Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 1,4,5-Benzotriazocinderivaten oder deren Salzen der folgenden Formel:
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in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder einen Al kylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen.
Als Halogen X kommen in obiger Formel Chlor, Brom, Fluor und Jod in Frage. Die Alkylreste X und R' können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bestehen.
Unter obige allgemeine Formel I fallen somit unter anderem folgende Verbindungen: 8-Chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on, 3 ,4-Dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on, 8-Brom-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on, 8-Fluor-3 ,4-dihydro-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on, 3,4-Dihydro-l -methyl-8-jod-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Aufgrund ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem sind sie als Arzneimittel brauchbar. Diese 1,4,5-Benzotriazocinderivate der allgemeinen Formel
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in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, werden erhalten, indem man ein 4-Acylbenzotriazocinderivat der allgemeinen Formel
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in der X und R' die obige Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, mit einem Desacylierungsmittel umsetzt
Als Desacylierungsmittel verwendet man vorzugsweise eine organische oder anorganische basische Substanz, beispielsweise organische Amine, Alkoholate, Ammoniak und dessen basische Salze, anorganische Hydroxyde oder deren basische Salze.
Organische Amino und Alkoholate werden bevorzugt aufgrund ihrer Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln. Insbesondere Aminopyridine, Thioharnstoff und Natriumalkoholat sind brauchbar.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol. Die Reaktion findet bereits bei Raumtemperatur statt, kann jedoch durch Erwärmen beschleunigt werden.
Die gewünschte Verbindung kann leicht aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Enthält das Reaktionsgemisch das Desacylierungsmittel, so wird dieses zunächst beseitigt und dann wird der Rückstand eingeengt. Das Konzentrat wird abgekühlt und mit Äther behandelt. Das Konzentrat kann auch einer Säulenchromatographie unterworfen werden.
Die als Ausgangsstoffe nötigen 1,4,5-Benzotriazocinderivate der Formel III können erhalten werden, indem ein Benzophenonderivat der Formel VIII
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in der X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y ein Halogenatom darstellen, cyclisiert. Die Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man ein Benzophenonhydrazon der Formel VI
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in der X und R' die obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenacetylhalogenid der Formel Y-CO-CHiY (VII, umsetzt.
Die Herstellung der 1,4,5-Benzotriazocinderivate der Formel III kann auch erfolgen, indem man das Benzophenonderivat VIII nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern direkt zum Derivat der Formel III cyklisiert.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Halogenacetylhalogenid VII erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise so niedrig wie möglich gehalten.
Das Halogenacetylhalogenid VII sollte in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die Ausgangsverbindung VI eingesetzt werden. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss an Halogenacetylhalogenid VII.
Um einen glatten Reaktionsverlauf sicherzustellen und die Produktausbeute zu steigern, kann man ein Kondensationsmittel zugeben, beispielsweise eine geringe Menge Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird leicht aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen. Beispielsweise kann man das Reaktionsgemisch neutralisieren und die organische Phase dann einengen, worauf Zusatz von beispielswiese Äther erfolgt.
Die Cyklisierung der Verbindung VIII erfolgt, wenn man diese bei Raumtemperatur oder niedrigerer oder erhöhter Tem peratur stehen lässt. Sowohl Erwärmen wie die Anwesenheit eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxyd, beschleunigen die Cyklisierungsreaktion. Die Cyklisierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Benzol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff.
Das Produkt der Cyklisierung, d.h. die Verbindung der Formel III, lässt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt werden, worauf Zusatz von Benzol oder Äther zum Konzentrat erfolgt; dabei kristallisiert die gewünschte Verbindung aus.
Beispiel I
In 10 ml Chloroform werden 4 g (0,009523 Mol) 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-1 ,4-benzotriazo cin-2(lH)-on gelöst, dann erfolgt Zugabe einer Lösung von 9,5 g (0,1 Mol) 2-Aminopyridin in 20 ml Chloroform. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 bis 40 Minuten bei 600C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt.
Das Gemisch wird sodann mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Das Konzentrat wird an einer Säule mit Silikagel chromatographiert, Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther (1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei fällt das 8 -Chlor-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 145"C aus.
