen somit ausgezeichnete Anästhetika dar, mit denen eine Betäubungswirkung, die z. B. durch ein Inhalationsanästhetikum, wie Äther, Halothan, Lachgas, Trichloräthylen usw. weiter aufrechterhalten werden soll, induziert wird. Die Verbindungen sind jedoch in der Lage, die Betäubungswirkung und die Analgesie in ausreichendem Masse aufrechtzuerhalten, so dass verschiedene chirurgische Operationen ohne Zuhilfenahme eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden können.
Der erforderliche Betäubungsgrad kann erforderlichenfalls durch wiederholte Verabreichung, oder gar kontinuierliche Verabreichung, beibehalten werden. Weiterhin führen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Anästhetika im Vergleich zu bisher beschriebenen Steroidanästhe-tika zu geringfügigeren Nebenwirkungen.
Eine wichtige nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Klasse von Verbindungen sind Verbindungen, die eine Doppelbindung in 8(9)-Stellung aufweisen, insbesondere wenn eine Oxogruppe in der 11-Stellung vorhanden ist, d. h. wenn die Gruppen R4 und R5 gemeinsam eine Oxogruppe bilden. Andere Substituenten können natürlich bei den Verbindungen der oben erwähnten wichtigen Klasse ebenfalls vorhanden sein, insbesondere Substituenten der erwähnten Art in der 16-Stellung.
Eine besonders bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindung ist 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5 a-pregnan-11,20-dion.
Viele der oben beschriebenen anästhetisch wirkenden Steroidverbindungen sind in Wasser nur wenig löslich. Es wurde jedoch gefunden, dass diese Verbindungen zur parenteralen Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral s
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verträglichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können.
Die für diesen Zweck verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die wasserlöslichen Mittel, die geeigneterweise einen HLB-Wert (hydrophile-lipophile-balance, vgl. J. Soc. Cosmetic Chem. 1949, Seite 311-326) von mindestens 9, vorzugsweise mindestens 12 und am vorteilhaftesten , mindestens etwa 13 aufweisen. Vorzugsweise liegt der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht höher als etwa 15, obwohl er auch 18 erreichen kann. Das oberflächenaktive Mittel muss natürlich physiologisch verträglich sein, d. h. bei den zu behandelnden Subjekten (Menschen oder Tiere) bei den angewandten Dosierungen nicht zu physiologisch unerwünschten Nebenwirkungen führen. Oberflächenaktive Mittel, die eingesetzt werden können, sind die folgenden nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln:
Polyoxyäthylierte Derivate von Fettglyceridölen (mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen), z. B. Rizinusöl, die 35 bis 45 oder bis zu 60 Oxyäthylengruppen pro Mol fettigen Öles enthalten. Poly-oxyäthylenäther (die 10 bis 30 Oxyäthylengruppen aufweisen) langkettiger Alkohole (die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten).
Polyoxyäthylenpolyoxypropylenäther, die 15 bis 35 bzw. 15 bis 30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthalten. Polyoxyäthylenäther (die 6 bis 12 Oxyäthylengruppen aufweisen) von Alkylphenolen, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten.
Polyoxyäthylierte Fettsäureester, die 15 bis 30 Oxyäthylengruppen und 12 bis 18 Kohlenstoff atome im Fettsäureteil enthalten von Zuckeralkoholanhydriden, z.B. von Sorbitanhydrid oder Mannitanhydrid. Langkettige (z.B. 10 bis 16 Kohlenstoffatome enthaltende) Alkanoyl-mono- und Di-alkanol-amide (deren Alkanolteile z.B. 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten), wie z.B. Lauroyl-mono- und Di-äthanolamide. Polyäthylenglykolester (die 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten aufweisen) langkettiger Fettsäuren (die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoff atome enthalten) z.B. Polyäthylenglykol-mono-oleat (das z.B. 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).
Beispiele nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel der oben beschriebenen Arten, die eingesetzt werden können, schliessen ein:
Cremophor EL - ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das etwa 40 Äthylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit enthält;
Tween 80 — Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;
Tween 60 - Polyoxyäthylensorbitan-mono-stearat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält; und
Tween 40 - Polyoxyäthylensorbitan-mono-palmitat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.
Der Ausdruck «Lösungen», wie er hierin verwendet wird, umfasst Flüssigkeiten, die das Aussehen echter Lösungen besitzen und somit optisch klar und in der Lage sind, z.B.
durch ein mikroporöses Filter zu dringen, gleichgültig, ob diese Lösungen echte Lösungen im klassischen chemischen Sinne sind und gleichgültig, ob sie stabil oder meta-stabil sind. Somit kann das Steroid mit Micellen assoziiert sein. Die Lösungen verhalten sich unabhängig von ihrer genauen physikalischen Natur bei intravenösen Injektionen wie echte Lösungen.
Die Anteile, in denen die oberflächenaktiven Mittel in den Zusammensetzungen verwendet werden, hängen von der Art und von der Konzentration des in der Endzusammensetzung enthaltenen Steroids ab.
In bevorzugten Zusammensetzungen beträgt der Anteil des oberflächenaktiven Mittels vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% und vorteilhafterweise etwa 10 Gew.-%.
Es wurde gefunden, dass eine sehr geeignete Menge an oberflächenaktivem Mittel 20 Gew.-% beträgt, obwohl Mengen von 30 und bis zu 50 Gew.-% verwendet werden können. Die Mengen des oberflächenaktiven Mittels sind als Gewichte in Beziehung zu dem Gesamtvolumen der Zusammensetzung in metrischen Einheiten angegeben.
Es versteht sich, dass die Menge des Steroids in der wässrigen Lösung von der Art und von der Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält mindestens 1 mg Steroid pro ml und es können Lösungen hergestellt werden, die z.B. bis zu 10 mg/ml enthalten.
In allen Fällen werden die verschiedenen Bestandteile derart eingestellt, dass man eine klare Lösung erhält.
In einer bevorzugten Herstellungsweise für die Lösungen wird das Steroid zunächst in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel, z.B. unter Erhitzen, gelöst, worauf die sich ergebende Lösung in Wasser gelöst wird. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise einen Siedepunkt von weniger als etwa 80°C aufweist und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem flüchtigen haloge-nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst werden. Für diesen Zweck ist Aceton das besonders bevorzugte Lösungsmittel, Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung zugesetzt und das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen, z.B. durch Durchleiten eines inerten Gasstromes, z.B. eines Stickstoffstromes durch die Lösung entfernt und die sich ergebende Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel wird dann mit Wasser vermischt.
Die Lösungen können auch hergestellt werden, indem man das Steroid mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels schüttelt.
In allen Fällen ermöglichen es einfache Untersuchungen, die erforderlichen relativen Mengen des oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.
Die anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bekannt ist, dass in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern, eine intramuskuläre Injektion bevorzugt ist.
Wie es für Anästhetika allgemein üblich ist, hängt die Menge des zur Hervorrufung der Betäubungswirkung verwendeten Steroides von dem Gewicht des zu betäubenden Indivi-diums ab. Bei der intravenösen Verabreichung ist für den durchschnittlichen Erwachsenen eine Dosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg ausreichend, um die Anästhesie hervorzurufen, wobei eine bevorzugte Dosis im Bereich von 0,7 bis 20 mg/kg liegt. Die Dosis variiert natürlich in gewissem Ausmass mit dem physischen Zustand des Patienten und der Tiefe und der Zeitdauer der angestrebten Betäubungswirkung. Es ist daher möglich, durch Verändern der Dosis Betäubungsdauern, die sich von 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr erstrecken, hervorzurufen. Wenn es erwünscht ist, eine länger anhaltende Betäubungswirkung aufrechtzuerhalten, können wiederholte Dosierungen der Lösung verwendet werden, wobei die wiederholt verabreichten Dosierungen im allgemeinen in gleicher Grössenordnung oder in geringerer Menge wie die ursprüngliche Dosis angewandt werden. Alternativ kann auch eine kontinuierliche Verabreichung, z.B. mit einer Menge von 0.09 bis 14 mg/kg/min. durchgeführt werden.
Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht werden, sind im allgemeinen höhere Dosierungen erforderlich.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren einzusetzenden Ausgangsverbindungen sind neu. Sie können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren, wie es in: Djerassi, «Steroid Reactions», veröffentlicht s
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von der Holden-Day, Inc., San Francisco, 1963, beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R5 eine Hydroxygruppe und die Gruppe R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, können z.B. durch stereo-spezifische Reduktion einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, worin R4 und R5 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten.
Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein Erdalkalimetall, in vorteilhafter Weise Kalzium und eine geeignete Stickstoffbase, z.B. Ammoniak oder ein Niedrigalkylamin, vorteilhafterweise Äthylamin. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in der als Reduktionsmittel verwendeten Stickstoffbase bewerkstelligt.
Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R5 eine Niedrigalkyl- oder Allyl-Gruppe und die Gruppe R4 eine Hydroxygruppe bedeuten, können z.B. aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 und R5 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, und die, wenn R7 eine Methylgruppe bedeutet, in 20-Stellung eine Äthylendi-oxygruppe aufweist, durch Umsetzen mit einem Alkylierungs-oder Allylierungsmittel, vorzugsweise einer Alkalimetallalkyl-oder Allyl-Verbindung, vorteilhafterweise Methyllithium oder Allyllithium hergestellt werden. Die Alkylierung oder Allylie-rung kann geeigneterweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie Diäthyläther und/ oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, bevorzugter bei einer Temperatur von 15 bis 65°C, durchgeführt werden.
Derart hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I und Vorläufer dieser Verbindungen, welche in 20-Stellung eine Äthylendioxygruppe aufweisen, können in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 20-0xogruppe mit Hilfe bekannter Verfahren, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer niedrigen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, überführt werden. Die Hydrolyse kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C erfolgen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R6 eine 16ß-Methylgruppe darstellt, kann z.B. durch Hydrieren einer analogen ô16-Verbindung, vorzugsweise unter Verwendung von katalytisch aktiviertem Wasserstoff erfolgen. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Platinmetallkatalysatoren, vorzugsweise ein Palladiumkatalysator, z.B. Palladium-auf-Aktivkohle. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol oder einem Ätherlösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder einem niederen Alkancarbonsäureester, z.B. Äthylacetat.
Die 16-Methyl-16-en-analoga von Steroiden der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahrensweisen, z.B. gemäss dem Verfahren von Negata et al. (Helv. Chim. Acta 1959, 42,1399) aus dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-16-methyl-16-en-steroid hergestellt werden. Dieses Verfahren kann im allgemeinen zur Umwandlung einer analogen 3ß-Hydroxy-Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden. Die 3ß-Hydroxy-Verbindung kann somit in ein Kohlenwasserstoffsulfonyloxy-Derivat, vorzugsweise das 3 ß-ToluoIsulfonyloxy-Derivat, überführt werden, das dann z.B. mit einem Salz eines Niedrigalkanoats, z.B. Triäthylammoniumacetat, umgesetzt werden, so dass man die 3a-Acyloxy-Verbindung erhält. Die 3 a-Acyloxy-Verbindung kann anschliessend unter Bildung der 3a-Hydroxy-Verbindung hydrolysiert werden.
Die 20-0xoverbindungen der allgemeinen Formel I, die einen 16a-Methylsubstituenten aufweisen, können aus den entsprechenden 16-unsubstituierten ô16-20-0xoverbindungen durch Umsetzen mit einem Metallmethylderivat, wie Lithium-dimethylcuprat oder unter Verwendung eines Kupferkatalysators, oder Methylmagnesiumhalogenid, z.B. -bromid oder -jodid, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R4 eine Epoxygruppe, die in der 9ß-Stellung gebunden ist, darstellt, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass es geeignet ist, derartige Verbindungen aus der entsprechenden 9a-Halogen-llß-hydroxyVerbindung durch Abspalten von Halogenwasserstoff, z.B. HBr, herzustellen. Diese Eliminierung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Anwendung einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 11 bis 12,5. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur während z.B. einer Zeitdauer von etwa 15 Minuten durchgeführt werden. Die bei dieser Reaktion verwendeten 9a-Halogen-llß-hydroxy-steroide, vorzugsweise die 9a-Bromverbindungen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z.B. aus den entsprechenden 9,11-Dehydroverbindungen durch Umsetzen mit einer Hypohalogensäurequelle erhalten werden. Geeignete Hypohalogensäurequellen schliessen z.B. wässrige, saure Lösungen von Halogenierungsmitteln, z.B. N-Bromsuc-cinimid, ein.
Die 9,11-Dehydro-steroide der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, z.B. durch Hydrieren der entsprechenden 9(11),16-Diene, die z.B. in analoger Weise zu dem Verfahren das oben zur Herstellung der 16-Methyl-ô16-Verbindungen angewandt wurde, die bei der Herstellung der erhältlichen 16ß-Methylverbindungen eingesetzt werden und wie es in der belgischen Patentschrift 752 165 beschrieben ist, aus den entsprechenden 3ß-Hydroxy-9(ll),16-dienen hergestellt werden.
Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den 8-und 9-Stellungen und eine 11-Oxogruppe aufweisen, können z.B. durch Dehydrohalogenieren einer entsprechenden 9 a-Halogen-ll-oxoverbindung erhalten werden. Die Dehydroha-logenierung kann im allgemeinen unter üblicherweise milden Bedingungen durchgeführt werden, indem man z.B. eine stickstoffhaltige Lewis-Base, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonats, vorzugsweise in Gegenwart von Kalziumcarbonat, verwendet. Die Reaktion kann z.B. bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, durchgeführt werden. Niedrige Temperaturen können verwendet werden, wenn man zugesetztes Lithiumhalogenid oder Kalziumhalogenid verwendet. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung einer 3 a-Acyloxy-9a-halogen-ll-oxoverbindung, z.B. der 3a-Acetoxy-verbindung, durchgeführt, und wenn die entsprechende 3 a-Hydroxyverbindung hergestellt werden soll, kann das gewählte 3a-Acyloxy-5a-pregn-8-en-ll-on z.B. mit einem Niedrigalka-nol, z.B. Methanol oder Äthanol oder mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Perchlorsäure, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 100°C erfolgen.
Die bei der obigen Reaktion verwendeten 9a-Halogen-5a-pregnan-ll-one können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden und werden vorzugsweise durch Oxydation der entsprechenden 3a-Acyloxy-9a-halogen-llß-hydroxy-5 a-pregnanen, z.B. unter Verwendung von Chromsäure, z.B. in einem Lösungsmittel wie Aceton, hergestellt. Diese 3a-Acyl-oxy-9ß-halogen-5a-pregnan-llß-one können geeigneterweise z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R4 eine Epoxygruppe, die ebenfalls in s
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der 9ß-Stellung gebunden ist, bedeutet, mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren führt die Umsetzung der entsprechenden 3-Spiro-oxiran-Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid zu Verbindungen der Formel I, bei denen R2 eine Methylgruppe bedeutet. Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen R2 eine von Methyl verschiedene Alkylgruppe bedeutet, führt man die Umsetzung mit einer Metallalkylverbindung, z.B. Lithiumdi-methyl-cuprat, durch. Die letztgenannte Reaktion wird geeigneterweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bewerkstelligt. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur von -20° bis + 20°C durchzuführen.
Die Reaktion der 3-Spiro-oxiran-Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem komplexen Aluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Im allgemeinen wird, wenn eine 11-Oxogruppe in der mit dem komplexen Metallhydrid umgesetzten Verbindung vorhanden ist, diese Gruppe zu einer llß-Hydroxygruppe reduziert. Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, worin die Gruppen R4 und R5 gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, kann die gemäss der obigen Reaktion hergestellte llß-Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise oxydiert werden, z.B. unter Verwendung von Chromsäure in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Aceton. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen und vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C.
Es kann wünschenswert sein, eine gegebenenfalls vorhandene 20-0xogruppe in einer bei diesen Reaktionen verwendeten 3-Spiro-oxiran-20-oxo-pregnan-Verbindung, z.B. durch Ketalbildung, wie z.B. mit Äthylenglykol, zu schützen.
Die bei den obigen Reaktionen verwendeten 3-Spiro-oxi-ranverbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden. Im allgemeinen kann man diese Verbindungen herstellen, indem man die entsprechenden 5a-Pregnan-3,20-dion-20-ketale, vorzugsweise die 20-Äthylendioxyverbindung, mit einem Trimethylsulfoxoniumhalogenid, vorzugsweise dem -jodid, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, umsetzt. Die 3-Spiro-oxiranverbindungen können auch z.B. durch Epoxydieren der entsprechenden 3-Methylenverbindung nach bekannten Verfahren erhalten werden.
Verbindungen, bei denen die Gruppe R6 ein Halogenatom in der 16a-Stellung bedeutet, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, z.B. aus den entsprechenden 16-unsubstituierten 5a-Pregn-16-enen durch Reaktion mit einer Halogenwasserstoffsäure. Die Reaktion mit der Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel, wie einem Ätherlösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Diese Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa 15 bis 40°C durchgeführt werden.
Verbindungen, die eine 17ß-Niedrigalkoxycarbonylgruppe aufweisen, können gemäss bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. Geeigneterweise stellt man derartige Verbindungen her, indem man ein Salz der entsprechenden 17ß-Carbon-säure, geeigneterweise ein Salz mit einem tertiären Amin oder ein quaternäres Ammoniumsalz (z.B. ein Trialkylammonium-salz oder ein Tetraalkylammoniumsalz) mit einem dem Alkoholteil des erwünschten Esters entsprechenden Alkylhaloge-nid, z.B. Methyljodid, umsetzt. Diese Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittelmedium (z. B. einem Niedrig-alkylketon, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon) oder in Dimethylformamid bei Temperaturen von 20 bis 100°C durchgeführt.
Es wurde insbesondere zur Herstellung der Niedrigalkyl-ester gefunden, dass es bevorzugt ist, die Carbonsäure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, umzusetzen. Die Reaktion mit dem Diazoalkan erfolgt geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einem Niedrigalkanol, z.B. Methanol, wobei die Diazoverbin-dung vorzugsweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. dem Lösungsmittel, in dem es während der Herstellung extrahiert wird, z.B. Diäthyläther, verwendet wird. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Temperaturen zwischen -25°C und +30°C durchgeführt.
17ß-Alkoxycarbonylverbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man die entsprechende 17ß-Carbonsäure oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators umsetzt. Saure Katalysatoren, wie z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sind für diesen Zweck geeignet. Vorzugsweise wird die Carbonsäure in einer überschüssigen Menge des Alkohols, von dem der Ester sich ableiten soll, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, der trockenen Chlorwasserstoff enthält, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. unter Rückflusstemperatur, gelöst.
Geeignete aktivierte Derivate der 17ß-Carboxylverbindung schliessen z.B. die Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride ein.
Die Reaktion der Säurehalogenide mit einem Alkohol können in bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. eines halogenier-ten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol oder eines Äthers, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bewerkstelligt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbo-nat, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.
Die Reaktion des Carbonsäurehalogenids mit dem Alkohol kann z.B. bei Temperaturen zwischen -10°C bis + 110°C erfolgen.
Die bei der obigen Reaktion verwendeten Säurehalogenide können in bekannter Weise, z.B. aus der entsprechenden 17ß-Carbonsäure durch Umsetzen mit einem geeigneten Haloge-nierungsmittel, z.B. einem Thionyl-, Phosphoryl- oder Oxalyl-halogenid erhalten werden. Will man zur Herstellung der erfindungsgemässen Ester die Säurechloride verwenden, setzt man vorzugsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Oxalylchlorid ein. Während dieser Reaktion wird die 3 a-Hydroxygruppe vorzugsweise geschützt.
Die zur Herstellung der oben beschriebenen Reaktion erforderlichen Carbonsäuren können nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt werden, z.B. durch die Oxydation der 17ß-Acetylgruppe eines entsprechenden Pregnans. Diese Oxydation kann z.B. in Lösung unter Verwendung eines Hypohalo-genits, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hypohalo-genits als Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Hypohalo-genite schliessen z. B. ein Natrium- und Kalium-hypochlorite, -hypobromite und -hypojodite.
Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium. So kann die Reaktion z.B. in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem mit Wasser mischbaren Äther, wie z.B. Dioxan,
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Tetrahydrofuran, Diglyme oder 1,2-Dimethoxyäthan oder in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. tert.-Butanol, erfolgen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dioxan.
Die Oxydation kann bei einer Temperatur von -20°C bis + 100°C durchgeführt werden, wobei Temperaturen von 5 bis 10°C bevorzugt sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die in den Beispielen angegebenen Drehwerte beziehen sich auf ca. 1 %ige (Gew./Vol.) Lösungen in Chloroform bei 20°C. Der in den Beispielen verwendete Petroläther besass einen Siedebereich von 40 bis 60°C.
Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf Silikagel durchgeführt.
Beispiel 1
3 a-Hydroxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-11,20-dion
(a) (3R)-20,20-Äthylendioxy-ll-oxo-5a-pregnan-3-spiro-oxiran
Eine Mischung von 17 mg Natriumhydrid, 300 mg Trimeth-ylsulfoxoniumjodid und 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden 100 mg 5a-Pregnan-3,ll,20-trion-20-ketal zugesetzt und die sich ergebende Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther ergab 50 mg der Titelverbindung in Form von weissen Nadeln.
F = 176-177 °C, [<X]D +49°.
(b) 20,20-Äthylendioxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-3 a, 11 ß-diol Eine Lösung von 1,0 g des obigen Oxirans in 5 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton ergab 0,9 g der Titelverbindung in Form von weissen Nadeln.
F = 162°C, [a]D +35°.
(c) 3a-Hydroxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-11,20-dion Eine Lösung von 1,5 g 20,20-Äthylendioxy-3ß-methyl-
5 a-pregnan-3 a, 11 ß-diol in 60 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumdichromat in 15 ml 2n Schwefelsäure bei Raumtemperatur während 2 Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther ergab 0,75 g der Titelverbindung in Form von weissen Nadeln.
F = 175°C, [a]D +116°.
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Beispiel 2
3 ß-Äthyl-3 a-hydroxy-5 a-pregnan-11,20-dion Eine 2m-Lösung von Methyllithium in 15,5 ml Äther wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von 3,0 g Kupfer-I-jodid in 50 ml Äther unter Stickstoff bei -20°C zugegeben. Eine Lösung von 1,0 g (3R)-20,20-Äthylendioxy-ll-oxo-5a-preg-nan-3-spiro-oxiran in 150 ml Äther wurde dann bei einer Temperato von -20°C zu der Mischung zugegeben. Dann liess man die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei 0°C stehen, goss sie dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte dann mit Äthylacetat. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie und die Umkristallisation aus Aceton ergab 1,7 g 3 ß-Äthyl-20,20-äthylendioxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll-on.
F = 144 °C, [a]D + 72,3°.
Eine Lösung von 0,5 g dieses Materials in 85 ml Aceton wurde mit 17 ml 2n Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton ergab 0,3 g der Titelverbindung.
F = 129°C, [a]D + 118°.
Beispiel 3
3 a-Hydroxy-3 ß-pentyl-5 a-pregnan-11,20-dion 20,20-Äthylendioxy-3 a-hydroxy-3 ß-pentyl-5 a-pregnan-11-on (F 106°C, [a]D+62°) wurde in ähnlicher Weise wie die entsprechende 3ß-Äthylverbindung des Beispiels 2 unter Verwendung einer 22%igen Lösung von Butyllithium in Hexan anstelle einer 2m Methyllithiumlösung in Äther hergestellt. Die saure Hydrolyse, wie in Beispiel 2 beschrieben, gefolgt von einer Umkristallisation aus Äther/Petroläther ergab 0,14 g der Titelverbindung.
F = 102°C, [a]D + 109°.
Beispiel 4
3 a-Hydroxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-20-on Dieses Material wurde aus 3 g 5 a-Pregnan-3,20-dion-20-ketal über das 3(R)-20,20-Äthylendioxy-5°-pregnan-3-spiro-oxiran und das 20,20-Äthylendioxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-3a-ol (F 139°C) in ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 für die Herstellung des 3a-Hydroxy-3 ß-methyl-5 a-pregnan-11,20-dions beschriebenen Weise hergestellt. Die Titelverbindung (0,6 g) wurde in Form von weissen Nadeln erhalten.
F = 189°C,[a]D + 103°.
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Claims (11)

  1. 616 691
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, bei denen R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe, R6 ein Wasserstoffatom und R7 eine Methylgruppe bedeuten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3 ß-substituierten Steroid-verbindungen der Formel I
    c=o
    /
    worin bedeuten:
    R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung;
    R5 ein Wasserstoffatom, wenn R4 ein Wasserstoffatom oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist; oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, wenn R4 eine Hydroxygruppe ist; oder R4 und R5 zusammen eine Oxo-gruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist;
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
    R6A ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 eine Methylgruppe ist, eine Methylgruppe;
    R7 eine Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ;
    und welche gegebenenfalls in 8(9)-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, welche anstelle der a-Hydroxygruppe und der ß-Alkylgruppe in der 3-SteIlung eine 3-Spiro-oxiran-Gruppe aufweist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist, mit einer Metallalkylverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung mit Lithium-dimethyl-cuprat umsetzt.
  4. 4. Verwendung von nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I, welche eine 11-Hydroxygruppe aufweisen, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, bei welchen R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Hydroxyverbindung oxydiert.
  5. 5. Verwendung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mittels Chromsäure in einem wässrigen organischen Lösungsmittel durchführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 3 ß-substituierten Steroid-verbindungen der Formel I
    C=0
    R
    /
    HO
    worin bedeuten:
    R2 eine Methylgruppe;
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung ;
    R5 ein Wasserstoffatom, wenn R4 ein Wasserstoffatom oder eine mit der 9-Stellung verbundene Epoxygruppe oder Koh-lenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist; oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, wenn R4 eine Hydroxygruppe ist; oder R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist;
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-gruppe;
    R6A ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 eine Methylgruppe ist, eine Methylgruppe;
    R7 eine Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ;
    und welche gegebenenfalls in 8(9)-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, welche anstelle der a-Hydroxygruppe und der ß-Methylgruppe in der 3-Stellung eine 3-Spiro-oxiran-Gruppe aufweist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, wenn R7 eine Methylgruppe ist, mit einem komplexen Metallhydrid umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, bei denen R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe, R6 ein Wasserstoffatom und R7 eine Methylgruppe bedeuten.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-ll,20-dion herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung mit Lithium-alumi-nium-hydrid umsetzt.
  10. 10. Verwendung von nach dem Verfahren nach Patentanspruch 6 hergestellten Verbindungen der Formel I, welche eine 11-Hydroxygruppe aufweisen, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, bei welchen R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Hydroxyverbindung oxydiert.
  11. 11. Verwendung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mittels Chromsäure in einem wässrigen organischen Lösungsmittel durchführt.
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