CH552002A - Verfahren zur herstellung von 3,4-diazaphenoxazinen und deren hydrohalogeniden. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3,4-diazaphenoxazinen und deren hydrohalogeniden.Info
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Diazaphenoxazinen und deren Hydrohalogeniden der Formel
EMI1.1
worin Rl Alkyl, Aralkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet und R2 ein N-gebundener Rest eines cyclischen Amins R2H ist.
Die 3,4-Diazaphenoxazine und deren Hydrohalogenide sind in der Literatur nicht beschrieben und stellen neue pharmakologisch wirksame Verbindungen dar. Sie können als Wirkstoff in den psychotropen Arzneimitteln verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R3 Halogen ist, mit einem cyclischen Amin R2H bzw.
einem Säureadditionssalz davon unter Erwärmen kondensiert.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man 2-Alkylamino-, 2-Aralkylamino- oder 2-Dialkylaminoalkylaminophenole mit 3,4,6-Trihalogenpyridazinen in alkoholischem Medium in Gegenwart von basischen Verbindungen unter Erwärmen kondensiert, und es ist möglich, zur erfindungsgemässen Umsetzung, Verbindungen der Formel I in Form eines rohen Reaktionsproduktes einzusetzen.
In dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet man vorzugsweise die folgenden cyclischen Amine: Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, N-Hydroxyäthylpiperazin und andere.
Die 3,4-Diazaphenoxazine und zwar das 10-Alkyl-, 10 Aralkyl- und 1 O-Dialkylaminoalkyl-2-halogen-3 4-diazaphe- noxazine sind pharmakologisch wirksame Verbindungen und werden zur Herstellung von 3,4-Diazaphenoxazinen der genannten Formel verwendet, wo Rl - ein Alkyl-, Aralkyloder Dialkylaminoalkylrest und R2 - der Rest eines cyclischen Amins ist.
Die erfindungsgemässe Kondensation der 10-Alkyl-, 10 Aralkyl- oder l0-Dialkylaminoalkyl-2-halogen-3 ,4-diazaphe- noxazine mit Aminen der Formel R2H führt man zweckmässig beim Überschuss an den letzteren oder im äquimolekularen Verhältnis der Ausgangskomponenten in Gegenwart von besischen Verbindungen, vorzugsweise von tertiären Aminen, durch.
Die Durchführung des Kondensationsprozesses beim Über- schuss an Aminen oder in Gegenwart von basischen Verbindungen gestattet es, die sich bei der Reaktion ausscheidende Salzsäure zu binden.
In den Fällen, wo die Kondensation von 10-Alkyl-, 10 Aralkyl oder 1 O-Dialkylaminoalkyl-2-halogen-3 ,4-diazaphe- noxazinen mit niedersiedenden cyclischen Aminen R2H durchgeführt wird, ist die Temperatur des Prozesses durch den Siedepunkt der im Prozess verwendeten Amine begrenzt.
Zur Durchführung des Prozesses bei höheren Temperaturen und somit zur Steigerung der Ausbeute an Zielprodukten wird die Kondensation insbesondere in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel vorgenommen.
Die neuen 3,4-Diazaphenoxazine wo Rl - ein Alkyl-, Aralkyl- oder Dialkylaminoalkylrest ist und R2 - den Rest des Amins R2H bedeutet, können auch durch Kondensation von 10-Alkyl- 10-Aralkyl oder 10-Dialkylaminoalkyl-2-halogen3,4-diazaphenoxazinen mit den Hydrochloriden der cyclischen Amine R2H in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel vorzugsweise Cyclohexanol unter Erwärmen hergestellt werden. Die sich dabei bildenden 3,4-Diazaphenoxazinhydrochloride werden gewöhnlich mit wässeriger Alkalilösung behandelt, wodurch diese in die Base übergeführt werden.
Darüber hinaus können die 3,4-Diazaphenoxazine der Formel II durch Kondensation der 3,4-Diazaphenoxazine, wo Rl - ein Wasserstoffatom und R2 - ein Halogenatom ist, mit cyclischen Aminen oder N-substituierten cyclischen Aminen unter Erwärmen bei anschliessender Alkylierung der sich bildenden 2-Cycloamino- oder 2-N-substituierten Cycloamino3,4-diazophenoxazine mit den Alkyl, Aralkyl- oder Dialkylaminoalkylhalogeniden in Gegenwart von Alkalimetallalkoholaten, -amiden oder -hydroxiden erhalten werden.
Die Hydrohalogenide von Verbindungen der Formeln I und II, ausgenommen Verbindungen, in denen Rl Alkyl oder Aralkyl ist und R3 Halogen bedeutet, können durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäure hergestellt werden.
In einigen Fällen führt man zweckmässig die Behandlung mit Halogenwasserstoffen zum vollständigeren Abklingen der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel z. B. Alkohol, Azeton durch.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 3,4-Diazaphenoxazine und deren Hydrohalogenide können, wie oben erwähnt, als wirksame Bestandteile von psychotropen Arzneimittel in Frage kommen.
Psychotrope Arzneimittel, welche als Wirkstoff 3,4-Diazaphenoxazine enthalten, können in Form von Pulver, Tabletten und in anderen arzneilichen Formen verwendet werden.
Psychotrope Arzneimittel, welche als Wirkstoff 3,4-Diazaphenoxazinhydrohalogenide enthalten, können ebenfalls in Form von Pulver, Tabletten, Injektionslösungen in Ampullen und in anderer Form verwendet werden.
Die genannten Arzneimittel in Form von Pulver, Tabletten und in anderen arzneilichen Formen werden gewöhnlich nach den konventionellen Methoden bereitet, wie sie in der phar mazeutischen Industrie angewandt werden.
Die erwähnten psychotropen Arzneimittel können zusammen mit den bekannten psychotropen Arzneimittel auf der Grundlage von Imizin verwendet werden.
Die 3, 4-Diazaphenoxazine und deren Hydrohalogenide üben beim Tierversuch auf die Tiere eine antidepressive Wirkung aus (verringern die Wirkung von Reserpin und reserpin ähnlichen Stoffen, verstärken die Wirkung von Phenamin, verringern die Katalepsie, die durch Präparate der Phenthiazinreihe hervorgerufen wird), besitzen eine Reihe von Eigenschaften, die für die Wirkung der neuroplegischen Präparate kennzeichnend sind (verstärken die Wirkung von Schlafmitteln, analgetischen und anästhetischen Stoffen).
Einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden für klinische Prüfungen gewählt.
Die klinischen Prüfungen des 2-(4'-Methylpiperazinyl)- 10- methyl-3 ,4-diazaphenoxyzindihydrochlorids, das als Azaphen bezeichnet wurde, ergaben, dass es bei Depressionen verschiedener Genesis, nämlich bei zyklothymischer, asthenischer und somatogener Depression sowie bei beunruhigend depressiven Zuständen ohne ausgeprägte Bewegungsjaktation und ohne Delirium wirksam ist. Das Azaphen kann auch bei periodischer und flau verlaufender Schizophrenie oder bei Schizo phrenie mit beunruhigend depressivem Zustand verwendet werden. Im Oktober 1967 wurde es vom pharmakologischen Komitee des Ministeriums für Gesundheitswesen der UdSSR als psychotropes Präparat für die Verwendung in der medizinischen Praxis bestätigt.
Das Azaphen kann peroral und intramuskulär verwendet werden. Peroral wird das Präparat in Tabletten zu 0,0250,05 g je Einnahme 3-4mal pro Tag verordnet. Die höchstzulässige Tagesdosis beträgt 200 mg.
Klinische Prüfungen der anderen Präparate werden fortgesetzt.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend folgende Beispiele für die Herstellung von 3 ,4-Diazaphenoxazinen und deren Hydrohalogeniden angeführt.
Beispiel 1 2 -Chlor- 10-methyl-3,4-Diazaphenoxazin
Ein Gemisch von 3,6 g (0,029 Mol) 2-Methylaminophenol, 4,9 g (0,027 Mol) 3,4,6-Trichlorpyridazin und-9,3 ml (0,067 Mol) Triäthylamin in 25 ml Alkohol wird während 6 Stunden gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, abfiltriert, der Rückstand- nacheinander mit Alkohol, Äthyl azetat und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,33 g (85,3 %) 2-Chlor-10-methyl-3,4-Diazaphenoxazin mit Schmp.
205-206,50C.
Analyse für ClsHsCIN3O
C H N Cl Gefunden 56,58% 3,56% 17,90% 15,24% Berechnet 56,64% 3,45% 17,97% 15,17%
Beispiel 2 2-Chlor- 1 0-methyl-3,4-diazaphenoxazin
Ein Gemisch von 7,45 g(0,05 Mol) 4-Methylbenzoxazolan und 10,5 g (0,15 Mol) 80%igem Ätzkali in 60 ml Alkohol wird während 1 Stunde gekocht. Zu dem erhaltenen 2-Methylaminophenol fügt man allmählich 8,26 g (0,045 Mol) 3,4,6 Trichlorpyridazin in 60 ml Alkohol hinzu, kocht während 6 Stunden und behandelt, wie in dem Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 6,44 g (68,7%) 2-Chlor- 10-methyl-3 ,4-diazaphe- noxazin.
Beispiel 3 2-Chlor-10(3'-dimethylaminopropyl)-3,4- diazaphenoxazin und dessen Hydrochlorid
Eine Lösung von Natriumäthylat (1,6 g metallisches Natrium in 20 ml absolutem Äthanol), 4,7 g (0,0348 Mol) Benzoxazolon und 6,5 g (0,041 Mol) Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid wird während 2 Stunden gekocht und das Natriumchlorid abfiltriert. Zu der alkoholischen Lösung des erhaltenen 3-(3'-Dimethylaminopropyl)-benzoxazolons werden 6,25 g (0,69 Mol) 80%ges Ätzkali im 12 ml Alkohol hinzugefügt. Die Reaktionsmasse wird während 15-20 Minuten gekocht, indem man das 2-(3'-Dimethylaminopropyl)aminophenol erhält, 5,76 g (0,031 Mol) 3,4,6-Trichlorpyridazin in 8 ml Alkohol zugegeben und noch während 6 Stunden gekocht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol und dann mit Wasser gewaschen.
Man erhält 3,6 g (37,5 %) 2 Chlor- 10-(3'-dimethylaminopropyl)-3,4-diazaphenoxazin mit Schmp. 172,5-173 C (aus Alkohol).
Analyse für C15H17C1N40
C H Cl Gefunden 59,22% 5,63% 11,54% Berechnet 59,11% 5,62% 11,63%
Zur Herstellung des Dichlorhydrats von 2-Chlor-10-(3' dimethylaminopropyl)-3 ,4-diazaphenoxazindihydrochlorids löst man 3,6 g Base in 85 ml Alkohol, gibt 2 ml konzentrierte
Salzsäure zu und erhält 4,2 g 2-Chlor-10(3'-dimethylamino propyl)-3 ,4-diazaphenoxazindihydrochlorid mit Schmp. 255OC (Zersetzung).
Analyse für C15Ni9ClN4O
Cl N
Gefunden 27,93% 15,00%
Berechnet 28,16% 14,84% I
Beispiel 4
2-Chlor- 10-benzyl-3,4-diazaphenoxazin
Ein Gemisch von 7,5 g (0,055 Mol) Benzoxazolon, 4,3 g (0,061 Mol) 80%ges Ätzkali, 7,75 g (0,061 Mol) Benzylchlo rid, 30 ml Alkohol und 3 ml Wasser wird während 1 Stunde gekocht. Dann fügt man 11,7 g (0,165 Mol) 80%ges Ätzkali in 35 ml Alkohol hinzu, kocht während 1 Stunde. Zu dem erhaltenen 2-Benzylaminophenol gibt man 10 g (0,0545 Mol)
3,4,6-Trichlorpyridazin zu und koche während 6 Stunden weiter. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt, abfiltriert und der
Niederschlag mit Alkohol und Wasser gewaschen. Man erhält
1 g (5,8%) 2-Chlor-10-benzyl-3,4-diazaphenoxazin mit
Schmp. 229,5-230,5 C.