Analyse für C,,H,,C1N,O:
Berechnet: C 64,11 H 4,71 N 14,02
Gefunden: C 63,86 H 4,46 N 13,80
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 5 g (0,01294 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1,4,5 -benzotriazocin-2(1H)-on mit 13 g (0,138 Mol) 2-Aminopyridin umgesetzt, wobei man das 3,4-Dihydro-l-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Beim Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 110 C.
Analyse für Cl6Hl5N3O:
Berechnet: C 72,43 H 5,70 N 15,84
Gefunden: C 72,20 H 5,85 N 15,55
Beispiel 3
Zu 5 g (0,0123 Mol) 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-6 -phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on werden 20 ml Chloroform zugegeben, dann erfolgt Zusatz einer Lösung von 15 g (0,16 Mol) 2-Aminopyridin in 30 ml Chloroform. Unter Rühren wird das Gemisch 30 Minuten auf 60"C erwärmt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt.
Anschliessend wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther 1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei erhält man das 8-Chlor-3 ,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)- -on in Form weisser Kristalle. Beim Umkristallisieren wird ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 192-1940C erhalten.
Analyse für Cl5Hl2ClN3O:
Berechnet: C 63,05 H 4,23 N 14,71
Gefunden: C 63,17 H 4,07 N 14,74
Beispiel 4
5 g (0,0134 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl- 1,4,5- -benzotriazocin-2(1H)-on und 15 g (0,16 Mol) 2.Aminopyri- din werden nach der Vorschrift von Beispiel 3 umgesetzt, dabei erhält man das 3,4-Dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazo- cin-2(1H)-on.
Dieses Produkt wird aus Chloroform/Äther/n-Hexan umkristallisiert, wobei man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 159-160"C erhält.
Analyse für C,,H,,N,O:
Berechnet: C 71,70 H 5,21 N 16,72
Gefunden: C 71,43 H 5,11 N 16,65
Das gleiche Produkt wird auch erhalten, wenn man in obigem Verfahren das 2-Aminopyridin durch Thioharnstoff und das Chloroform durch Äthanol ersetzt.
Beispiel 5
In 20 ml Chloroform wird 1 g (0,00238 Mol) 4-Brom acetyl-8-chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotri- azocin-2(lH)-on gelöst, dann wird unter Rühren eine Lösung von 1 g (0,0147 Mol) Natriumäthylat in 500 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, dann wird noch eine kleine Chloroformmenge zugesetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/Chloroform 1:1:1). Das Eluat wird aufgefangen und bei vermindertem Druck eingeengt, dann mit Äther versetzt, worauf man das 8-Chlor-3,4-dihydro-l-me- thyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 1450C erhält.
Beispiel 6
In 50 ml Chloroform werden 5 g (0,0108 Mol) 4-Brom acetyl-8-brom-3 ,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotri- azocin-2(1H)-on gelöst, dann erfolgt Zusatz einer Lösung von 20 g (0,212 Mol) 2-Aminopyridin in 200 ml Chloroform. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 Minuten bei 30 bis 40"C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wird anschliessend mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 8-Brom-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- -1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle.
Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das kristalline Produkt vom Schmelzpunkt 143-1450C.
Analyse für ClsHl4BrNsO:
Berechnet: C 55,83 H 4,10 N 12,21
Gefunden: C 55,64 H 4,00 N 11,89
Beispiel 7
Zu einem Gemisch aus 20 g (0,0443 Mol) 4-Bromacetyl -8-brom-3,4-dihydro-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on und 100 ml Chloroform wird eine Lösung von 94,1 g (1,0 Mol) 2-Aminopyridin in 950 ml Chloroform zugesetzt und unter Rühren lässt man 30 bis 40 Minuten bei 60"C reagieren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das 8-Brom-3,4-dihydro -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/ n-Hexan erhält man das kristalline Produkt, welches sich bei 208-209"C zersetzt.
Analyse für Cl5H,2BrN30:
Berechnet: C 54,56 H 3,66 N 12,73
Gefunden: C 54,63 H 3,60 N 12,66
Beispiel 8
Zu 10 ml Chloroform wird 1 g (0,00256 Mol) 4-Bromace tvl-8-fluor-3,4-dihydro-6.phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on zugegeben und die resultierende Lösung wird zu einer Lösung von 2,4 g (0,0256 Mol) 2-Aminopyridin in 15 ml Chloroform zugesetzt. Unter Rühren lässt man das Gemisch 5 Minuten bei 50"C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Zum Konzentrat wird ln-Salz- säure unter Eiskühlung zugegeben, bis der pH-Wert 4 erreicht ist. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dem öligen Rückstand wird n-Hexan zugesetzt, worauf man das 8 -Fluor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzokiazocin-2(1H)-on i
Form weisser Kristalle vom F. 145-150"C erhält.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Kaliumbromid zeigt charakteristische Peaks bei 1670 cm-1, 3040 cm-l, 3180 cm-1 und 3400 cm-1; das kernmagnetische Resonanzspektrum (Lö sungsmittel Deuterochloroform, Standard TMS) liefert charakteristische Signale bei 3,5 und 4,1 ppm (2H) und 8,8 ppm (1H).
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1 g (0,00247 Mol) 4-Bromacetyl-8-fluor- -3 ,4-dihydro-l -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on und 20 ml Chloroform wird zu einem Gemisch aus 5 g (0,053 Mol) 2-Aminopyridin und 50 ml Chloroform zugegeben. Unter Rühren lässt man das Gemisch 10 Minuten bei
30 bis 40"C reagieren, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt. Unter Eiskühlung wird ln-Salzsäure bis zum pH 4 zugegeben. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge engt. Der resultierende lösliche Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther
1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt und das ölige Konzentrat wird mit einem Gemisch aus n-Hexan und Äther behandelt, worauf man das 8-Fluor-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on in Form weisser Kristalle vom F. 80-81 0C erhält.
Analyse für Cl6Hl4FN3O:
Berechnet: C 67,83 H 4,98 N 10,96
Gefunden: C 67,68 H 5,18 N 10,71
Beispiel 10
In 20 ml Chloroform wird 1 g (0,0021 Mol) 4-Bromacetyl -8-brom-3 ,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on gelöst und unter Rühren wird die resultierende Lösung zu einer Lösung von 0,9 g (0,0132 Mol) Natriumäthylat in 500 ml Äthanol zugegeben.
Man rührt das Gemisch bei Raumtemperatur 40 Minuten, dann wird eine geringe Chloroformmenge zugesetzt, an schliessend wird 3 > < X mit mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/Chloroform im Verhältnis 1:1:1 verwendet wird. Das Eluat wird aufgefangen und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei erhält man das 8-Brom-3,4.dihydro-1-methyl-6- -phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 143 1450C schmelzen.
Beispiel 11
Eine Suspension von 2,5 g (0,00647 Mol) 4-Bromacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in 60 ml Chloroform wird zu einer Lösung von 10 g (0,106 Mol) 2-Aminopyridin in 50 ml Chloroform zugegeben. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 bis 40 Minuten bei 60"C reagieren, dann wird bei vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, wobei man 3,4-Dihydro-8-methyl-6-pheny1l ,4,5-benzotriazocin2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält.
Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan erhält man das kristalline Produkt vom Schmelzpunkt 212-2130C.
Analyse für Cl6Hl5N3O:
Berechnet: C 72,43 H 5,70 N 15,84
Gefunden: C 72,23 H 5,41 N 15,56
Beispiel 12
1 g (0,0025 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-l,8-dimethyl- -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on und 4 g (0,0425 Mol) 2-Aminopyridin werden nach der Vorschrift von Beispiel 11 miteinander umgesetzt, wobei man das 3,4-Dihydro-1 ,8-di- methyl-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Chuoroform/Äther-n-Hexan wird das Produkt in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 191 1920C erhalten.
Analyse für Cl7HlFN3O:
Berechnet: C 73,09 H 6,13 N 15,04
Gefunden: C 72,96 H 6,11 N 14,88
Beispiel 13
Zu 50 ml Äthanol wird 1 g (0,0026 Mol) 4-Bromacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 0,2 g (0,0026 Mol) Thioharnstoff. Unter Rühren lässt man das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 60"C reagieren, dann wird 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dem Rückstand werden 14 ml Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wird wenige Minuten am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Anschliessend wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird an Silikagel säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/ Chloroform/Äther 1:1:1). Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Äther versetzt.
Dabei erhält man weisse Kristalle, aus denen durch Umkristallisieren aus Chloroform / Äther / n-Hexan das kristalline 3,4-Dihydro-8-methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on vom F. 212-2130C erhalten wird.
Präparat 1 (1) In 500 ml Chloroform werden 10 g (0,04070 Mol) 2 -Amino-5-chlorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Eiskühlung und Rührung 300 ml einer 0,5n-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Anschliessend werden bei 0 bis 5"C 30 g (0,1486 Mol) Bromacetylbromid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, zu diesem Zeitpunkt reagiert es sauer. Daher wird anschliessend mit einer 0,5n-wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Danach wird die Chloroformschicht abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei werden 18,8 g 2-Bromacetamido-5-chlor-benzophenon-bromacetyl-hydrazon in Form weisser Kristalle erhalten (Ausbeute 94,8%). Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/ /n-Hexan bei 161"C.
Analyse für C1,H14ClBr2N3O2:
Berechnet: C 41,88 H 2,89 N 8,62
Gefunden: C 42,03 H 2,80 N 8,44 (2) 10 g (0,02051 Mol) 2-Bromacetamido-5-chlorbenzophenon-bromacetylhydrazon (Herstellung siehe Teil 1) werden in 11 Chloroform gelöst und die Lösung wird auf 10 bis 150C abgekühlt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 1,5 g (0,0375 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 1 bis 1 Stunden bei 10 bis 15"C gehalten, dann wird die Temperatur auf 25-33"C erhöht und man lässt 5-6 Stunden bei dieser Temperatur reagieren.
Nach beendeter Umsetzung wird die Chloroformschicht abgetrennt, 3 > < X mit mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird das Konzentrat mit Äther versetzt, wobei man 4 Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan bei 211 212"C.
Analyse für Cl7Hl3CIBrNsO2:
Berechnet: C 50,21 H 3,22 N 10,33
Gefunden: C 50,49 H 3,30 N 10,03
Präparat 2 (1) 20 g (0,09466 Mol) 2-Aminobenzophenon-hydrazon und 100 ml (0,4953 Mol) Bromacetylbromid werden nach der Vorschrift von Präparat 1 umgesetzt, wobei man 30 g (0,662 Mol) 2-Brom-acetamidobenzophenon-bromacetylhydrazon erhält (Ausbeute 70%). Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan erhält man das Produkt in Form weisser Kristalle, die bei 151 0C schmelzen.
Analyse für Cl7Hl5Br2N302:
Berechnet: C 45,06 H 3,34 N 9,27
Gefunden: C 44,79 H 3,10 N 8,94 (2) 10 g (0,0221 Mol) des so erhaltenen 2-Bromacetamidobenzophenon-bromacetylhydrazons und eine Lösung von 1,5 g (0,0375 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser werden nach der Vorschrift von Beispiel 26 umgesetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzo- triazocin-2(1H)-on erhält. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan in Form weisser Kristalle vom F. 1900C erhalten.
Analyse für Cl7Hl4BrN302:
Berechnet: C 54,85 H 3,79 N 11,29
Gefunden: C 54,55 H 3,58 N 10,94
Präparat 3
In 100 ml Benzol werden 4 g 0,0163 Mol) 2-Methylamino -5-chlorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 75 ml einer ln-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt.
Anschliessend werden bei 0 bis 5"C 10 g (0,0495 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt reagiert das Reaktionsgemisch sauer, so dass man mit einer ln- wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH ca. 8 einstellt.
Ohne Abtrennung des Reaktionsprodukts wird die Temperatur des Gemischs auf 10-15"C erhöht, dann wird 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend wird die benzolische Schicht abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- -1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan bei 200"C schmilzt, (weisse Kristalle).
Analyse für C-sHt5ClBrNsO2:
Berechnet: C 51,39 H 3,59 N 9,99
Gefunden: C 51,24 H 3,66 N 9,99
Präparat 4
36 g 2-Methylaminobenzophenon-hydrazon (in Form eines Öls), welches erhältlich ist durch Umsetzung von 37 g 0,175 Mol) 2-Methylaminobenzophenon mit 100%igem Hydrazinhydrat, werden nicht in kristalline Form überführt, sondern direkt in 500 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt, dann werden 25 g (0,625 Mol) Natriumhydroxyd in 750 ml Wasser zugesetzt, anschliessend wird unter Eiskühlung gerührt. Bei 5-10"C werden dann 100 g (0,495 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Des Reaktionsprodukt wird nicht isoliert. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 10-15"C gerührt.
Das Reaktionsgemisch reagiert nun sauer, es wird mit ln-wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt.
Die benzolische Schicht wird abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-3 ,4-dihydro-1 -methyl- -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/ n-Hexan schmilzt das Produkt bei 1600C.
Die Aufarbeitung und Reinigung des Produktes kann auch erfolgen, indem man das obige Konzentrat einer Säulenchro matographie an Silikagel (Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/ Chloroform 1:1:1) unterwirft.
Analyse für C16H,6BrN3O2:
Berechnet: C 55,97 H 4,18 N 10,88
Gefunden: C 56,09 H 4,00 N 10,59
Präparat 5 (1) In 500 ml Chloroform werden 10 g (0,0345 Mol) 2 -Amino-5-brombenzophenonhydrazon gelöst, die Lösung wird unter Rühren in Eis gekühlt. Dann wird eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 350 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird unter fortgesetzter Eiskühlung gerührt.
Bei 5-100C werden dann 75 g (0,37 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 10-15"C gerührt, dann wird mit 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung der pH-Wert auf etwa 8 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Dem Konzentrat wird Äther zugesetzt, dabei erhält man das 2-Bromacectamido-5-brombenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 148-149"C.
(2) 10 g (0,018 Mol) des auf obige Weise hergestellten 2 -Bromacetamido-5-brombenzophenon-bromacetylhydrazons werden in 300 ml Chloroform gelöst, dann erfolgt Zusatz von 240 ml Aceton. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,7 g (0,019 Mol) Natriumhydroxyd in 38 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 30"C gerührt, dann erfolgt Zusatz von Wasser. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dem Konzentrat wird eine geringe Benzolmenge zugegeben, dann lässt man bei Raumtemperatur stehen, wobei das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-8-brom-6-phenyl-1 ,4,5-benzotri- azocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform / Äther /n-Hexan schmilzt das Produkt bei 204-206"C.
Analyse für C17H13Br2N3O2:
Berechnet: C 45,26 H 2,90 N 9,31
Gefunden: C 45,00 H 2,73 N 9,00
Präparat 6 (1) In 800 ml Chloroform werden 18 g (0,0785 Mol) 2 -Amino-5-fluorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 300 ml einer ln-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Bei 5"C werden sodann 100 g (0,4953 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und anschliessend mit ln-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Chloroform schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 2-Bromacetamido-5-fluorbenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man Kristalle, die sich bei 154-156"C zersetzen.
Analyse für C17H14Br2FN3O2:
Berechnet: C 43,34 H 3,00 N 8,92
Gefunden: C 43,06 H 2,88 N 8,78 (2) 10 g (0,0256 Mol) 2-Bromacetamido-5-fluorbenzophenon-bromacetylhydrazon werden in einem Gemisch aus 200 ml Chloroform und 200 ml Aceton gelöst, dann erfolgt Zusatz eines Gemischs aus 50 ml 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung und 50 ml Aceton. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-6-phenyl-8-fluor -3,4-dihydro- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/ Hexan erhält man Kristalle, die sich bei 198"C zersetzen.
Analyse für ClTHl3NrFN302:
Berechnet: C 52,32 H 3,36 N 10,77
Gefunden: C 52,25 H 3,23 N 10,81
Präparat 7 (1) In 11 Chloroform werden 25 g (0,111 Mol) 2-Amino -5-methylbenzophenonhydrazon gelöst. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt und dann mit einer Lösung von 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser versetzt, worauf weiter unter Rühren mit Eis gekühlt wird. Bei 5-10"C werden danach 75 g (0,37 Mol) Bromacetylbromid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 10 15"C gerührt, dann wird mit 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Anschliessend wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird das Konzentrat mit Äther versetzt, dabei erhält man das 2-Bromacetamido-5-methylbenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan kristallisiert das Produkt bei 142-143 OC.
Analyse für C18H17Br2N3O2.:
Berechnet: C 46,28 H 3,67 N 8,99
Gefunden: C 46,00 H 3,48 N 8,79 (2) In 60 ml Chloroform werden 4,67 g (0,01 Mol) 2 -Bromacetamido-5-methylbenzophenon-bromacetylhydrazon gelöst, dann werden 100 ml Aceton zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren ein Gemisch aus 100 ml Aceton und einer wässrigen Lösung, die 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser enthält, bei Raumtemperatur zugetropft.
Danach wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird 3 X mit Waser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit einer kleinen Benzolmenge versetzt, dann lässt man das Gemisch bei Raumtemperatur stehen, wobei sich das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-8-me- thyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form weisser Kristalle abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Chloro form/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 211-212"C.
Analyse für C1sH16BrNaO2:
Berechnet: C 55,97 H 4,18 N 10,88
Gefunden: C 55,72 H 3,92 N 10,66
Präparat 8
Zu einem Gemisch aus 50 g (0,1723 Mol) 2-Methylamino -5-brombenzophenon und 200 ml Äthanol werden 200 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben. Dann erfolgt Zusatz von 500 g 100%igem Hydrazinhydrat. Nach Zugabe von 800 ml Äthanol wird das Gemisch unter Rühren 7-8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man das 2-Methylamino-5-brombenzophenonhydrazon in Form eines Öls. Dieses öl wird in 11 Benzol gelöst, die Lösung wird unter Rühren abgekühlt.
Dann wird eine Lösung von 50 g (0,472 Mol) Natriumcarbonat in 11 Wasser zugegeben und das Gemisch wird unter Eiskühlung weiter gerührt. Bei 5-10"C werden sodann 150 g Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde bei 10 15 C gerührt, dann wird mit 0,5n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Die benzolische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wird Äther und eine geringe Benzolmenge zugesetzt, daraufhin erhält man das 4-Bromacetyl-8-Brom-3,4-dihydro- -l-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloro form/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 195-197"C.
wird eine geringe Menge Benzol und Äther zugesetzt, worauf man das 4-Bromacetyl-8-fluor-3 ,4-dihydro-l -methyl-6-phe- nyl-l,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Äther schmilzt das Produkt bei 143-144 C.
Analyse für Ct8Hl5BrFNsO2:
Berechnet: C 53,48 H 3,74 N 10,40
Gefunden: C 53,55 H 3,55 N 10,29
Präparat 10
Zu einem Gemisch aus 50 g (0,222 Mol) 2-Methyl-amino -5-methyl-benzophenon und 200 ml Äthanol werden 200 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 500 g 100%igem Hydrazinhydrat, Anschliessend werden noch 900 ml Athanol zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren 7 bis 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wird Chloroform zugegeben. Anschliessend wird 3 X mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält auf diese Weise das 2-Methylamino-5-methylbenzophenonhydrazon in Form eines Öls.
Dieses öl wird in 50D ml Benzol gelöst und die Lösung wird unter Rühren abgekühlt. Dann wird unter fortgesetztem Rühren und Eiskühlung eine wässrige Lösung zugegeben, die 25 g (0,625 Mol) Natriumhydroxyd in 1000 ml Wasser enthält. Bei 5-100C werden danach 150 g (0,743 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang bei 10-15"C gerührt, dann wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung der pH-Wert auf etwa 1,5 eingestellt. Die benzolische Schicht wird sodann abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, worauf man das 4-Brom acetyl-3 ,4-dihydro- 1 ,8-dimethyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 189-191"C.
Analyse für Cl8Hi5Br2NsO2: 40 Analyse für C,,H,,BrN,O,:
Berechnet: C 46,48 H 3,25 N 9,03 Berechnet: C 57,01 H 4,53 N 10,50
Gefunden: C 46,33 H 3,03 N 8,71 Gefunden: C 56,80 H 4,49 N 10,11
Präparat 9
Zu 15 g (0,0654 Mol) 2-Methylamino-5-fluor-benzophenon werden 100 ml Äthanol zugegeben, und unter Rühren erfolgt danach Zusatz von 60 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol. Unter Kühlung werden 150 g 100%iges Hydrazinhydrat und dann 200 ml Äthanol zugesetzt, dann wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dabei erhält das 2-Methylamino-5-fluorbenzophenon-hydrazon in Form eines Öls (15 g).
Dieses öl wird in 300 ml Benzol gelöst, dann wird eine Lösung von 15 g (0,1415 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren abgekühlt, und anschliessend werden bei 5-10"C 60 g (0,297 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 10-15"C gerührt und dann mit 0,5n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt.
Die benzolische Schicht wird dann abgetrennt und 3 bis 5 X mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat