Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 1,4,5-Benzotriazocinderivaten oder deren Salzen der folgenden Formel:
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in der X ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder einen Al kylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen.
Als Halogen X kommen in obiger Formel Chlor, Brom, Fluor und Jod in Frage. Die Alkylreste X und R' können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bestehen.
Unter obige allgemeine Formel I fallen somit unter anderem folgende Verbindungen: 8-Chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on, 3 ,4-Dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on, 8-Brom-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on, 8-Fluor-3 ,4-dihydro-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on, 3,4-Dihydro-l -methyl-8-jod-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin -2(1H)-on.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Aufgrund ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem sind sie als Arzneimittel brauchbar. Diese 1,4,5-Benzotriazocinderivate der allgemeinen Formel
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in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, werden erhalten, indem man ein 4-Acylbenzotriazocinderivat der allgemeinen Formel
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in der X und R' die obige Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, mit einem Desacylierungsmittel umsetzt
Als Desacylierungsmittel verwendet man vorzugsweise eine organische oder anorganische basische Substanz, beispielsweise organische Amine, Alkoholate, Ammoniak und dessen basische Salze, anorganische Hydroxyde oder deren basische Salze.
Organische Amino und Alkoholate werden bevorzugt aufgrund ihrer Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln. Insbesondere Aminopyridine, Thioharnstoff und Natriumalkoholat sind brauchbar.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol. Die Reaktion findet bereits bei Raumtemperatur statt, kann jedoch durch Erwärmen beschleunigt werden.
Die gewünschte Verbindung kann leicht aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Enthält das Reaktionsgemisch das Desacylierungsmittel, so wird dieses zunächst beseitigt und dann wird der Rückstand eingeengt. Das Konzentrat wird abgekühlt und mit Äther behandelt. Das Konzentrat kann auch einer Säulenchromatographie unterworfen werden.
Die als Ausgangsstoffe nötigen 1,4,5-Benzotriazocinderivate der Formel III können erhalten werden, indem ein Benzophenonderivat der Formel VIII
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in der X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y ein Halogenatom darstellen, cyclisiert. Die Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man ein Benzophenonhydrazon der Formel VI
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in der X und R' die obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenacetylhalogenid der Formel Y-CO-CHiY (VII, umsetzt.
Die Herstellung der 1,4,5-Benzotriazocinderivate der Formel III kann auch erfolgen, indem man das Benzophenonderivat VIII nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern direkt zum Derivat der Formel III cyklisiert.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Halogenacetylhalogenid VII erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise so niedrig wie möglich gehalten.
Das Halogenacetylhalogenid VII sollte in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die Ausgangsverbindung VI eingesetzt werden. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss an Halogenacetylhalogenid VII.
Um einen glatten Reaktionsverlauf sicherzustellen und die Produktausbeute zu steigern, kann man ein Kondensationsmittel zugeben, beispielsweise eine geringe Menge Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird leicht aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen. Beispielsweise kann man das Reaktionsgemisch neutralisieren und die organische Phase dann einengen, worauf Zusatz von beispielswiese Äther erfolgt.
Die Cyklisierung der Verbindung VIII erfolgt, wenn man diese bei Raumtemperatur oder niedrigerer oder erhöhter Tem peratur stehen lässt. Sowohl Erwärmen wie die Anwesenheit eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxyd, beschleunigen die Cyklisierungsreaktion. Die Cyklisierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Benzol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff.
Das Produkt der Cyklisierung, d.h. die Verbindung der Formel III, lässt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt werden, worauf Zusatz von Benzol oder Äther zum Konzentrat erfolgt; dabei kristallisiert die gewünschte Verbindung aus.
Beispiel I
In 10 ml Chloroform werden 4 g (0,009523 Mol) 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-1 ,4-benzotriazo cin-2(lH)-on gelöst, dann erfolgt Zugabe einer Lösung von 9,5 g (0,1 Mol) 2-Aminopyridin in 20 ml Chloroform. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 bis 40 Minuten bei 600C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt.
Das Gemisch wird sodann mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Das Konzentrat wird an einer Säule mit Silikagel chromatographiert, Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther (1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei fällt das 8 -Chlor-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 145"C aus.
Analyse für C,,H,,C1N,O:
Berechnet: C 64,11 H 4,71 N 14,02
Gefunden: C 63,86 H 4,46 N 13,80
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 5 g (0,01294 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1,4,5 -benzotriazocin-2(1H)-on mit 13 g (0,138 Mol) 2-Aminopyridin umgesetzt, wobei man das 3,4-Dihydro-l-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Beim Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 110 C.
Analyse für Cl6Hl5N3O:
Berechnet: C 72,43 H 5,70 N 15,84
Gefunden: C 72,20 H 5,85 N 15,55
Beispiel 3
Zu 5 g (0,0123 Mol) 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-6 -phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on werden 20 ml Chloroform zugegeben, dann erfolgt Zusatz einer Lösung von 15 g (0,16 Mol) 2-Aminopyridin in 30 ml Chloroform. Unter Rühren wird das Gemisch 30 Minuten auf 60"C erwärmt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt.
Anschliessend wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther 1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei erhält man das 8-Chlor-3 ,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)- -on in Form weisser Kristalle. Beim Umkristallisieren wird ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 192-1940C erhalten.
Analyse für Cl5Hl2ClN3O:
Berechnet: C 63,05 H 4,23 N 14,71
Gefunden: C 63,17 H 4,07 N 14,74
Beispiel 4
5 g (0,0134 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl- 1,4,5- -benzotriazocin-2(1H)-on und 15 g (0,16 Mol) 2.Aminopyri- din werden nach der Vorschrift von Beispiel 3 umgesetzt, dabei erhält man das 3,4-Dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazo- cin-2(1H)-on.
Dieses Produkt wird aus Chloroform/Äther/n-Hexan umkristallisiert, wobei man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 159-160"C erhält.
Analyse für C,,H,,N,O:
Berechnet: C 71,70 H 5,21 N 16,72
Gefunden: C 71,43 H 5,11 N 16,65
Das gleiche Produkt wird auch erhalten, wenn man in obigem Verfahren das 2-Aminopyridin durch Thioharnstoff und das Chloroform durch Äthanol ersetzt.
Beispiel 5
In 20 ml Chloroform wird 1 g (0,00238 Mol) 4-Brom acetyl-8-chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotri- azocin-2(lH)-on gelöst, dann wird unter Rühren eine Lösung von 1 g (0,0147 Mol) Natriumäthylat in 500 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, dann wird noch eine kleine Chloroformmenge zugesetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/Chloroform 1:1:1). Das Eluat wird aufgefangen und bei vermindertem Druck eingeengt, dann mit Äther versetzt, worauf man das 8-Chlor-3,4-dihydro-l-me- thyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 1450C erhält.
Beispiel 6
In 50 ml Chloroform werden 5 g (0,0108 Mol) 4-Brom acetyl-8-brom-3 ,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotri- azocin-2(1H)-on gelöst, dann erfolgt Zusatz einer Lösung von 20 g (0,212 Mol) 2-Aminopyridin in 200 ml Chloroform. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 Minuten bei 30 bis 40"C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wird anschliessend mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 8-Brom-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- -1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle.
Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das kristalline Produkt vom Schmelzpunkt 143-1450C.
Analyse für ClsHl4BrNsO:
Berechnet: C 55,83 H 4,10 N 12,21
Gefunden: C 55,64 H 4,00 N 11,89
Beispiel 7
Zu einem Gemisch aus 20 g (0,0443 Mol) 4-Bromacetyl -8-brom-3,4-dihydro-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on und 100 ml Chloroform wird eine Lösung von 94,1 g (1,0 Mol) 2-Aminopyridin in 950 ml Chloroform zugesetzt und unter Rühren lässt man 30 bis 40 Minuten bei 60"C reagieren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das 8-Brom-3,4-dihydro -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/ n-Hexan erhält man das kristalline Produkt, welches sich bei 208-209"C zersetzt.
Analyse für Cl5H,2BrN30:
Berechnet: C 54,56 H 3,66 N 12,73
Gefunden: C 54,63 H 3,60 N 12,66
Beispiel 8
Zu 10 ml Chloroform wird 1 g (0,00256 Mol) 4-Bromace tvl-8-fluor-3,4-dihydro-6.phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on zugegeben und die resultierende Lösung wird zu einer Lösung von 2,4 g (0,0256 Mol) 2-Aminopyridin in 15 ml Chloroform zugesetzt. Unter Rühren lässt man das Gemisch 5 Minuten bei 50"C reagieren, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Zum Konzentrat wird ln-Salz- säure unter Eiskühlung zugegeben, bis der pH-Wert 4 erreicht ist. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dem öligen Rückstand wird n-Hexan zugesetzt, worauf man das 8 -Fluor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzokiazocin-2(1H)-on i
Form weisser Kristalle vom F. 145-150"C erhält.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Kaliumbromid zeigt charakteristische Peaks bei 1670 cm-1, 3040 cm-l, 3180 cm-1 und 3400 cm-1; das kernmagnetische Resonanzspektrum (Lö sungsmittel Deuterochloroform, Standard TMS) liefert charakteristische Signale bei 3,5 und 4,1 ppm (2H) und 8,8 ppm (1H).
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1 g (0,00247 Mol) 4-Bromacetyl-8-fluor- -3 ,4-dihydro-l -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on und 20 ml Chloroform wird zu einem Gemisch aus 5 g (0,053 Mol) 2-Aminopyridin und 50 ml Chloroform zugegeben. Unter Rühren lässt man das Gemisch 10 Minuten bei
30 bis 40"C reagieren, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt. Unter Eiskühlung wird ln-Salzsäure bis zum pH 4 zugegeben. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge engt. Der resultierende lösliche Rückstand wird säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/Chloroform/Äther
1:1:1).
Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt und das ölige Konzentrat wird mit einem Gemisch aus n-Hexan und Äther behandelt, worauf man das 8-Fluor-3,4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-l ,4,5-benzotriazocin-2(lH)-on in Form weisser Kristalle vom F. 80-81 0C erhält.
Analyse für Cl6Hl4FN3O:
Berechnet: C 67,83 H 4,98 N 10,96
Gefunden: C 67,68 H 5,18 N 10,71
Beispiel 10
In 20 ml Chloroform wird 1 g (0,0021 Mol) 4-Bromacetyl -8-brom-3 ,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on gelöst und unter Rühren wird die resultierende Lösung zu einer Lösung von 0,9 g (0,0132 Mol) Natriumäthylat in 500 ml Äthanol zugegeben.
Man rührt das Gemisch bei Raumtemperatur 40 Minuten, dann wird eine geringe Chloroformmenge zugesetzt, an schliessend wird 3 > < X mit mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/Chloroform im Verhältnis 1:1:1 verwendet wird. Das Eluat wird aufgefangen und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Äther versetzt. Dabei erhält man das 8-Brom-3,4.dihydro-1-methyl-6- -phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 143 1450C schmelzen.
Beispiel 11
Eine Suspension von 2,5 g (0,00647 Mol) 4-Bromacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in 60 ml Chloroform wird zu einer Lösung von 10 g (0,106 Mol) 2-Aminopyridin in 50 ml Chloroform zugegeben. Unter Rühren lässt man das Gemisch 30 bis 40 Minuten bei 60"C reagieren, dann wird bei vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit ln-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, wobei man 3,4-Dihydro-8-methyl-6-pheny1l ,4,5-benzotriazocin2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält.
Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan erhält man das kristalline Produkt vom Schmelzpunkt 212-2130C.
Analyse für Cl6Hl5N3O:
Berechnet: C 72,43 H 5,70 N 15,84
Gefunden: C 72,23 H 5,41 N 15,56
Beispiel 12
1 g (0,0025 Mol) 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-l,8-dimethyl- -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on und 4 g (0,0425 Mol) 2-Aminopyridin werden nach der Vorschrift von Beispiel 11 miteinander umgesetzt, wobei man das 3,4-Dihydro-1 ,8-di- methyl-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Chuoroform/Äther-n-Hexan wird das Produkt in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 191 1920C erhalten.
Analyse für Cl7HlFN3O:
Berechnet: C 73,09 H 6,13 N 15,04
Gefunden: C 72,96 H 6,11 N 14,88
Beispiel 13
Zu 50 ml Äthanol wird 1 g (0,0026 Mol) 4-Bromacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 0,2 g (0,0026 Mol) Thioharnstoff. Unter Rühren lässt man das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 60"C reagieren, dann wird 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dem Rückstand werden 14 ml Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wird wenige Minuten am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Anschliessend wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird an Silikagel säulenchromatographiert (Lösungsmittelsystem Benzol/ Chloroform/Äther 1:1:1). Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Äther versetzt.
Dabei erhält man weisse Kristalle, aus denen durch Umkristallisieren aus Chloroform / Äther / n-Hexan das kristalline 3,4-Dihydro-8-methyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(1 H)-on vom F. 212-2130C erhalten wird.
Präparat 1 (1) In 500 ml Chloroform werden 10 g (0,04070 Mol) 2 -Amino-5-chlorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Eiskühlung und Rührung 300 ml einer 0,5n-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Anschliessend werden bei 0 bis 5"C 30 g (0,1486 Mol) Bromacetylbromid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, zu diesem Zeitpunkt reagiert es sauer. Daher wird anschliessend mit einer 0,5n-wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Danach wird die Chloroformschicht abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei werden 18,8 g 2-Bromacetamido-5-chlor-benzophenon-bromacetyl-hydrazon in Form weisser Kristalle erhalten (Ausbeute 94,8%). Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/ /n-Hexan bei 161"C.
Analyse für C1,H14ClBr2N3O2:
Berechnet: C 41,88 H 2,89 N 8,62
Gefunden: C 42,03 H 2,80 N 8,44 (2) 10 g (0,02051 Mol) 2-Bromacetamido-5-chlorbenzophenon-bromacetylhydrazon (Herstellung siehe Teil 1) werden in 11 Chloroform gelöst und die Lösung wird auf 10 bis 150C abgekühlt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 1,5 g (0,0375 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 1 bis 1 Stunden bei 10 bis 15"C gehalten, dann wird die Temperatur auf 25-33"C erhöht und man lässt 5-6 Stunden bei dieser Temperatur reagieren.
Nach beendeter Umsetzung wird die Chloroformschicht abgetrennt, 3 > < X mit mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird das Konzentrat mit Äther versetzt, wobei man 4 Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan bei 211 212"C.
Analyse für Cl7Hl3CIBrNsO2:
Berechnet: C 50,21 H 3,22 N 10,33
Gefunden: C 50,49 H 3,30 N 10,03
Präparat 2 (1) 20 g (0,09466 Mol) 2-Aminobenzophenon-hydrazon und 100 ml (0,4953 Mol) Bromacetylbromid werden nach der Vorschrift von Präparat 1 umgesetzt, wobei man 30 g (0,662 Mol) 2-Brom-acetamidobenzophenon-bromacetylhydrazon erhält (Ausbeute 70%). Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan erhält man das Produkt in Form weisser Kristalle, die bei 151 0C schmelzen.
Analyse für Cl7Hl5Br2N302:
Berechnet: C 45,06 H 3,34 N 9,27
Gefunden: C 44,79 H 3,10 N 8,94 (2) 10 g (0,0221 Mol) des so erhaltenen 2-Bromacetamidobenzophenon-bromacetylhydrazons und eine Lösung von 1,5 g (0,0375 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser werden nach der Vorschrift von Beispiel 26 umgesetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1 ,4,5-benzo- triazocin-2(1H)-on erhält. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan in Form weisser Kristalle vom F. 1900C erhalten.
Analyse für Cl7Hl4BrN302:
Berechnet: C 54,85 H 3,79 N 11,29
Gefunden: C 54,55 H 3,58 N 10,94
Präparat 3
In 100 ml Benzol werden 4 g 0,0163 Mol) 2-Methylamino -5-chlorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 75 ml einer ln-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt.
Anschliessend werden bei 0 bis 5"C 10 g (0,0495 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt reagiert das Reaktionsgemisch sauer, so dass man mit einer ln- wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH ca. 8 einstellt.
Ohne Abtrennung des Reaktionsprodukts wird die Temperatur des Gemischs auf 10-15"C erhöht, dann wird 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend wird die benzolische Schicht abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 4-Bromacetyl-8-chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl-6-phenyl- -1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan bei 200"C schmilzt, (weisse Kristalle).
Analyse für C-sHt5ClBrNsO2:
Berechnet: C 51,39 H 3,59 N 9,99
Gefunden: C 51,24 H 3,66 N 9,99
Präparat 4
36 g 2-Methylaminobenzophenon-hydrazon (in Form eines Öls), welches erhältlich ist durch Umsetzung von 37 g 0,175 Mol) 2-Methylaminobenzophenon mit 100%igem Hydrazinhydrat, werden nicht in kristalline Form überführt, sondern direkt in 500 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt, dann werden 25 g (0,625 Mol) Natriumhydroxyd in 750 ml Wasser zugesetzt, anschliessend wird unter Eiskühlung gerührt. Bei 5-10"C werden dann 100 g (0,495 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Des Reaktionsprodukt wird nicht isoliert. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 10-15"C gerührt.
Das Reaktionsgemisch reagiert nun sauer, es wird mit ln-wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt.
Die benzolische Schicht wird abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-3 ,4-dihydro-1 -methyl- -6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/ n-Hexan schmilzt das Produkt bei 1600C.
Die Aufarbeitung und Reinigung des Produktes kann auch erfolgen, indem man das obige Konzentrat einer Säulenchro matographie an Silikagel (Lösungsmittelsystem Benzol/Äther/ Chloroform 1:1:1) unterwirft.
Analyse für C16H,6BrN3O2:
Berechnet: C 55,97 H 4,18 N 10,88
Gefunden: C 56,09 H 4,00 N 10,59
Präparat 5 (1) In 500 ml Chloroform werden 10 g (0,0345 Mol) 2 -Amino-5-brombenzophenonhydrazon gelöst, die Lösung wird unter Rühren in Eis gekühlt. Dann wird eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 350 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird unter fortgesetzter Eiskühlung gerührt.
Bei 5-100C werden dann 75 g (0,37 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 10-15"C gerührt, dann wird mit 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung der pH-Wert auf etwa 8 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Dem Konzentrat wird Äther zugesetzt, dabei erhält man das 2-Bromacectamido-5-brombenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 148-149"C.
(2) 10 g (0,018 Mol) des auf obige Weise hergestellten 2 -Bromacetamido-5-brombenzophenon-bromacetylhydrazons werden in 300 ml Chloroform gelöst, dann erfolgt Zusatz von 240 ml Aceton. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,7 g (0,019 Mol) Natriumhydroxyd in 38 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 30"C gerührt, dann erfolgt Zusatz von Wasser. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dem Konzentrat wird eine geringe Benzolmenge zugegeben, dann lässt man bei Raumtemperatur stehen, wobei das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-8-brom-6-phenyl-1 ,4,5-benzotri- azocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform / Äther /n-Hexan schmilzt das Produkt bei 204-206"C.
Analyse für C17H13Br2N3O2:
Berechnet: C 45,26 H 2,90 N 9,31
Gefunden: C 45,00 H 2,73 N 9,00
Präparat 6 (1) In 800 ml Chloroform werden 18 g (0,0785 Mol) 2 -Amino-5-fluorbenzophenonhydrazon gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 300 ml einer ln-wässrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Bei 5"C werden sodann 100 g (0,4953 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und anschliessend mit ln-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Chloroform schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, dabei erhält man das 2-Bromacetamido-5-fluorbenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man Kristalle, die sich bei 154-156"C zersetzen.
Analyse für C17H14Br2FN3O2:
Berechnet: C 43,34 H 3,00 N 8,92
Gefunden: C 43,06 H 2,88 N 8,78 (2) 10 g (0,0256 Mol) 2-Bromacetamido-5-fluorbenzophenon-bromacetylhydrazon werden in einem Gemisch aus 200 ml Chloroform und 200 ml Aceton gelöst, dann erfolgt Zusatz eines Gemischs aus 50 ml 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung und 50 ml Aceton. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, wobei man das 4-Bromacetyl-6-phenyl-8-fluor -3,4-dihydro- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/ Hexan erhält man Kristalle, die sich bei 198"C zersetzen.
Analyse für ClTHl3NrFN302:
Berechnet: C 52,32 H 3,36 N 10,77
Gefunden: C 52,25 H 3,23 N 10,81
Präparat 7 (1) In 11 Chloroform werden 25 g (0,111 Mol) 2-Amino -5-methylbenzophenonhydrazon gelöst. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt und dann mit einer Lösung von 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser versetzt, worauf weiter unter Rühren mit Eis gekühlt wird. Bei 5-10"C werden danach 75 g (0,37 Mol) Bromacetylbromid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 10 15"C gerührt, dann wird mit 0,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Anschliessend wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird das Konzentrat mit Äther versetzt, dabei erhält man das 2-Bromacetamido-5-methylbenzophenon-bromacetylhydrazon in Form weisser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther/n-Hexan kristallisiert das Produkt bei 142-143 OC.
Analyse für C18H17Br2N3O2.:
Berechnet: C 46,28 H 3,67 N 8,99
Gefunden: C 46,00 H 3,48 N 8,79 (2) In 60 ml Chloroform werden 4,67 g (0,01 Mol) 2 -Bromacetamido-5-methylbenzophenon-bromacetylhydrazon gelöst, dann werden 100 ml Aceton zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren ein Gemisch aus 100 ml Aceton und einer wässrigen Lösung, die 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser enthält, bei Raumtemperatur zugetropft.
Danach wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird 3 X mit Waser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit einer kleinen Benzolmenge versetzt, dann lässt man das Gemisch bei Raumtemperatur stehen, wobei sich das 4-Bromacetyl-3,4-dihydro-8-me- thyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin-2(l H)-on in Form weisser Kristalle abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Chloro form/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 211-212"C.
Analyse für C1sH16BrNaO2:
Berechnet: C 55,97 H 4,18 N 10,88
Gefunden: C 55,72 H 3,92 N 10,66
Präparat 8
Zu einem Gemisch aus 50 g (0,1723 Mol) 2-Methylamino -5-brombenzophenon und 200 ml Äthanol werden 200 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben. Dann erfolgt Zusatz von 500 g 100%igem Hydrazinhydrat. Nach Zugabe von 800 ml Äthanol wird das Gemisch unter Rühren 7-8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man das 2-Methylamino-5-brombenzophenonhydrazon in Form eines Öls. Dieses öl wird in 11 Benzol gelöst, die Lösung wird unter Rühren abgekühlt.
Dann wird eine Lösung von 50 g (0,472 Mol) Natriumcarbonat in 11 Wasser zugegeben und das Gemisch wird unter Eiskühlung weiter gerührt. Bei 5-10"C werden sodann 150 g Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde bei 10 15 C gerührt, dann wird mit 0,5n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Die benzolische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wird Äther und eine geringe Benzolmenge zugesetzt, daraufhin erhält man das 4-Bromacetyl-8-Brom-3,4-dihydro- -l-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloro form/Äther/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 195-197"C.
wird eine geringe Menge Benzol und Äther zugesetzt, worauf man das 4-Bromacetyl-8-fluor-3 ,4-dihydro-l -methyl-6-phe- nyl-l,4,5-benzotriazocin-2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Äther schmilzt das Produkt bei 143-144 C.
Analyse für Ct8Hl5BrFNsO2:
Berechnet: C 53,48 H 3,74 N 10,40
Gefunden: C 53,55 H 3,55 N 10,29
Präparat 10
Zu einem Gemisch aus 50 g (0,222 Mol) 2-Methyl-amino -5-methyl-benzophenon und 200 ml Äthanol werden 200 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 500 g 100%igem Hydrazinhydrat, Anschliessend werden noch 900 ml Athanol zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren 7 bis 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wird Chloroform zugegeben. Anschliessend wird 3 X mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält auf diese Weise das 2-Methylamino-5-methylbenzophenonhydrazon in Form eines Öls.
Dieses öl wird in 50D ml Benzol gelöst und die Lösung wird unter Rühren abgekühlt. Dann wird unter fortgesetztem Rühren und Eiskühlung eine wässrige Lösung zugegeben, die 25 g (0,625 Mol) Natriumhydroxyd in 1000 ml Wasser enthält. Bei 5-100C werden danach 150 g (0,743 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang bei 10-15"C gerührt, dann wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung der pH-Wert auf etwa 1,5 eingestellt. Die benzolische Schicht wird sodann abgetrennt, 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther versetzt, worauf man das 4-Brom acetyl-3 ,4-dihydro- 1 ,8-dimethyl-6-phenyl- 1 ,4,5-benzotriazocin- -2(1H)-on in Form weisser Kristalle erhält.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan schmilzt das Produkt bei 189-191"C.
Analyse für Cl8Hi5Br2NsO2: 40 Analyse für C,,H,,BrN,O,:
Berechnet: C 46,48 H 3,25 N 9,03 Berechnet: C 57,01 H 4,53 N 10,50
Gefunden: C 46,33 H 3,03 N 8,71 Gefunden: C 56,80 H 4,49 N 10,11
Präparat 9
Zu 15 g (0,0654 Mol) 2-Methylamino-5-fluor-benzophenon werden 100 ml Äthanol zugegeben, und unter Rühren erfolgt danach Zusatz von 60 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol. Unter Kühlung werden 150 g 100%iges Hydrazinhydrat und dann 200 ml Äthanol zugesetzt, dann wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird 3 X mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dabei erhält das 2-Methylamino-5-fluorbenzophenon-hydrazon in Form eines Öls (15 g).
Dieses öl wird in 300 ml Benzol gelöst, dann wird eine Lösung von 15 g (0,1415 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren abgekühlt, und anschliessend werden bei 5-10"C 60 g (0,297 Mol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 10-15"C gerührt und dann mit 0,5n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt.
Die benzolische Schicht wird dann abgetrennt und 3 bis 5 X mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat
The present invention relates to the preparation of 1,4,5-benzotriazocine derivatives or their salts of the following formula:
EMI1.1
in which X represents a hydrogen atom, halogen atom or an alkyl radical and R 'represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
The halogen X in the above formula can be chlorine, bromine, fluorine and iodine. The alkyl radicals X and R 'can be straight-chain or branched and consist, for example, of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl.
The above general formula I thus includes the following compounds: 8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin -2 (1H) -one, 3,4-dihydro -6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one, 8-bromo-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-l, 4,5-benzotriazocin -2 (1H) -one, 8-fluoro-3, 4-dihydro-6-phenyl-l, 4,5-benzotriazocin-2 (1 H) -one, 3,4-dihydro-l -methyl-8-iodo-6-phenyl -1,4,5-benzotriazocin -2 (1H) -one.
The compounds of the formula II are new. They are useful as drugs because of their effects on the central nervous system. These 1,4,5-benzotriazocine derivatives of the general formula
EMI1.2
in which X is a hydrogen atom or halogen atom or an alkyl radical and R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical, are obtained by using a 4-acylbenzotriazocine derivative of the general formula
EMI1.3
in which X and R 'have the above meaning and Y represents a halogen atom, is reacted with a deacylating agent
The deacylating agent used is preferably an organic or inorganic basic substance, for example organic amines, alcoholates, ammonia and its basic salts, inorganic hydroxides or their basic salts.
Organic amino and alcoholates are preferred because of their solubility in various solvents. Aminopyridines, thiourea and sodium alcoholate are particularly useful.
The reaction is preferably carried out in a solvent, for example chloroform, methylene chloride or benzene. The reaction already takes place at room temperature, but can be accelerated by heating.
The desired compound can easily be separated from the reaction mixture in a conventional manner. If the reaction mixture contains the deacylating agent, this is first removed and then the residue is concentrated. The concentrate is cooled and treated with ether. The concentrate can also be subjected to column chromatography.
The 1,4,5-benzotriazocine derivatives of the formula III required as starting materials can be obtained by adding a benzophenone derivative of the formula VIII
EMI1.4
in which X represents hydrogen, halogen or an alkyl radical, R 'represents hydrogen or an alkyl radical and Y represents a halogen atom, cyclized. The compounds of formula VIII can be obtained by adding a benzophenone hydrazone of formula VI
EMI2.1
in which X and R 'have the above meaning, with a haloacetyl halide of the formula Y-CO-CHiY (VII.
The 1,4,5-benzotriazocine derivatives of the formula III can also be prepared by not isolating the benzophenone derivative VIII from the reaction mixture, but instead cyclizing it directly to give the derivative of the formula III.
The reaction of a compound of formula VI with a haloacetyl halide VII is preferably carried out in an organic solvent such as e.g. Chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride or benzene. The reaction temperature is preferably kept as low as possible.
The haloacetyl halide VII should be used in at least a stoichiometric amount, based on the starting compound VI. It is preferable to work with an excess of haloacetyl halide VII.
In order to ensure a smooth course of the reaction and to increase the product yield, a condensing agent can be added, for example a small amount of sodium hydroxide, sodium bicarbonate or sodium carbonate. The compound of the general formula VIII is easily obtained from the reaction mixture in a conventional manner. For example, you can neutralize the reaction mixture and then concentrate the organic phase, whereupon ether is added, for example.
The compound VIII is cyclized when it is left to stand at room temperature or at a lower or higher temperature. Both heating and the presence of an alkali, e.g. Sodium hydroxide, accelerate the cyclization reaction. The cyclization is preferably carried out in a solvent, for example in benzene, chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride.
The product of cyclization, i.e. the compound of the formula III can easily be obtained from the reaction mixture in a manner known per se. For example, the reaction mixture can be concentrated under reduced pressure, whereupon benzene or ether is added to the concentrate; the desired compound crystallizes out.
Example I.
4 g (0.009523 mol) of 4-bromoacetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4-benzotriazo cin-2 (lH) -one are dissolved in 10 ml of chloroform, then a solution of 9.5 g (0.1 mol) of 2-aminopyridine in 20 ml of chloroform is added. The mixture is left to react for 30 to 40 minutes at 60 ° C. with stirring, then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid.
The mixture is then extracted with chloroform and the extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The concentrate is chromatographed on a column with silica gel, solvent system benzene / chloroform / ether (1: 1: 1).
The eluate is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is treated with ether. The 8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin--2 (1H) -one precipitates in the form of white crystals with a melting point of 145 ° C.
Analysis for C ,, H ,, C1N, O:
Calculated: C 64.11 H 4.71 N 14.02
Found: C 63.86 H 4.46 N 13.80
Example 2
Following the procedure of Example 1, 5 g (0.01294 mol) of 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one are added in 13 g (0.138 mol) of 2-aminopyridine reacted to give the 3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals. Recrystallization from chloroform / n-hexane gives a crystalline product with a melting point of 110 C.
Analysis for Cl6Hl5N3O:
Calculated: C 72.43 H 5.70 N 15.84
Found: C 72.20 H 5.85 N 15.55
Example 3
20 ml of chloroform are added to 5 g (0.0123 mol) of 4-bromoacetyl-8-chloro-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one, followed by addition a solution of 15 g (0.16 mol) of 2-aminopyridine in 30 ml of chloroform. The mixture is heated to 60 ° C. for 30 minutes while stirring, then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid.
The mixture is then extracted with chloroform, the extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is column chromatographed (solvent system benzene / chloroform / ether 1: 1: 1).
The eluate is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is treated with ether. The 8-chloro-3, 4-dihydro-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) - -one is obtained in the form of white crystals. Upon recrystallization, a crystalline product with a melting point of 192-1940C is obtained.
Analysis for Cl5Hl2ClN3O:
Calculated: C 63.05 H 4.23 N 14.71
Found: C 63.17 H 4.07 N 14.74
Example 4
5 g (0.0134 mol) 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5- -benzotriazocin-2 (1H) -one and 15 g (0.16 mol) 2nd aminopyri- din are reacted according to the procedure of Example 3, this gives 3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazo-cin-2 (1H) -one.
This product is recrystallized from chloroform / ether / n-hexane, white crystals with a melting point of 159-160 "C being obtained.
Analysis for C ,, H ,, N, O:
Calculated: C 71.70 H 5.21 N 16.72
Found: C 71.43 H 5.11 N 16.65
The same product is also obtained if, in the above process, the 2-aminopyridine is replaced by thiourea and the chloroform by ethanol.
Example 5
In 20 ml of chloroform, 1 g (0.00238 mol) of 4-bromoacetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocine-2 (1H) -one dissolved, then a solution of 1 g (0.0147 mol) of sodium ethylate in 500 ml of ethanol is added with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 40 minutes, then a small amount of chloroform is added. The mixture is then washed with water, the extract is dried with sodium sulfate and concentrated at low temperature and reduced pressure.
The residue is column chromatographed (solvent system benzene / ether / chloroform 1: 1: 1). The eluate is collected and concentrated under reduced pressure, then ether is added, whereupon the 8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -on obtained in the form of white crystals with a melting point of 1450C.
Example 6
In 50 ml of chloroform, 5 g (0.0108 mol) of 4-bromoacetyl-8-bromo-3, 4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-l, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one dissolved, then a solution of 20 g (0.212 mol) of 2-aminopyridine in 200 ml of chloroform is added. The mixture is left to react for 30 minutes at 30 to 40 ° C. with stirring, then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. The mixture is then extracted with chloroform and the extract is 3X Washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure, and ether is added to the concentrate, thereby obtaining 8-bromo-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocine -2 (1H) -one in the form of white crystals.
Recrystallization from ethanol gives the crystalline product with a melting point of 143-1450C.
Analysis for ClsHl4BrNsO:
Calculated: C 55.83 H 4.10 N 12.21
Found: C 55.64 H 4.00 N 11.89
Example 7
To a mixture of 20 g (0.0443 mol) of 4-bromoacetyl-8-bromo-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one and 100 ml of chloroform is a A solution of 94.1 g (1.0 mol) of 2-aminopyridine in 950 ml of chloroform is added and the mixture is left to react at 60 ° C. for 30 to 40 minutes while stirring.
The reaction mixture is then worked up as described in Example 6, the 8-bromo-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one being obtained in the form of white crystals. The crystalline product is obtained by recrystallization from chloroform / ether / n-hexane and decomposes at 208-209 "C.
Analysis for Cl5H, 2BrN30:
Calculated: C 54.56 H 3.66 N 12.73
Found: C 54.63 H 3.60 N 12.66
Example 8
1 g (0.00256 mol) of 4-bromoacetvl-8-fluoro-3,4-dihydro-6.phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one is added to 10 ml of chloroform and the resulting Solution is added to a solution of 2.4 g (0.0256 mol) of 2-aminopyridine in 15 ml of chloroform. The mixture is allowed to react for 5 minutes at 50 ° C. with stirring, then the solvent is removed under reduced pressure. In-hydrochloric acid is added to the concentrate with ice-cooling until the pH value is reached. The mixture is then treated with chloroform extracted, the extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
N-Hexane is added to the oily residue, whereupon the 8 -fluoro-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzokiazocin-2 (1H) -one i
Obtains form of white crystals from the F. 145-150 "C.
The infrared absorption spectrum in potassium bromide shows characteristic peaks at 1670 cm-1, 3040 cm-1, 3180 cm-1 and 3400 cm-1; the nuclear magnetic resonance spectrum (solvent deuterochloroform, standard TMS) provides characteristic signals at 3.5 and 4.1 ppm (2H) and 8.8 ppm (1H).
Example 9
A mixture of 1 g (0.00247 mol) of 4-bromoacetyl-8-fluoro--3, 4-dihydro-1 -methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1 H) -one and 20 ml of chloroform is added to a mixture of 5 g (0.053 mol) of 2-aminopyridine and 50 ml of chloroform. The mixture is left stirring for 10 minutes
30 to 40 ° C., then the mixture is concentrated under reduced pressure. While cooling with ice, 1N hydrochloric acid is added to pH 4. The mixture is then extracted with chloroform, the extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and under reduced pressure The resulting soluble residue is column chromatographed (solvent system benzene / chloroform / ether
1: 1: 1).
The eluate is concentrated under reduced pressure and the oily concentrate is treated with a mixture of n-hexane and ether, whereupon the 8-fluoro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5- benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals with a melting point of 80-810C.
Analysis for Cl6Hl4FN3O:
Calculated: C 67.83 H 4.98 N 10.96
Found: C 67.68 H 5.18 N 10.71
Example 10
1 g (0.0021 mol) of 4-bromoacetyl-8-bromo-3, 4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin--2 (1H) -one is added to 20 ml of chloroform dissolved and with stirring the resulting solution is added to a solution of 0.9 g (0.0132 mol) of sodium ethylate in 500 ml of ethanol.
The mixture is stirred at room temperature for 40 minutes, then a small amount of chloroform is added, and it is then washed 3 times with water. The extract obtained in this way is dried over sodium sulfate and concentrated at low temperature and reduced pressure. The residue is column chromatographed using benzene / ether / chloroform in a ratio of 1: 1: 1 as the solvent system. The eluate is collected and concentrated under reduced pressure, the residue is treated with ether. This gives 8-bromo-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals, which after recrystallization from ethanol at 143 Melting at 1450C.
Example 11
A suspension of 2.5 g (0.00647 mol) of 4-bromoacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in 60 ml of chloroform is to a solution of 10 g (0.106 mol) of 2-aminopyridine in 50 ml of chloroform. The mixture is left to react for 30 to 40 minutes at 60 ° C. with stirring, then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. The mixture is extracted with chloroform, the extract is extracted 3 times with Washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and ether is added to the concentrate, giving 3,4-dihydro-8-methyl-6-pheny1l, 4,5-benzotriazocin2 (1H) -one in the form of white crystals .
Recrystallization from chloroform / ether / n-hexane gives the crystalline product with a melting point of 212-2130C.
Analysis for Cl6Hl5N3O:
Calculated: C 72.43 H 5.70 N 15.84
Found: C 72.23 H 5.41 N 15.56
Example 12
1 g (0.0025 mol) of 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-1,8-dimethyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one and 4 g (0.0425 Mol) of 2-aminopyridine are reacted with one another according to the procedure of Example 11, the 3,4-dihydro-1,8-dimethyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one receives. Recrystallization from chloroform / ether-n-hexane gives the product in the form of white crystals with a melting point of 1919.degree.
Analysis for Cl7HlFN3O:
Calculated: C 73.09 H 6.13 N 15.04
Found: C 72.96 H 6.11 N 14.88
Example 13
1 g (0.0026 mol) of 4-bromoacetyl -3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one is added to 50 ml of ethanol, followed by addition of 0.2 g (0.0026 moles) of thiourea. The reaction mixture is allowed to react for 1 hour at 60 ° C. with stirring, then refluxed for 45 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, 14 ml of water are added to the residue. This mixture is refluxed for a few minutes and then cooled The solution is then extracted with chloroform, the extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue is column chromatographed on silica gel (solvent system benzene / chloroform / ether 1: 1: 1). The eluate is concentrated under reduced pressure, and ether is added to the residue.
This gives white crystals from which, by recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the crystalline 3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one from F. 212-2130C.
Preparation 1 (1) 10 g (0.04070 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone hydrazone are dissolved in 500 ml of chloroform, then 300 ml of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution are added with ice-cooling and stirring. 30 g (0.1486 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 0 to 5 "C.
After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 30 minutes, at which point it reacts acidic. Therefore, it is then neutralized with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer is then separated off, washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is mixed with ether, 18.8 g of 2-bromoacetamido-5-chlorobenzophenone-bromoacetylhydrazone are obtained in the form of white crystals (yield 94.8%). The product melts after recrystallization from chloroform / ether / / n-hexane at 161 "C.
Analysis for C1, H14ClBr2N3O2:
Calculated: C 41.88 H 2.89 N 8.62
Found: C 42.03 H 2.80 N 8.44 (2) 10 g (0.02051 mol) of 2-bromoacetamido-5-chlorobenzophenone-bromoacetylhydrazone (for preparation see Part 1) are dissolved in 1 liter of chloroform and the solution is dissolved Cooled 10 to 150C. A solution of 1.5 g (0.0375 mol) of sodium hydroxide in 200 ml of water is then added with stirring. The mixture is kept at 10-15 "C for 1 to 1 hour, then the temperature is increased to 25-33" C and allowed to react at this temperature for 5-6 hours.
After the reaction has ended, the chloroform layer is separated off, washed 3 × with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Finally, ether is added to the concentrate, giving 4 bromoacetyl-8-chloro-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin--2 (1H) -one in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / n-hexane, it melts at 211 212 "C.
Analysis for Cl7Hl3CIBrNsO2:
Calculated: C 50.21 H 3.22 N 10.33
Found: C 50.49 H 3.30 N 10.03
Preparation 2 (1) 20 g (0.09466 mol) of 2-aminobenzophenone hydrazone and 100 ml (0.4953 mol) of bromoacetyl bromide are reacted according to the instructions of preparation 1, 30 g (0.662 mol) of 2-bromoacetamidobenzophenone -bromoacetylhydrazone is obtained (yield 70%). When recrystallizing from chloroform / ether / n-hexane, the product is obtained in the form of white crystals which melt at 151 ° C.
Analysis for Cl7Hl5Br2N302:
Calculated: C 45.06 H 3.34 N 9.27
Found: C 44.79 H 3.10 N 8.94 (2) 10 g (0.0221 mol) of the 2-bromoacetamidobenzophenone bromoacetylhydrazone thus obtained and a solution of 1.5 g (0.0375 mol) sodium hydroxide in 200 ml of water are reacted according to the instructions of Example 26, 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one being obtained. This is obtained by recrystallization from chloroform / ether / n-hexane in the form of white crystals with a melting point of 1900C.
Analysis for Cl7Hl4BrN302:
Calculated: C 54.85 H 3.79 N 11.29
Found: C 54.55 H 3.58 N 10.94
Preparation 3
4 g (0.0163 mol) of 2-methylamino -5-chlorobenzophenone hydrazone are dissolved in 100 ml of benzene, then 75 ml of an aqueous sodium hydroxide solution are added with stirring and while cooling with ice.
10 g (0.0495 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 0 to 5 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred for 30 minutes. At this point, the reaction mixture reacts acidic, so that the pH is brought to approx. 8 sets.
Without separating off the reaction product, the temperature of the mixture is increased to 10-15 ° C., then stirred for 30 minutes. The benzene layer is then separated off, washed 3 × with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue is evaporated mixed with ether, this gives 4-bromoacetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one, which after recrystallization from chloroform / n-hexane melts at 200 "C, (white crystals).
Analysis for C-sHt5ClBrNsO2:
Calculated: C 51.39 H 3.59 N 9.99
Found: C 51.24 H 3.66 N 9.99
Preparation 4
36 g of 2-methylaminobenzophenone hydrazone (in the form of an oil), which can be obtained by reacting 37 g of 0.175 mol) of 2-methylaminobenzophenone with 100% hydrazine hydrate, are not converted into crystalline form, but rather dissolved directly in 500 ml of benzene. The solution is cooled while stirring, then 25 g (0.625 mol) of sodium hydroxide in 750 ml of water are added, followed by stirring while cooling with ice. 100 g (0.495 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 5-10 "C. The reaction product is not isolated. After the addition has ended, the mixture is stirred at 10-15" C. for 1 hour.
The reaction mixture then reacts acidic, it is adjusted to a pH of about 8 with an aqueous sodium hydroxide solution.
The benzene layer is separated, washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ether is added to the concentrate to give 4-bromoacetyl-3, 4-dihydro-1-methyl- 6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / n-hexane, the product melts at 160.degree.
The product can also be worked up and purified by subjecting the above concentrate to column chromatography on silica gel (solvent system benzene / ether / chloroform 1: 1: 1).
Analysis for C16H, 6BrN3O2:
Calculated: C 55.97 H 4.18 N 10.88
Found: C 56.09 H 4.00 N 10.59
Preparation 5 (1) 10 g (0.0345 mol) of 2-amino-5-bromobenzophenone hydrazone are dissolved in 500 ml of chloroform, and the solution is cooled in ice with stirring. Then a solution of 8 g (0.2 mol) of sodium hydroxide in 350 ml of water is added and the mixture is stirred while cooling with ice.
At 5-100 ° C., 75 g (0.37 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 10-15 ° C., then the pH is adjusted to about 8 with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer is separated off, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure Ether is added to the concentrate, giving 2-bromoacetamido-5-bromobenzophenone-bromoacetylhydrazone in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the product melts at 148-149 ° C.
(2) 10 g (0.018 mol) of the 2-bromoacetamido-5-bromobenzophenone-bromoacetylhydrazone prepared in the above manner are dissolved in 300 ml of chloroform, then 240 ml of acetone are added. A solution of 0.7 g (0.019 mol) of sodium hydroxide in 38 ml of water is added dropwise at room temperature with stirring. The mixture is stirred for 2 hours at 30 ° C., then water is added. The chloroform layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
A small amount of benzene is added to the concentrate, then left to stand at room temperature, the 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-8-bromo-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) - on precipitates in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the product melts at 204-206 "C.
Analysis for C17H13Br2N3O2:
Calculated: C 45.26 H 2.90 N 9.31
Found: C 45.00 H 2.73 N 9.00
Preparation 6 (1) 18 g (0.0785 mol) of 2-amino-5-fluorobenzophenone hydrazone are dissolved in 800 ml of chloroform, then 300 ml of an in-aqueous sodium hydroxide solution are added with stirring and ice-cooling. 100 g (0.4953 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 5 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 30 minutes and then neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and added to The residue is mixed with ether, 2-bromoacetamido-5-fluorobenzophenone-bromoacetylhydrazone in the form of white crystals.
After recrystallization from chloroform / hexane, crystals are obtained which decompose at 154-156 "C.
Analysis for C17H14Br2FN3O2:
Calculated: C 43.34 H 3.00 N 8.92
Found: C 43.06 H 2.88 N 8.78 (2) 10 g (0.0256 mol) of 2-bromoacetamido-5-fluorobenzophenone bromoacetylhydrazone are dissolved in a mixture of 200 ml of chloroform and 200 ml of acetone, then carried out Addition of a mixture of 50 ml of 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone. The reaction mixture is stirred, then the organic layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is mixed with ether, whereby 4-bromoacetyl-6-phenyl-8-fluoro -3,4-dihydro-1,4,5-benzotriazocin-2 (l H) -one is obtained in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / hexane, crystals are obtained which decompose at 198.degree.
Analysis for ClTHl3NrFN302:
Calculated: C 52.32 H 3.36 N 10.77
Found: C 52.25 H 3.23 N 10.81
Preparation 7 (1) 25 g (0.111 mol) of 2-amino -5-methylbenzophenone hydrazone are dissolved in 11 chloroform. The solution is cooled while stirring and then a solution of 10 g (0.25 mol) of sodium hydroxide in 250 ml of water is added, whereupon the mixture is cooled with ice while stirring. At 5-10 "C, 75 g (0.37 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise.
After the addition has ended, the mixture is stirred for 1 hour at 10 15 ° C., then it is adjusted to a pH of about 8 with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer is then separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and reduced at reduced pH Finally, ether is added to the concentrate to give 2-bromoacetamido-5-methylbenzophenone-bromoacetylhydrazone in the form of white crystals.After recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the product crystallizes at 142-143 ° C.
Analysis for C18H17Br2N3O2 .:
Calculated: C 46.28 H 3.67 N 8.99
Found: C 46.00 H 3.48 N 8.79 (2) 4.67 g (0.01 mol) of 2-bromoacetamido-5-methylbenzophenone-bromoacetylhydrazone are dissolved in 60 ml of chloroform, then 100 ml of acetone are added. A mixture of 100 ml of acetone and an aqueous solution containing 0.4 g (0.01 mol) of sodium hydroxide in 20 ml of water is then added dropwise at room temperature with stirring.
The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature, then the reaction mixture is extracted with chloroform. The extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. A small amount of benzene is added to the concentrate and the mixture is then left to stand at room temperature, the 4-bromoacetyl-3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 being converted (l H) -one separates in the form of white crystals. After recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the product melts at 211-212 "C.
Analysis for C1sH16BrNaO2:
Calculated: C 55.97 H 4.18 N 10.88
Found: C 55.72 H 3.92 N 10.66
Preparation 8
200 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride are added to a mixture of 50 g (0.1723 mol) of 2-methylamino -5-bromobenzophenone and 200 ml of ethanol. Then 500 g of 100% hydrazine hydrate are added. After adding 800 ml of ethanol, the mixture is refluxed for 7-8 hours while stirring. After cooling to room temperature, it is extracted with chloroform, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The 2-methylamino-5-bromobenzophenone hydrazone is obtained in the form of an oil. This oil is dissolved in 1 liter of benzene and the solution is cooled while stirring.
A solution of 50 g (0.472 mol) of sodium carbonate in 1 liter of water is then added and the mixture is stirred further while cooling with ice. 150 g of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 5-10 ° C. After the addition is complete, the mixture is stirred for a further hour at 10 ° C., then the pH is adjusted to about 8 with 0.5N sodium hydroxide. The benzene phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ether and a small amount of benzene are added to the concentrate, then the 4-bromoacetyl-8-bromo-3,4-dihydro-1-methyl-6- phenyl-1,4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals.
After recrystallization from chloroform / ether / n-hexane, the product melts at 195-197 "C.
a small amount of benzene and ether is added, whereupon the 4-bromoacetyl-8-fluoro-3, 4-dihydro-1-methyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin-2 (1H) -one in the form of white crystals. After recrystallization from benzene and ether, the product melts at 143-144 C.
Analysis for Ct8Hl5BrFNsO2:
Calculated: C 53.48 H 3.74 N 10.40
Found: C 53.55 H 3.55 N 10.29
Preparation 10
200 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride are added to a mixture of 50 g (0.222 mol) of 2-methyl-amino -5-methyl-benzophenone and 200 ml of ethanol, then 500 g of 100% hydrazine hydrate are added, then another 900 ml Ethanol is added and the mixture is refluxed with stirring for 7 to 8 hours. After the reaction has ended, the mixture is cooled to room temperature, then chloroform is added. It is then washed 3 times with water. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. In this way the 2-methylamino-5-methylbenzophenone hydrazone is obtained in the form of an oil.
This oil is dissolved in 50D ml of benzene and the solution is cooled while stirring. Then, with continued stirring and ice-cooling, an aqueous solution is added which contains 25 g (0.625 mol) of sodium hydroxide in 1000 ml of water. At 5 ° -100 ° C. 150 g (0.743 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise. When the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at 10-15 ° C., then the pH is adjusted to about 1.5 with an aqueous sodium hydroxide solution. The benzene layer is then separated off, washed 3 × with water and dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The concentrate is treated with ether, whereupon the 4-bromoacetyl-3, 4-dihydro-1, 8-dimethyl-6-phenyl-1, 4,5-benzotriazocin--2 (1H) -on received in the form of white crystals.
After recrystallization from chloroform / n-hexane, the product melts at 189-191 ° C.
Analysis for Cl8Hi5Br2NsO2: 40 Analysis for C ,, H ,, BrN, O ,:
Calculated: C 46.48 H 3.25 N 9.03 Calculated: C 57.01 H 4.53 N 10.50
Found: C 46.33 H 3.03 N 8.71 Found: C 56.80 H 4.49 N 10.11
Preparation 9
100 ml of ethanol are added to 15 g (0.0654 mol) of 2-methylamino-5-fluoro-benzophenone, and then 60 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride are added with stirring. While cooling, 150 g of 100% hydrazine hydrate and then 200 ml of ethanol are added, and the mixture is then refluxed for 7 hours with stirring. The reaction mixture is then cooled to room temperature and extracted with chloroform. The extract is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The 2-methylamino-5-fluorobenzophenone hydrazone is obtained in the form of an oil (15 g).
This oil is dissolved in 300 ml of benzene, then a solution of 15 g (0.1415 mol) of sodium carbonate in 250 ml of water is added. The mixture is cooled while stirring, and 60 g (0.297 mol) of bromoacetyl bromide are then added dropwise at 5-10 "C. After the addition is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes at 10-15" C. and then made up with 0.5N sodium hydroxide solution adjusted to a pH of about 10.
The benzene layer is then separated and washed 3 to 5 times with water, then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The concentrate