Analyse für C17Hl2ClH3O
C H N Cl
Gefunden 65,48% 3,85% 13,32% 11,63%
Berechnet 65,90% 3,91% 14,57% 11,45% I
Beispiel 5 2-(4'-Methylpiperazinyl) - 10 -Methyl-3,4- diazaphenoxazin (und dessen dihydrochlorid)
Ein Gemisch von 12 g (0,051 Mol) 2-Chlor-10-methyl-3,4 diazaphenoxazin, 11,5 ml (0,105 Mol) N-Methylpiperazin in
37 ml Zyklohexanol wird während 6 Stunden gekocht, wonach man das Zyklohexanol durch azeotrope Destillation mit Was ser entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser zugegeben und die wässerige Lösung mit 40 %iger Natronlauge behandelt. Der
Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 12,65 g (73%) 2-(4'-Methylpiperazinyl)-10-Methyl-3,4- diazaphenoxazin mit Schmp. 195-1960C.
Analyse für C16H19N5O
C H N
Gefunden 64,70% 6,36% 24,0 %
Berechnet 64,51% 6,43% 23,51%
Zur Herstellung des 2- (4/-Methylpiperazinyl)- 10-Methyl-
3,4-diazaphenoxazindihydrochlorids löst man 12,65 g Base in
60 ml Alkohol, filtriert mit Kohle und gibt konzentrierte Salz säure bis zu einem pH-Wert von 3 zu. Man erhält 15,3 g (93 %) 2-(4'-Methylpiperazinyl)- 1 0-Methyl-3 ,4-diazaphenoxa- zindihydrochlorid mit Schmp. 315-317"C.
Analyse für C16H21Cl2N5O
N Cl
Gefunden 18,80% 18,86%
Berechnet 18,92% 19,15%
Beispiel 6 2-(4'-Methylpiperazinyl)- -10-methyl-3,4- diazaphenoxazin
Ein Gemsich von 2,34 g (0,01 Mol) 2-Chlor-10-methyl-3,4 diazaphenoxazin, 1,5 ml (0,01 Mol) N-Methylpiperazin, 2,5 ml (0,02 Mol) Triäthylamin und 10 ml Cyclohexanol kocht man während 6 Stunden und behandelt wie in dem Beispiel 5 beschrieben. Man erhält 2 g (67,4%) 2-(4'-Methylpiperazi nyl)-10-methyl-3,4-diazaphenoxazin mit Schmp. 195-1960C (aus Alkohol).
Beispiel 7 2-(4'-Methylpiperazinyl)-10-methyl-3,4- diazaphenoxazin
Ein Gemisch von 11,7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-10-methyl-3,4diazaphenoxazin und 17,5 g (0,101 Mol) N-Methylpiperazindihydrochlorid wird in 160 ml Cyclohexanol während 5 Stunden gekocht und ohne abzukühlen filtriert. Den Niederschlag wäscht man mit Äthylazetat, löst in 140 ml Wasser, filtriert mit Kohle, wonach 8 g Atznatron zugegeben werden. Man erhält
14 g (94sec) 2-(4 --Methylpiperazinyl)- 1 0-methyl-3,4-diaza- phenoxyzin mit Schmp. 195-1960C (aus Alkohol).
Beispiel 8 2-(4'-(2"-Oxyäthyl)-piperazinyl- 1 0-methyl-
3,4-diazaphenoxazin (und dessen Dihydrochlorid)
Ein Gemisch von 6 g 2-Chlor-10-methyl-3,4-diazaphenoxazin und 8 ml 4-( < 3-Hydrnxyäthyl)-piperazin kocht man während 10,5 Stunden in 20 ml Cyclohexanol, wonach das Cyclohexanol durch azeotrope Destillation mit Wasser entfernt wird.
Zu dem Rückstand fügt man Wasser hinzu und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat behandelt man mit 40 O/oiger Natronlauge und fügt den ausgefallenen Niederschlag zu dem Grundniederschlag hinzu. Man erhält 6 g (72 %) 2-[4' (2 -Hydroxyäthyl)-piperazinyl]- 1 0-methyl-3,4-diazaphenoxa- zin mit Schmp. 215-2160C (aus Alkohol).
Analyse für C17H21N502
C H N Gefunden 62.12% 6,52% 21,47% Berechnet 62,37% 6,47% 21,39%
Zur Herstellung des 2-[4'-(2"-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]- 10-methyl-3,4-diazaphenoxazindihydrochlorids löst man 6 g Base in 100 ml Alkohol, gibt konzentrierte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 zu. Man erhält 5,1 g (69,5 %) 2-[4'-(2"- Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-1 0-methyl-3 ,4-diazaphenoxazindi- hydrochlorid mit Schmp. 289-2900C (Zersetzung).
Analyse für Ci?H23N5O2 2HCl
C H
Gefunden 50,94% 5,76%
Berechnet 50,97% 5,79%
Beispiel 9
2-(4 Methylpiperazinyl)-10(3'-dimethylaminopropyl)-
3,4-diazaphenoxazin (und dessen Trihydrochlorid)
Ein Gemisch von 10,1 g 2-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-3,4-diazaphenoxazin und 6 g N-Methylpiperazin in 80 ml Cyclohexanol kocht man während 5 Stunden, wonach das Cyclohexanol durch azeotrope Destillation mit Wasser entfernt wird. Den Rückstand löst man in 15 ml Wasser, alkalisiert und extrahiert mit Benzol das 2-(4'-Methylpiperazinyl) -1 0-(3'- dimethylaminopropyl)-3,4-diazaphenoxazin Man erhält 5,14 g (42%) Zielprodukt mit Schmp. 105-1060C (aus Azeton).
Analyse für C20H28N6O C- H N
Gefunden 65,25% 7,85% 22,33% Berechnet 65,19% 7,66% 22,81%
Zuer Herstellung des 2-(4'-Methylpiperazinyl)-10-(3' dimethylaminopropyl)-3,4-diazaphenoxazintrihydrochlorids löst man 3,03 g Base in 35 ml Azeton, gibt 2,1 ml konzentrierte Salzsäure zu, lässt zur Kristallisation während etwa 24 Stunden stehen. Man erhält 3,1 g (75 %) 2-(4'-Methylpiperazinyl)-10-(3'-dimethylaminopropyl) 3,4-diazaphenoxazintrihydrochlorid mit Schmp.
252OC (Zersetzung, in der zugeschmolzenen Kapilllare0.
Analyse für C20H3lCl3N6O 1,5 H20
Cl N H20 Gefunden 20,89% 16,44% 5,8 % Berechnet 21,07% 16,65% 5,35%
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Diazaphenoxazinen und deren Hydrohalogeniden der Formel EMI3.1 worin Rl Alkyl, Aralkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet und R2 ein N-gebundener Rest eines cyclischen Amins R2H ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R3 Halogen ist, mit einem cyclischen Amin R2H bzw.einem Säureadditionssalz davon unter Erwärmen kondensiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in Form eines rohen Reaktionsproduktes einsetzt wie es durch Kondensation von 2 Alkylamino-, 2-Aralkylamino- oder 2-Dialkylaminoalkylamino-phenolen mit 3,4,6-Trihalogenpyridazinen in alkoholischem Medium in Gegenwart von basischen Verbindungen unter Erwärmen erhältlich ist.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel ausführt.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einem Überschuss des cyclischen Amins R2H ausführt.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit äquimolekularen Mengen der Ausgangsprodukte ausführt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I als Hydrohalogenide einsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel II mit Halogenwasserstoffsäure umsetzt.6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Verbindungen Alkalihydroxide verwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH603668A CH552002A (de) | 1968-04-24 | 1968-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3,4-diazaphenoxazinen und deren hydrohalogeniden. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH603668A CH552002A (de) | 1968-04-24 | 1968-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3,4-diazaphenoxazinen und deren hydrohalogeniden. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH552002A true CH552002A (de) | 1974-07-31 |
Family
ID=4303181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH603668A CH552002A (de) | 1968-04-24 | 1968-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3,4-diazaphenoxazinen und deren hydrohalogeniden. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH552002A (de) |
-
1968
- 1968-04-24 CH CH603668A patent/CH552002A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |