CH587856A5 - - Google Patents

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CH587856A5
CH587856A5 CH1294175A CH1294175A CH587856A5 CH 587856 A5 CH587856 A5 CH 587856A5 CH 1294175 A CH1294175 A CH 1294175A CH 1294175 A CH1294175 A CH 1294175A CH 587856 A5 CH587856 A5 CH 587856A5
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CH
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methoxy
cephem
amino
carboxyvaleramido
radical
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CH1294175A
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English (en)
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Edward O Stapley
Justo M Mata
Original Assignee
Merck & Co Inc
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/08Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin disubstituted in the 7 position

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


  
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 in der R20 einen Amidinorest der Formel
EMI1.2     
 in der R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, einen Thiorest der Formel: -SR3, worin R3 einen niederen Alkylrest oder einen Heterocyclus aus Pyridyl-, alkylsubstituiertem Thiazolyl-,   1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-,    alkylsubstituiertem   1,3,4-Thiadiazol-2-yl-,    2-Benzothiazolyl- oder   4-niedrig-alkylpyrimidin-2-ylrest    darstellt;

   einen Aminothiocarbonylthiorest der Formel:
EMI1.3     
 worin R7 und R8 Wasserstoff, niedere Alkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Morpholino-niederalkyl-, N-Aryl-N-niederalkylaminoalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidinyl- oder einen Piperazinorest der Formel:
EMI1.4     
 darstellen, worin R9 einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; oder einen Aroylthiorest; oder einen Oxythiocarbonylthiorest der Formel
EMI1.5     
 bedeuten, worin   Rlo    einen niederen Alkyl- oder niederen Cycloalkylrest darstellt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien wirksam.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine   7 P(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-    (acyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit dem entsprechenden Thioharnstoff, N-substituierten Thioharnstoff, N,N-disubstituierten Thioharnstoff, Thiol, Dithiocarbamat, Thiobenzoesäure oder Xanthogenat behandelt wird.



      Das Ausgangsprodukt, nämlich 7P(Dd-Amino-Ei 7,3(D-5-Amino-5-carboxy- valeramido)-3-(acyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-car-    bonsäure, leitet sich vom Antibiotikum 842A ab, dessen Herstellung ausführlich im Schweizer Patent Nr. 579 576 beschrieben ist.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können durch übliche Mittel, z. B. durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol und Wasser oder durch Fraktionierung durch ein geeignetes Ionenaustauscherharz gereinigt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I bilden eine grosse Vielzahl pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen und organischen Basen; dazu gehören beispielsweise Metallsalze, wie z. B. solche, die sich von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten ableiten und Salze, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten, wie beispielsweise Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, niedere Alkanolamine, Di-niedrig-alkanolamine, niedere Alkylendiamine, N,N-Diaralkyl-niedrig-alkylendiamine, Aralkylamine, aminosubstituierte niedere Alkanole, N,N-di-niedrig-alkylaminosubstituierte niedere Alkanole, amino-, polyamino- und guanidinosubstituierte niedere Alkansäuren und stickstoffhaltige heterocyclische Amine.

  Zu typischen Beispielen dieser Salze gehören Salze, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat und dgl. ableiten und Salze, die sich von Aminen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin,   N,N"-Dibenzyläthylen-    diamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2 Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin und N-Methylglucamin und dgl., ableiten.



   Die vorstehend erwähnten Salze können Monosalze sein, wie beispielsweise das Mononatriumsalz, das beispielsweise durch Behandlung eines Äquivalents Natriumhydroxid mit einem Äquivalent des Produktes (I) erhalten wird, oder gemischte Disalze, die durch Behandlung eines Äquivalents des Monosalzes mit einem Äquivalent einer abweichenden Base, erhalten wird. Diese Disalze können auch erhalten werden, indem ein Äquivalent einer Base mit einem zweiwertigen Kation, wie beispielsweise Calciumhydroxid, mit einem Äquivalent des Produktes (I) behandelt wird. Ferner kommen gemischte Salze und Ester, wie beispielsweise solche, die durch Behandlung des Produktes (I) mit einem Äquivalent Natriumhydroxid und dann mit einem Äquivalent Milchsäure erhalten werden, in Betracht.



