CH616661A5

CH616661A5 -

Info

Publication number: CH616661A5
Application number: CH1048575A
Authority: CH
Inventors: Kikuo Sasajima; Keiichi Ono; Masaru Nakao; Isamu Maruyama; Shigenari Katayama; Shigeho Inaba; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1974-08-13
Filing date: 1975-08-12
Publication date: 1980-04-15
Also published as: SE7509024L; US4065565A; DE2536164A1; FR2288519A1; DK365175A; NL7509332A; FR2313044A1; GB1483544A; SU656512A3; JPS5922704B2; FR2313051B1; FR2288519B1; ATA611375A; FI752254A; HU169276B; BE832161A; FR2313044B1; AU8394075A; JPS51125087A; FR2313051A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylhydrazonverbindungen, welche pharmakologisch wirksam sind und der folgenden Formel entsprechen:

[I]

worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Acylaminogruppe, eine N-Niederalkylacylaminogruppe, eine N-Ar-niederalkylacylaminogruppe, eine N,N-Di-niederalkyl-aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethyl-gruppe, R3 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R4 eine Acylgruppe und A einen niederen Alkylenrest bedeuten und Z eine Gruppe einer der folgenden Formeln darstellt:

worin Rs das Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe und R6 das Wasserstoffatom oder einen Phenyl- oder Benzylrest, welcher gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und Trifluormethyl, am Benzolring aufweist, bedeuten;

N

worin die gestrichelte Linie die eventuelle Anwesenheit einer zusätzlichen Einfachbindung, R7 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R8 und R'J jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten;

10

worin R10 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R" das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten; und

20

25

\_y 2 n worin R12 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder den Tri-fluormethylrest und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten. 30 Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.

Bei den obigen Definitionen bedeutet die Bezeichnung «Niederalkyl» Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. 35 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Bu-tyl- und tert.-Butylreste. Die Bezeichnung «Niederalkoxy» bedeutet Alkoxygruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxyreste. Die Bezeichnung «Halo-40 gen» umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Bezeichnung «Acyl» in den Bezeichnungen Acylamino, Niederalkylamino, Ar-niederalkylacylamino, Acyloxy und Acyl umfasst vorzugsweise die folgenden Gruppen: gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, bestehend aus Halogen, Ci-C4-Alkyl und 45 Ci—C4-Alkoxy, substituiertes Benzoyl; Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, n-Propionyl, Isobutyryl und n-Butyryl; Cycloalkylcarbonyl, z. B. Cyclopropylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl; Niederalkenöyl, z. B. Propenoyl oder Butenoyl; Phenyl-niederalkanoyl; Halogen-niederalkanoyl; Amino-niederalkanoyl, so Phenoxy-niederalkanoyl, Niederalkylamino-niederalkanoyl, Niederalkoxy-niederalkanoyl, Phenyl-niederalkenoyl, z. B. Cinnamoyl, usw. Die Bezeichnung «Niederalkylen» umfasst Reste mit 1—4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen usw.

55 Es waren Hydrazonverbindungen der Formel:

c-a-z n-n-r

12

r

13

65

worin R12 Wasserstoff, Niederalkyl, Carbamoyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R13 Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, durch das

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franz. Patent Nr. 2 187 357 (Anmeldung Nr. 73 21489) bereits bekannt. Diese Verbindungen weisen neuroleptische, tranqui-lisierende, antikonvulsive, analgetische, antiphlogistische und antihypertensive Eigenschaften auf. Darunter befinden sich jedoch keine Verbindungen, bei welchen das endständige Stickstoffatom der Hydrazingruppe eine Acylgruppe trägt.

Aufgrund von ausgedehnten Versuchen mit solchen Acyl-hydrazonderivaten wurde festgestellt, dass die Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) hervorragende pharmakologische Eigenschaften als antipsychotische Mittel aufweisen, ohne dass sie irgendwelche nennenswerten Nebenerscheinungen bewirken.

Unter den Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) besitzen jene, in welchen der Rest A den Trimethylenrest bedeutet, besonders hervorragende antipsychotische Eigenschaften, wenn sie am Tier in bezug auf die zentrale anticatecholaminer-gische und cholinergische Wirkung getestet werden. So besitzen sie beispielsweise eine stärkere Antiapomorphinwirkung mit wesentlich schwächerer oder überhaupt keiner katalepti-schen Wirkung bei Ratten, verglichen mit Chlorpromazin. Die Katalepsie kann als Massstab für die extrapyramidale Nebenwirkung angesehen werden, welche den üblichen antipsychotischen Mitteln eigen ist.

Die Acylhydrazonverbindungen der Formel (I), bei welchen der Rest A die Methylen-, Äthylen- oder Tetramethylengruppen bedeutet, zeigen therapeutisch wünschenswerte zentrale anticholinergische Eigenschaften, wenn sie mit dem Anti-tremorintest beim Tier getestet werden.

Die Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) zeigen im allgemeinen verschiedene wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so z. B. eine Wirkung auf das zentrale und autonome Nervensystem und antiadrenergische und analgetische Wirkungen. Von diesem Standpunkt aus betrachtet werden jene Verbindungen bevorzugt, bei welchen der Rest A den Trimethylenrest, R1 ein in der p-Stellung vorhandenes Halogenatom und R2 ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder die Acylaminogruppe bedeuten. Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen, bei welchen A den Trimethylenrest, R1 ein in p-Stellung vorhandenes Fluoratom, R2 das Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R3 das Wasserstoffatom und R4 einen Benzoyl-, Niederalkanoyl-, Phenyl-niederalkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Phenoxy-niederalkanoylrest bedeuten.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Acylhydrazonverbindungen der Formel (I).

Erfindungsgemäss werden die Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) dadurch hergestellt, dass man eine Hydrazonverbindung der Formel:

1

r'

c-a-z n-n-r worin Rr und R2' jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Aminoreste, N,N-Di-niederalkylaminoreste, N-Niederalkylaminoreste, N-Ar-niederalkylaminoreste, Acylaminoreste, N-Niederalkylacyl-aminoreste, Nitroreste oder Trifluormethylreste bedeuten und R3, A und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einem Acy-lierungsmittel umsetzt, wobei in den Gruppen R1' und R2' allenfalls enthaltene Aminogruppen ebenfalls acyliert werden.

Die Hydrazonverbindungen der Formel (II) können dadurch erhalten werden, dass man eine Ketonverbindung der Formel:

\>-co--ä-z [iii]

mit einer Hydrazinverbindung der Formel:

NH2NHR3

worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Die Umsetzung einer Hydrazonverbindung der Formel (II) mit dem Acylierungsmittel erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in einem Amid, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem Äther, z. B. Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen -50° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Ferner kann man eine basische Substanz, z. B. ein Alkalicarbonat, wie Natrium-carbonat oder Kaliumcarbonat, ein Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ein organisches Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, als säurebindendes Mittel verwenden. Selbst wenn man keine basische Substanz verwendet, vermag die Umsetzung in günstiger Weise vonstatten zu gehen.

Als Acylierungsmittel kann man die entsprechenden Säurehalogenide oder Säureanhydride verwenden. Beispiele hierfür sind Niederalkanoylhalogenide, wie Acetylchlorid, Acetyl-bromid oder Propionylchlorid, Benzoylhalogenide, substituierte Benzoylhalogenide, Niederalkenoylhalogenide, wie Pro-penylchlorid, Phenyl-niederalkanoylhalogenide, z. B. Phenyl-acetylchlorid, Phenoxy-niederalkanoylhalogenide, z. B. Phen-oxyacetylchlorid, Phenyl-niederalkenoylhalogenide, z. B. Cinn-amoylchlorid, Niederalkoxy-niederalkanoylhalogenide, z. B. Methoxyacetylchlorid oder Äthoxyacetylchlorid, Niederalkan-säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäure-anhydrid, Benzoesäureanhydrid usw. verwenden.

In jenen Fällen, in denen R1' und R2' jeweils eine Amino-gruppe, eine N-Niederalkylaminogruppe oder N-Ar-niederal-kylaminogruppe bedeuten, erhält man die entsprechenden Acylhydrazonverbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 jeweils eine Acylamino-, eine N-Niederalkylacylamino- oder eine N-Ar-niederalkylacylaminogruppe bedeuten.

Bei der Durchführung der obigen Umsetzung erhält man die Acylhydrazonverbindungen der Formel (I). Beispiele solcher Verbindungen sind das Acetylhydrazon, n-Propionylhy-drazon, Cyclopropylcarbonylhydrazon, Cyclohexylcarbonylhy-drazon, Benzoylhydrazon, Chloracetylhydrazon, Bromacetyl-hydrazon, Phenylacetylhydrazon, Phenoxyacetylhydrazon, Cinnamoylhydrazon, Trifluoracetylhydrazon, Isobutyrylhy-drazon und N,N-Dimethylcarbamoylhydrazon der folgenden Ketone:

l-[;'-(4-Fluorobenzoyl)-propyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypi-peridin l-[;'-(2-Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyll-4-p-chlorphenyl-

4-hydroxypiperidin l-[;'-(2-Nitro-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-p-chlorphenyl-4-hy-droxypiperidin l-[;.'-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-

hydroxypiperidin l-[y-(2,4-Difluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-

4-hydroxypiperidin l-[;'-(2-Dimethylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluor-methylphenyl-4-hydroxypiperidin

4

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l-[y-(2-Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluorme-

thylphenyl-4-hydroxypiperidin 8-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspi-ro-[4,5]-decan

8-[y-(2,4-Difluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-tri-

azaspiro-[4,5]-decan 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyll-4-oxo-l-phenyl-

1,3,8 -triaz aspiro- [4,51 -decan l-[y-(4-FluorbenzoyI)-propyl]-4-(2-keto-l-benzimidazoli-nyl)-piperidin l-[y-(2,4-Difluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-keto-l-benzimidazoli-nyl)-piperidin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-(2-keto-l-benzimidazolinyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-o-methoxyphenylpiperazin l-[y-(2,4-Difluorbenzoyl)-propyl]-4-o-methoxyphenylpiper-azin l-[/3-(4-Fluorbenzoyl)-äthyl]-4-o-methoxyphenylpiperazin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyll-4-phenylpiperazin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-benzyl-4-hydroxypiperidin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-p-toIyl-4-hydroxypiperidin l-[/3-(4-Fluorbenzoyl)-äthyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypipe-ridin l-(y-BenzoylpropyI)-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypi-peridin l-[/3-(4-FIuorbenzoyl)-äthyl]-piperidin l-[4-(4-Fluorbenzoyl)-butyl]-4-p-chlor-phenyl-4-hydroxypipe-ridin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-

4-acetyloxypiperidin l-[y-(2-PropionyIamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-tri-

fluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin l-[y-(2-Benzoylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluor-

methylphenyl-4-hydroxypiperidin l-[y-(2-Phenoxyacetylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-p-

chlorphenyl-4-hydroxypiperidin l-[y-(2-Phenylacetylamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-tri-

fluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-

propionyloxypiperidin l-(4-Benzoylbutyl)-4-phenylpiperazin l-(/3-Benzoyläthyl)-piperidin l-(/3-BenzoyläthyI)-4-phenylpiperazin usw.

Diese Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) lassen sich, sofern sie in Form der freien Basen erhalten worden sind, ohne weiteres in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze, z. B. in Säureadditionssalze, überführen, indem man sie mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure oder Ascorbinsäure, usw. behandelt.

Sämtliche Acylhydrazonverbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch zulässigen Salze können ohne weiteres in eine für die Verabreichung geeignete Form nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. Für die Herstellung solcher Präparate kann man sie mit Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, Sesamöl, Calciumphos-phat, Stärke, Talk, Kasein, Magnesiumstearat, Methylcellulo-se, Polyglycolen, Traganth usw. vermischen, wobei man je nach Wunsch Stabilisierungsmittel und/oder Emulgiermittel zugeben kann. Das so erhaltene Gemisch lässt sich in bekannter Weise in Tabletten, Kapseln, Pillen, Ampullen und dergleichen

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überführen. Die üblichen täglich zu verabreichenden, oralen Dosierungen liegen bei 0,5 bis 200 mg per os.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

In eine Lösung von 1,5 g des Hydrazons von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypi-peridin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 8 g Propionylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 bis 10° C eingerührt. Nach weiterem Rühren während 5 Stunden unter Kühlen bei einer Temperatur von weniger als 10° C wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen,

durch Zugabe von 28%igem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünntem wässrigem Ammoniak und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende feste Material wird aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man das Propionylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl|-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin vom Smp. 128 bis 129° C erhält.

Beispiel 2

In eine Lösung von 1,5 g des Hydrazons von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyll-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypi-peridin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,5 g Phenoxyacetylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 bis 10° C eingerührt. Nach weiterem Rühren während zusätzlicher 3 Stunden unter Kühlen auf weniger als 10° C wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen,

durch Zugabe von 28 %igem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünntem wässrigem Ammoniak und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene feste Material wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Phenoxyacetylhydra-zon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethyl-phenyl-4-hydroxypiperidin vom Smp. 75 bis 78° C erhält.

Beispiel 3

Arbeitet man in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 2, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen:

Phenylacetylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyll-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 150 bis 151° C;

Acetylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 163 bis 164,5° C;

Benzoylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 157 bis 166° C;

Phenoxyacetylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-pro-pyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 151 bis 153,5° C;

Propionylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 143 bis 145° C;

Cyclopropylcarbonylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyll-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 134 bis 144° C;

Cyclopropylcarbonylhydrazon von l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin, Smp. 178 bis 182° C.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:

CD

worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Ci-C4-Alkylrest, einen C1-C4-Alkoxyrest, eine Acylaminogruppe, eine N-Q-Q-alkylacylaminogruppe,

eine N-Ar-C1-C4-alkylacylaminogruppe, eine N,N-Di-Ci-C4-alkylaminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethyl-gruppe, R3 das Wasserstoffatom oder einen Ca—C4-Alkylrest, R4 eine Acylgruppe und A einen Ci-Q-Alkylenrest bedeuten und Z eine Gruppe einer der folgenden Formeln darstellt:

worin R5 das Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe und R6 das Wasserstoffatom oder einen Phenyl- oder Benzylrest, welcher gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Trifluormethyl, am Benzolring aufweist, bedeuten;

O

•-N

worin die gestrichelte Linie die eventuelle Anwesenheit einer zusätzlichen Einfachbindung, R7 das Wasserstoffatom oder einen Q-Gt-Alkylrest und R8 und R9 jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome oder Q-C4-Alkylreste bedeuten;

worin R10 das Wasserstoffatom oder einen Cj-C4-Alkylrest und R11 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C,-C4-Alkylrest oder einen Ci-C4-Alkoxyrest bedeuten; und

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45

/ \

-N

V

/-<CIi2'n worin R12 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Cj-Gt-Alkylrest, einen Ct—C4-Alkoxyrest oder den Trifluor-methylrest und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, und von io pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

15

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worin R1' und R2' jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, Q-Q-Alkylgruppen, Ci-C4-Alkoxygruppen, Aminogruppen, N,N-Di-Ci-C4-alkylaminogruppen, N-Q-Q-Alkylamino-gruppen, N-Ar-Ci-C4-alkylaminogruppen, Acylaminogrup-pen, N-Cj-Q-AIkylacylaminogruppen, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen bedeuten und jedes der Symbole R3, A und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einem Acylie-rungsmittel umsetzt, wobei in den Gruppen R1' und R2' allenfalls enthaltene Aminogruppen ebenfalls acyliert werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Trimethylenrest bedeutet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 einen Benzoyl-, Niederalkanoyl-, Phenyl-niederalkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Phenoxy-nieder-alkanoylrest bedeutet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein in p-Stellung vorhandenes Halogenatom und R2 ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder eine Acylaminogruppe bedeuten.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Trimethylenrest, R1 ein in der p-Stellung vorhandenes Halogenatom und R2 ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder eine Acylaminogruppe bedeuten.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

50

55

C-CH~CH0CH0-Z

II % 2 2

N-N-R

R

in welcher R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Acylaminogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, R4 Benzoyl, Niederalka-60 noyl, Phenyl-niederalkanoyl, Cycloalkylcarbonyl oder Phenoxy-niederalkanoyl bedeuten und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Fluoratom ist.

65 8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

3

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c-ch2ch2ch2-z in welcher R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R4 Benzoyl, Niederalkanoyl, Phenyl-niederalkanoyl, Cycloalkylcarbonyl oder Phenoxy-niederalkanoyl bedeuten und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.