CH588485A5

CH588485A5 - (17)-Ergolene derivs. prepn. - from lysergic acid (6)-(N)-oxide derivs.

Info

Publication number: CH588485A5
Application number: CH1452573A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-10-12
Filing date: 1973-10-12
Publication date: 1977-06-15

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolen-(7)-Derivaten der Formel   1 (siehe    Formelblatt), worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Wasserstoff oder Brom steht, auch Brom bedeuten und X für niederes Alkoxy, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-nieder-alkoxy oder für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
EMI1.1     
 steht, worin R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,

   Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden oder worin
EMI1.2     
 für einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typus der in den Mutterkornpeptidalkaloiden enthaltenen Peptidreste steht.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem gemäss einer modifizierten Polonovski-Reaktion auf Verbindungen der Formel II, worin R1, R2,   R    und X obige Bedeutung haben, ein Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer genügend starken tertiären organischen Base einwirken lässt.



   Die 6-N-Oxide der Formel II können beispielsweise durch Oxydation von Verbindungen der Formel III, worin   R1,R2,R    und X obige Bedeutung haben, mit organischen Persäuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gewonnen werden.



   Vorteilhaft wird die zweistufige Umsetzung ausgehend von Verbindungen der Formel III zu den gewünschten Verbindungen der Formel I im Rahmen einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der 6-N-Oxide durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen   zwischen -30"    bis Raumtemperatur vorgenommen werden, die Reaktionsdauer beträgt je nach Verhältnis der Reaktionskomponenten 30 Minuten bis 3 Stunden.



   Als organische Persäure kann beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden; als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform. Für die Überführung des 6-N-Oxides in Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise Acetanhydrid im Mengenverhältnis von 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt, ebenso können   Propionsäureanhydrid    oder Benzoesäureanhydrid Verwendung finden. Als tertiäre organische Base eignen sich vorteilhaft Triäthylamin oder Diaza   bicydo[2,2,2octan,    die in einem   Überschuss    von 2 bis 10 Äquivalenten zugesetzt werden, möglich ist auch die Verwendung von Pyridin.



   Nach beendeter Umsetzung können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion und anschliessende Chromatographie.



   Die zur Herstellung der verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel III nötige Einführung der verschiedenen Substituenten im Ringgerüst von 9,10-Dihydrolysergsäurederivaten der Formel IIIa, worin X obige Bedeutung hat, kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: a) Stellung 1
Zu Verbindungen der Formel IIIb, worin X obige Bedeutung hat und R1, für niederes Alkyl steht, kann man durch   l-Alkylierung    von Verbindungen der Formel IIIa in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von 1 Äquivalent Kaliumamid mit dem entsprechenden Alkyljodid oder -bromid gelangen.



  b) Stellung 2
Die selektive Einführung eines Halogenatoms in Stellung 2 von Verbindungen der Formel IIla bzw. IIIb kann mit N,2,6-Trichlor-4-nitro-acetanilid bzw. mit N-Brom-Succinimid in Dioxanlösung erfolgen. Man erhält auf diese Weise einheitliche 2-Chlor- bzw. 2-Bromderivate der Formel IIIc, worin   Rl    und X obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht.



   Die direkte Methylierung in Stellung 2 gelingt beispielsweise mit 2-Methoxy-1,3-dithiolan (Formel IVa) oder mit cyclischen Orthothioestern wie   1,2-Bis-(1,3-dithiolan-2-ylthio)-    -äthan (Formel IVb) über eine Friedel-Crafts-Reaktion. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Titantetrachlorid in Chloroform bei etwa   0"    durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin   Rl    und X obige Bedeutung haben, werden anschliessend mit Raney-Nickel auf bekannte Weise zu den Verbindungen der Formel   IIId,    worin   Rt    und X obige Bedeutung haben, entschwefelt.



  c) Stellung 2,13 bzw. 13
Die Einführung von 2 Bromatomen in Stellung 2 und 13 kann mit einem Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, vorzugsweise mit Pyridinhydrobromid-perbromid in einem organischen Lösungsmittel wie Essig oder Propionsäure in einem Temperaturbereich von 10 bis   80     erfolgen. Aus den erhaltenen Verbindungen der Formel IIIe, worin R1 und X obige Bedeutung haben, kann reduktiv, beispielsweise mit Zinkstaub/Salzsäure bei erhöhter Temperatur in Eisessig das Bromatom in Stellung 2 entfernt werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel   Ilif,    worin R1 und X obige Bedeutung haben, gelangt.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I finden aufgrund ihrer in der pharmakologischen Prüfung festgestellten interessanten Eigenschaften Verwendung als Heilmittel. Sie dienen aber auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



  Die durch die Formel VI dargestellte Grundverbindung wird der Einfachheit halber hier als   A9b10-Ergopeptin    bezeichnet.
EMI1.3     
  
EMI2.1     

EMI2.2     
  
EMI3.1     

EMI3.2     




   Beispiel I
6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäuremethylester
In eine Lösung von 2,84 g (10 m Mol) 9,10-Dihydro -lysergsäuremethylester in 40 ml absolutem Methylenchlorid werden bei 0  unter Rühren 10 m Mol   l00%ige    m-Chlorperbenzoesäure eingetragen. Nach 15 Minuten gibt man der Reihe nach 1,42 ml (15 m Mol) Acetanhydrid und 4,15 ml (30 m Mol) absolutes Triäthylamin dazu und rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Extraktion des Reaktionsproduktes mit 2 N Soda/Methylenchlorid wird das schwarze Harz mit der 30fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung durch Elution mit Methylenchlorid/2% Methanol, die aus Essigester kristallisiert, Smp.: 232-234  (Zers.);   (D20    = - 257  (c=0,3, Pyridin).



   Analog Beispiel 1 können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel III folgende Verbindungen der Formel I gewonnen werden:
Drehung Beispiel Verbindung Smp.   [zlD20    ausgehend von in Pyridin
2 6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäure- ca. 2000 (Zers.)   -191,1"    9,10-Dihydrolysergsäure- amid (c = 0,7) amid kristallisiert aus Essigester
3 1,6-Dimethyl-7-ergolen-8-carbon- 1800   2200      l-Methyl-9,10-dihydro-       sauremethylester    (c = 0,3)   lysergsäuremethylester    kristallisiert aus Essigester
4   2'ss-Isopropyl-5'&alpha;-benzyl-#7,8-ergo-    209-210  (Zers.) 92  9,10-Dihydro-ergocristin peptin (c = 0,3) kristallisiert aus Methylenchlorid/  Äther
5   2'ss.Methyl.5'&alpha; 

  ;.benzyl.#7,8.ergo.    222-223  (Zers.)   - 99,50      9, lO-Dihydro-ergotamin    peptin (c = 0,8) kristallisiert aus Chloroform
6   1-Methyl-2'ss-isopropyl-5'&alpha;-benzyl-      [191 - 1920      (Zers. > 1      - 80,60      1-Methyl-9,lOdihydro-       -#7'8-ergopeptin    (c = 1) -ergocristin    amorph    aus Äther
7 6-Methyl-7-ergolen-8   carbonsäure-    214-215    - 1550      9,10-Dihydrolysetgsäure-    benzylester (c = 1 >  benzylester kristallisiert aus Methanol

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Ergolen-(7)-Derivaten der EMI4.1 worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl, R8 Wasserstoff oder, falls R2 für Wasserstoff oder Brom steht, auch Brom bedeuten und X für niederes Alkoxy, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenvl-nieder-alkoxy oder für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe EMI4.2 steht, worin R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl,

Cycloalkylmit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden oder worin EMI4.3 für einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typus der in den Mutterkompeptidalkaloiden enthaltenen Peptidrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel EMI4.4 worin R1, R2, Rs und X obige Bedeutung haben, ein Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken tertiären organischen Base einwirken lässt.