   Die genannten neuen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, die als wirksamer Bestandteil in geeigneten pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen verwendet werden können. Sie können auch mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, um Präparate mit einem breiten Wirkungsspektrum zu ergeben. Ferner sind die genannten Salze und ebenfalls die entsprechenden Ester und Amid Derivate brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung anderweitiger Produkte. Die Salze können auch zur Herstellung anderer pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden.



   Ausser in Salze können die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte (I) auch in ihre entsprechenden Mono- und Diester und Mono- und Diamide überführt werden, wie bei  spielsweise die Pivaloyloxymethyl- oder Dibenzhydrylester oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester oder Amide, Diamide, N-niederalkylamide, N,N-Diniederalkylamide, N-Aralkylamide, N,N-Diaralkylamide oder heterocyclische Amide, wie beispielsweise N-Methyl- und N Äthylamid, N,N-Dimethylamid, N,N-Diäthylamid, N-Benzylamid, N,N-Dibenzylamid, Piperidid, Pyrrolidid oder Morpholid und dgl.



   Zu Methoden zur Herstellung der vorstehend erwähnten Ester und Amid-Derivate gehören die Reaktion des Carbonsäure-Produktes (I) oder eines entsprechenden Säurehalogenids mit Methanol, Äthanol, Cyclohexanol, Phenol, Benzylal kohol oder Dibenzhydrol. In ähnlicher Weise können die
Amid-Derivate erhalten werden, indem das entsprechende
Säurehalogenid mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden
Alkylamin, Dialkylamin, Aralkylamin oder heterocyclischem
Amin behandelt wird. Diese und andere übliche Methoden zur
Herstellung dieser Ester und Amide sind dem Fachmann geläufig.



   Präparat 1
A. 2,005 g (4,27 mMol)   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-       amido)-3 -(carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-car-    bonsäure werden in einer Lösung aus   10%igem,    wässrigem
Dikaliumhydrogenphosphat (26 ml) gelöst. Das Gemisch wird dann filtriert und der erhaltene Feststoff mit   10%igem,    wässri gen Dikaliumhydrogenphosphat (2 ml) gewaschen.



   Zu dem Filtrat werden 10 ml Aceton zugegeben. Die
Lösung wird leicht wolkig und besitzt einen pH-Wert von 8,45.



   Zu dieser Lösung wurde 50%iges, wässriges Trikaliumphos phat, eingestellt auf pH 9,18 zugegeben. 1,492 g (6,69 mMol)
N-Äthoxycarbonylphthalimid in 5,0 ml Aceton werden dann  über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Anteilen 50%igem, wässrigem Trikali umphosphat über die nächsten 1,5 Stunden auf 9,1 eingestellt.



   Das Gemisch wird dann zur Entfernung des Acetons einge dampft und der pH-Wert mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure auf
2 bis 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit vier Waschungen mit Äthylacetat (25 ml) extrahiert, und die vereinigten blass gelben Extrakte werden mit 25 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet und einge dampft, wobei 2,356 g eines gelben Schaumes erhalten wurden.



  Kernmagnetische Resonanz und Elektrophorese bestätigen, dass das auf diese Weise erhaltene Produkt   7ss-(D-5-Phthaloyl-    amino-5-carboxyvaleramido)-3-(carbamoyloxymethyl)-7methoxy-3-cephem-4-carbonsäure ist.



   B. Eine Lösung aus 0,653 mg   7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-    carboxyvaleramido) -3-(carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3  cephem-4-carbonsäure in Methanol wird mit einem geringen  Überschuss an frischhergestelltem Diphenyldiazomethan behandelt. Nach Stehen übernacht bei Raumtemperatur wird die Lösung eingedampft und man erhält 1,053 g Rückstand, der als der Dibenzhydrylester der   7ss-(D-5-Phthaloylamino-       5-carboxyvaleramido)-3 -(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-3 -    cephem-4-carbonsäure identifiziert wird.



   C. 0,5 g des in Stufe B erhaltenen Dibenzhydrylesters der   7 B-(D-5 -Phthaloylamino-5 -carboxyvaleramido)-3 -(carba-       moyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure    werden in 5 ml gereinigtem Dioxan, das 1,5 Äquivalente Pyridin enthält, gelöst. Eine Lösung aus 1,3 Äquivalenten Nitrosyl chlorid in Methylenchlorid wird zugegeben und die Lösung in einem Eisbad während einer Stunde gerührt. Das auf die se Weise erhaltene Produkt ist eine Lösung des Dibenzhydr ylesters der 7   7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-      3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,    die direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.



   D. Ein Überschuss an Phosgen wird in eine gerührte Lösung der in Stufe C erhaltenen   7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carb-      oxyvaleramido)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-    carbonsäure eingeblasen, und man lässt das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Das überschüssige Phosgen wird entfernt, indem trockener Stickstoff durch die Lösung während mehrerer Stunden durchgeblasen wird. Das so erhaltene Produkt wird als der Dibenzhydrylester der 7   ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(chlor-      carbonyloxymethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure    identifiziert.



   Präparat 2
A. Ein Überschuss an Acetylchlorid wird unter Rühren zu dem in Präparat 1 Stufe C, erhaltenen Dibenzyhydryl   ester der 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-    3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben. Man lässt das Gemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Acetylchlorid und Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand ist der Dibenzhydrylester der   7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxy-    valeramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.



   Der Dibenzhydrylester der   7 P-(D-5-Phthaloylamino-5-car-      boxyvaleramido)3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3 -cephem-4-    carbonsäure kann auch durch Einsatz von Keten anstelle von Acetylchlorid und im übrigen unter Nacharbeitung des in Stufe A beschriebenen Verfahrens erhalten werden.



   B. Der in Stufe A erhaltene Dibenzhydrylester der   7ss-    (D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in Dioxan gelöst, und das Gemisch wird einer Entesterung unterworfen.



  Auf diese Weise wird ein Rückstand erhalten, der das Dinatriumsalz der   7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaler-      amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon-    säure aufweist.



   C. Das in Stufe B erhaltene Dinatriumsalz der   7ss-(D-5-      Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-5-(acetoxymethyl)-7-    methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit   5 %Der    Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.



  Nach Trocknen wird der Extrakt im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. 1 Äquivalent Hydrazinhydrat wird dann zugegeben, und man lässt das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat vor dem Lyophilisieren extrahiert, und man erhält das Dinatriumsalz der   7ss-(D-5-Amino-5-carb-    oxyvaleramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure.

 

   In gleicher Weise, wie die hier beschriebenen, können sämtliche 3-Acetyloxy-substituierten Derivate erhalten werden. So können beispielsweise durch Einsatz des entsprechenden Acylhalogenids anstelle des Acetylchlorids gemäss Präparat 2, Stufe A, und unter Nacharbeitung des in den Stufen A, B und C dieses Präparates beschriebenen Verfahrens sämtliche entsprechenden 3-Alkanoyloxy-, 3-Aromatischcarbonyloxy-. 3 Aralkanoyloxy- und 3 -Cycloalkancarbonyloxysubstituierten Derivate erhalten werden. Die folgende Reaktionsfolge und Tabelle I erläutern diese Verfahrensweise und die dabei erhaltenen Produkte.  
EMI3.1     




  Tabelle I
EMI3.2     


<tb> Präparat <SEP> x <SEP> R1
<tb>  <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> C2Hs
<tb>  <SEP> 4 <SEP> Br <SEP> =
<tb>  <SEP> 5 <SEP> Cl
<tb>    Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI4.1     


<tb> Präparat <SEP> X <SEP> R19
<tb>  <SEP> 6 <SEP> Br <SEP> -CH2 <SEP> 2-4M
<tb>  <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> -CH2 <SEP>  < 
<tb>  <SEP> 8 <SEP> Cl <SEP> MIM
<tb>  <SEP> 9 <SEP> C1
<tb>  <SEP> 10 <SEP> Cl <SEP> -CH <SEP> 2-CH
<tb>  <SEP> 11 <SEP> Br
<tb> 
Beispiel 1
Eine Lösung aus 1,0 g   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-    amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 1,0 g Thioharnstoff in 25 ml Wasser wird 5 Tage bei 37 C gehalten. 200 ml Aceton werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das erhaltene Produkt wird dann filtriert und durch Polystyrol Trimethylbenzylammonion-Anionenaustauschharz (43 % H20) fraktioniert.

  Ausgewählte Fraktionen werden lyophilisiert, und das rohe Produkt wird dann aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei praktisch reiner S-[7 P-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy   7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl]-isothioharnstoff    erhalten wird.



   Nach Ersatz einer äquivalenten Menge N-Methylthioharnstoff, N-Äthylthioharnstoff, N-Propylthioharnstoff, N,N-Dimethylthioharnstoff, N,N-Diäthylthioharnstoff und N,N-Dipropylthioharnstoff anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angeführten Thioharnstoffs und im übrigen unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird auf diese Weise   N-Methyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxy-      valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3 -ylmethyl] -iso-    thioharnstoff,   N-Äthyl-S-[7 B-(D-5-amino-5-carboxyvaler-      amido)-4-carboxy-7 -methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl]-isothio-    harnstoff,

   N-Propyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler-   amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl]-isothio-    harnstoff,   N,N-Dimethyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler-      amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyi]-isothio-    harnstoff, N,N-Diäthyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler-   amido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -isothio    harnstoff und N,N-Dipropyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxy-   valeramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl]-    isothioharnstoff erhalten.



   Beispiel 2
Ein Gemisch aus 0,654 g   7 B-(D-5-amino-5 -carboxyvaler-      amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäu-    re und 0,37 ml Äthanthiol in einem Gemisch aus einem Teil Aceton und einem Teil Wasser (10 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und 2,0 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann in einem verschlossenen Rohr 100 Stunden erhitzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch ein Polystyrol-Trimethylbenzylammonium-Anionenaustauschharz (43 % H20) fraktioniert. Ausgewählte Fraktionen werden kombiniert und lyophilisiert, wobei 7   ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-    (äthylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.



   Unter Einsatz einer äquivalenten Menge Methanthiol, Propanthiol, Pyridin-2-thiol, Pyridin-3-thiol, Pyridin4-thiol, Benzothiazol-2-thiol,   4-Methylpyrimidin-2-thiol    und 2-Methyl-3,4-thiadiazol-5-thiol anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angegebenen Äthanthiols und im übrigen unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, werden auf diese Weise   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-      amido)-3 -(methylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carbon-    säure,   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(propylthio-    methyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,   7ss-(D-5-    Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (2-pyridyl-thiomethyl)-7   methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7B-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-3-(3-pyridylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-    4-carbonsäure,

   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(4-   pyridyl-thiomethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-benzothiazolyl- thiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-5- Amino-carboxyvaleramido)-3-(4-methylpyrimidin-2-ylthio-    methyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und   7ss-(D-5-      Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-Methyl-3 ,4-thiadiazol-    5-ylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.



   Beispiel 3
Eine Lösung aus 6,82 g   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-    amido)-3   -(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon-    säure und 2,86 g Natrium-N,N-dimethyldithiocarbamat in 60 ml Wasser wird 24 Stunden auf   50C    erhitzt. Das Produkt wird lyophilisiert und dann durch ein Polystyrol-Trimethylbenzylammonium-Anionenaustauschharz (43 %   H2O)    fraktioniert. Ausgewählte Fraktionen werden dann lyophilisiert, wobei   S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy-7-    methoxy-3 -cephem-3 -ylmethyl] -N,N-dimethyldithiocarbamat erhalten wird.



   Unter Einsatz einer äquivalenten Menge der folgenden Reaktionsmittel: Natrium-N-methyldithiocarbamat, Natrium N,N-diäthyldithiocarbamat, Natrium-N,N-di-n-propyldithiocarbamat,   Natrium-N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl    dithiocarbamat, Natrium-N-äthyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)- dithiocarbamat,   Natrium-N-(2-di-n-propylaminoäthyl)-dithio-    carbamat, Natrium-N-methyl-N-(2-morpholinoäthyl)-dithiocarbamat,   Natrium-N-methyl-N-(3-diäthylaminopropyl    thiocarbamat,   Natrium-N-phenyl-N-(2-methylaminoäthyl)-    thiocarbamat, Natrium-N,N-tetramethylendithiocarbamat, Natrium-N,N-pentamethylendithiocarbamat, Natrium-N,Nbis-(2-hydroxyäthyl)-dithiocarbamat und das Natriumsalz von 4-Methyl-piperazinodithiocarboxylat anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angegebenen Natriumdimethyldithiocarbamats, 

   wobei das Natriumbicarbonat weggelassen wird, jedoch sonst das dort beschriebene Verfahren nachgearbeitet wird, werden auf diese Weise   S-[7(3-(D-5-Amino-      5 -carboxyvaleramido) -4-carboxy-7 -methoxy-3 -cephem-4-yl-    methyl]-N-methyldithiocarbamat,   S-[7ss-(D-5-Amino-5-      carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3 -ylme-    thyl]-N,N-diäthyldithiocarbamat,   S-[7P-(D-5-amino-5-carb-      oxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy- 3-cephem-3 -ylmethyl]-    N, N- di-n-propyldithiocarbamat, S-[7   ss-(D-5-Amino-5-carboxy      valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N- methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-dithiocarbamat,

   S-[7ss-(D- 5-Amino-5 -carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -ceph-        em-3-ylmethyl I-N-äthyl-N- (2-diäthylaminoäthyl) -dithiocarb-    amat,   S-[7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)4-carboxy-7-    methoxy-3 -cephem-3-ylmethyl]-N-(2-di-n-propylaminoäthyl)dithiocarbamat,   S-[7 t3-(D-5-Amino-5-carboxvvaleramido)-4-    carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3-ylmethyl] -N-methyl-N-(2    morpholinoäthyl)-dithiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5-carb-    oxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl]    N-methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)-dithiocarbamat,

   S-[7ss- (D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3- cephem-3-ylmethyl]-N-phenyl-N-(2-methylaminoäthyl)-di-    thiocarbamat,   S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-      carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N,N-tetramethyl-    endithiocarbamat,   S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-      4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem3-ylmethyl] -N,N-penta-    methylendithiocarbamat,   S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-      amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N,N-bis-    (2-hydroxyäthyl)-dithiocarbamat und   S-[7ss-(D-5-Amino-5-    carboxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3ylmethyl]-4-methyl-piperazinodithiocarboxylat erhalten.



   Beispiel 4
Ein Gemisch aus 0,654 g   7 P-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-    amido)-3 -(acetoxymethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbon   säure, 0,504    g Natriumcarbonat und 0,414 g Thiobenzoesäure in 5,0 ml Wasser wird bei   50"C    übernacht unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt und aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser kristallisiert, wobei 7P-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(benzoylthiomethyl) -7-methoxy-3 -cephem-4carbonsäure erhalten wird.



   Unter Einsatz einer äquivalenten Menge Kaliumäthylxanthogenat, Kalium-n-propylxanthogenat, Kaliumisopropylxanthogenat, Kalium-n-butylxanthogenat, Kalium-n-hexylxanthogenat, Kaliumcyclopentylxanthogenat und Kaliumcyclohexylxanthogenat anstelle der in dem vorangehenden Verfahrensweisen angegebenen Thiobenzoesäure und sonst unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, werden auf diese Weise   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-      amido)-3-(äthoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-ceph- em-4-carbonsäure, 

   7B-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-     (n-propoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure,   7t3-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(iso-    propoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4   carbonsäure,7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(n- butoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure,7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(n-heXyl-    oxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon   säure, 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(cydopentyl-    oxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und   7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(cyclo-    hexyloxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure erhalten. 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.1 in der R20 einen Amidinothiorest der Formel EMI5.2 in der R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, einen Thiorest der Formel: -SR3, worin R3 einen niederen Alkylrest oder einen Heterocyclus aus Pyridyl-, alkylsubstituiertem Thiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, alkylsubstituiertem 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Benzothiazolyl- oder 4-niedrigalkylpyrimidin-2-ylrest darstellt; einen Aminothiocarbonylthiorest der Formel s --SCNR7R8 EMI5.3 darstellen, worin R9 einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; oder einen Aroylthiorest; oder einen Oxythiocarbonylthiorest der Formel EMI5.4 bedeutet, worin Rl einen niederen Alkyl- oder niederen Cycloalkylrest darstellt;
    dadurch gekennzeichnet, dass eine 7P(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (acyloxymethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure mit dem entsprechenden Thioharnstoff, N-substituiertem Thioharnstoff, N,N-disubstituiertem Thioharnstoff, Thiol, Dithiocarbamat, Thiobenzoesäure oder Xanthogenat behandelt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden Salze überführt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden Ester überführt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden Amide überführt.
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