Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven Phenylisopropylamin-Derivaten
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen, optisch aktiven Phenylisopropylamin Derivaten sowie von solche neue Derivate als Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Es ist aus dem Hauptpatent Nr. 491 855 bekannt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin
R1 für eine niedere Alkylgruppe,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe von 3 Kohlenstoffatomen oder falls R3 und R4 andere Reste als Wasserstoff vertreten, auch für ein Wasserstoffatom,
R3 und R4 für Wasserstoff, Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppen stehen und deren Salze auf Grund ihrer antidepressiven, stoffwechselfördernden, monoaminooxydaseinhibierenden usw. Wirkungen vorteilhaft in der Therapie angewendet werden können.
In Weiterentwicklung dieser Erfindung haben wir gefunden, dass man Verbindungen von wesentlich vorteilhafteren pharmakologischen Eigenschaften und entsprechend vorteilhafterer therapeutischen Anwendbarkeit erhält, wenn die optisch aktiven Formen der im Hauptpatent bzw. im 1. Zusatzpatent beschriebenen und infolge des in diesen Verbindungen anwesenden asymmetrischen Kohlenstoffatoms stets in enantiomeren Formen vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rt, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren gebildete Salze herstellt.
Bei diesen neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I kann eine pharmakologisch äusserst vorteilhafte Differenzierung der bei den razemischen Produkten ebenfalls schon anwesenden Wirkungen festgestellt werden.
So zeigt z. B. das (+)-Phenylisopropyl-methyl-propinyl-amin eine gegenüber der razemischen Verbindung verminderte monoaminooxydasehemmende Wirkung, demgegenüber ist seine akute, das zentrale Nervensystem erregende, motilitäterhöhende Wirkung wesentlich stärker. Bei der (-)-Form dieser Verbindung ist dagegen die akute zentralerregende Wirkung völlig abwesend und die MAO hemmende Wirkung wesentlich stärker als bei der (+)-Verbindung. Die die Konvulsionsschwelle vermindernde Wirkung des Reserpins wird durch die (-)-Form dieser Verbindung stärker antagonisiert als durch die (+)-Form. Die bei der (+)-Form deutlich hervortretende, den Noradrenalin-Spiegel herabsetzende Wirkung fehlt völlig bei der (-)-Form dieser Verbindung.
Beide Formen vermindern den Blutdruck und steigern den Stoffwechsel mit Wirksamkeit von gleicher Grössenordnung, wobei aber die Körpertemperatur durch die (+)-Form erhöht wird, wogegen die (-)-Form keine Wirkung auf die Körpertemperatur aufweist. Ähnliche sehr wesentliche und therapeutisch sehr vorteilhaft verwertbare Unterschiede können auch bei den weiteren Vertretern dieser Verbindungsklasse festgestellt werden.
Die neuen, optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin
R5 für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe Rt;
R6 für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R2 stehen, aber mindestens eines der Symbole R5 und R6 ein Wasserstoffatom vertritt, a) falls R5 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III XRl, (III) worin X einen reaktionsfähigen, bei der Reaktion mit der Aminogruppe in der Form HX eliminierbaren Rest und/oder b) falls R6 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
XR2, (IV) worin X die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden razemischen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Resolvieren mit optisch aktiven Säuren [vgl.
C.A., 14, 745 (1920)] erhalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten optisch aktiven Verbindungen können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt, und aus den (z. B. zur Reinigung des Produkts hergestellten) Salzen kann die Base in üblicher Weise wieder freigesetzt werden. Für therapeutische Zwecke werden zweckmässig pharmazeutisch annehmbare, d. h. mit bei den üblichen Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufenden Anionen hergestellte Salze, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleinate, Lactate, Zitrate, Tartarate, Ascorbinate usw., hergestellt.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bzw. aus deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in der üblichen Weise gebrauchsfertige Arzneimittelpräparate hergestellt werden. Solche Arzneimittelpräparate werden unter Anwendung von festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermitteln und gewünschtenfalls von üblichen Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln, Stabilisatoren usw., in für orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Arzneimittelformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen usw., hergestellt. Für Zwecke der humanen Therapie hat sich die Herstellung von Tabletten mit 20 bis 100 mg Wirkstoffgehalt für orale Verabreichung als zweckmässig erwiesen.
Nähere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sowie der pharmakologischen Eigenschaften der Produkte werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1 l-Phenyl-isopropylmethyl-propinylamin
50 g l-Phenyl-isopropyl-methylamin werden in 62,5 ml Toluol gelöst, und der Lösung werden 13 ml Propargylbromid bei 50-60 C während 20 Minuten zugetropft. Dann wird das Gemisch 3 Stunden bei 80" C gerührt, dann abgekühlt und mit 125 ml 5 %Der Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt, in Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Bei einem Druck von 0,6 mm Hg geht bei 65-67" C unreagiertes l-Phenyl-isopropylmethylamin über; nD20 = 1,5083.
Bei einem Druck von 0,8 mm Hg wird bei 92-93 C das gewünschte l-Phenyl-isopropylmethylpropinylamin erhalten; nD20 = 1,5180; das Hydrochlorid schmilzt bei 141" C; [a]D20 = -11,2.
Analyse: Berechnet: Cl' 15,6 N 6,2 % Gefunden: Cl' 15,35 N 5,98%
Beispiel 2 d-Phenyl-isopropylmethyl-propinylamin
Es wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet, aber d-Phenyl-isopropyl-methylamin an Stelle der entsprechenden l-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet.
Es wird das rechtsdrehende d-Phenyl-isopropylmethylpropinylamin erhalten, Kp1o 97-100 C; nD20 = 1,5180.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 131,5 C; [a]D20 = +11,50.
Analyse: Berechnet: Cl' 15,6 N 6,2 % Gefunden: Cl' 15,6 N 6,05%
Die pharmakologische Untersuchung des nach Beispiel 1 erhaltenen l-Phenyl-isopropylmethyl-propinylamin-hydrochlorids und des nach Beispiel 2 hergestellten entsprechenden d-Salzes ergab die folgenden Ergebnisse:
Die Toxizität dieser Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten bestimmt; die Auswertung erfolgte nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon. Die Verbindungen wurden den Mäusen subcutan verabreicht, und das Ableben der Tiere wurde innerhalb von 24 Stunden beobachtet. Es wurde die Toxizität sowohl an einzelnen Mäusen als parallel auch an Gruppen bestimmt. Bei der an einzelnen Tieren durchgeführten Untersuchung wurde eine Maus in ein 5-Liter-Glasgefäss von 200 cm2 Grundfläche, bei der Gruppenuntersuchung wurden 7 Tiere in ein gleiches Gefäss gegeben.
Die erhaltenen LDsO-Werte wurden in der Tabelle I zusammengefasst, wo zum Vergleich auch die LDsO-Werte von der entsprechenden dl-Verbindung und von dl-Amphetaminphosphat angegeben sind.
Tabelle I
Toxizität an Mäusen Verbindung LDÏO mg/kg Index einzeln in Gruppen Gruppen/einzeln d-Verbindung 58,5 30,0 1,92 l-Verbindung 123,0 121,0 1,03 dl-Verbindung 120,0 90,0 1,33 dl-Amphetamin 25,1 8,8 2,9
An Ratten wurden die LD50-Werte sowohl bei subcutaner, als auch bei intravenöser Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Werte: LD50 an Ratten der d-Verbindung s.c.
208 mg/kg i.v. 72,5 mg/kg LD50 an Ratten der l-Verbindung s.c.
208 mg/kg i.v. 81 mg/kg LD50 an Ratten der dl-Verbindung s.c.
218 mg/kg i.v. 75 mg/kg
Aus den obigen Ergebnissen ist es ersichtlich, dass die d Verbindung an den in Gruppen gehaltenen Mäusen eine wesentlich höhere Toxizität zeigt als an einzelnen Tieren; bei der l-Verbindung ist kein solcher Unterschied beobachtbar.
Daraus folgt, dass zwischen der d- und der l-Modifikation dieser Verbindung ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der akuten motilitätsteigernden, psychostimulanten Aktivität besteht; die l-Modifikation zeigt keine solche Wirkung, während bei der d-Modifikation diese Wirkung klar hervor tritt. Es ist nämlich bekannt, dass die charakteristische Erhöhung der in Gruppen gemessenen Toxizität auf die motilitätsteigernde, psychostimulante Wirkung zurückzuführen sei.
Die Motilität der Mäuse wurde mit Hilfe eines Motimeters gemessen. Die Versuche wurden an Gruppen von 20 Mäusen durchgeführt. Die Verbindungen wurden subcutan verabreicht; die Messung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung begonnen und 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II Änderung der Motilitätswerte in 6/o, im Vergleich zu den unbehandelten Tieren Dose d-Verbindung l-Verbindung dl-Amphetamin mg/kg % % %
2 -57 -68 -
5 -69 -89 +187 10 48 -87 30 +108 -20
Aus diesen Ergebnissen ist es ersichtlich, dass die l-Ver- bindung bis Dosen von 30 mg/kg keine motilitätsteigernde Wirkung hat, sie setzt vielmehr die spontane Motilität der Tiere entschieden herab. Durch kleine Dosen der d-Verbindung wird die Motilität der Tiere ebenfalls herabgesetzt, durch grosse Dosen (30 mg/kg) wird sie aber wesentlich gesteigert.
Als psychoenergetisches Mittel zeigten sich die d- und die l-Verbindung gleich wirksam. Beide Isomere wurden in Dosen von 5 mg/kg untersucht in zwei in verschiedenen Zeitpunkten durchgeführten chronischen Versuchsreihen; es wurde stets eine vollständige Antagonisierung der Reserpin Wirkung beobachtet. Hinsichtlich der psychoenergetischen Wirkung besteht also kein Unterschied zwischen der d-, der 1- und der dl-Form dieser Verbindung.
Es wurde auch die Wirkung dieser Verbindung auf den Stoffwechsel nach der Methode von Issekutz an Ratten untersucht. Die Untersuchungen wurden an durch die i.p. Verabreichung von 0,7 mg/kg Urethan narkotisierten Tieren durchgeführt. Die razemische Verbindung zeigte in den schon vorher durchgeführten Untersuchungen eine Aktivität, welche nur 1/6 der Aktivität des Amphetamins entspricht.
In unseren Untersuchungen wurde die stoffwechselsteigernde Wirkung verschiedener Dosen von der d-Form, der l-Porm und der dl-Form des Phenyl-isopropylmethyl-propinylamins (PhIPPA) von dl-Amphetamin und von Phenmetrazin bestimmt, und die entsprechenden EDsO-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in der nachstehenden Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III Versuchs- ED50 für
Nr. Verbindung Stoffwechsel- Index steigerung mg/kg
1. dl-Amphetamin 1,62 1,0
2. Phenmetrazin 10,1 0,16
3. d-PhIPPA 10,0 0,16
4. l-PhIPPA 10,9 0,15
5. dl-PhIPPA 10,6 0,15
Aus diesen Daten ist es ersichtlich, dass hinsichtlich der stoffwechselsteigernden Wirkung kein Unterschied zwischen der d- und der l-Form der erfindungsgemässen Verbindung besteht; beide Verbindungen zeigen etwa t/6 der Aktivität des Amphetamins und sind in dieser Hinsicht mit dem Phenmetrazin etwa gleichwertig.
Es wurde auch die Wirkung der erfindungsgemässen Produkte auf den Noradrenalingehalt des Hirns an Ratten geprüft und mit der entsprechenden Wirkung des Amphetamins verglichen. Nach den Literaturangaben wird das Noradrenalin-Niveau des Hirns durch Aphetamin akut herabgesetzt. Die durch die Verabreichung von d-, 1- und dl-Phenylisopropylmethyl-propinylamin (PhIPPA) bzw. von dl-Amphetamin verursachten Änderungen des Noradrenalin-Niveaus sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV Versuchs- Dose Zeitpunkt der Noradrenalin
Nr. Verbindung mg/kg Messung, Niveau des
Stunden nach Hirns (auf
Verabreichung Feuchtgewicht berechnet) mglg
1. Kontroll - - 0,308
2. d-PhIPPA 25 1 0,190
24 0,260
3. l-PhIPPA 25 1 0,330
24 0,420
4. dl-PhIPPA 25 1 0,210
24 0,366
5. dl-Amphetamin 25 1 0.180
Es ist aus der Tabelle ersichtlich, dass nur die d-Form des Phenylisopropylmethyl-propinylamins eine das Noradrenalin Niveau herabsetzende Wirkung aufweist, also dieselbe Form, welche auch eine akute motilitätsteigernde Wirkung zeigte; die l-Form ist dagegen wirkungslos. Es ist also auch in dieser Hinsicht die d-Form, die dem Amphetamin ähnliche Eigenschaften zeigt.
Die monoaminooxidasehemmende Wirkung der Verbindungen wurde nach der manometrischen Methode, durch Messung des verbrauchten Sauerstoffes am Hirn- und Leberhomogenisat von Ratten bzw. da das Enzym hauptsächlich zur Mitochondrien-Struktur gebunden ist, am Mitochondrien-Präparat bestimmt. Das Reaktionsgemisch enthielt in der Endkonzentration 10 ml. Tyramin, 67 Millimol Phosphatpuffer vom 7,3 pH-Wert, 1 Millimol Kaliumcyanid und 10 Millimol Semicarbazid. Die Messungen wurden in einer Sauerstoffatmosphäre, bei 37,5 C, während einer Stunde vorgenommen, mit Ablesungen in jeden 10 Minuten; die Aktivität zeigte während dieser Zeitspanne ein lineares Verhalten.
Vom Homogenisat wurden Mengen entsprechend 100 mg des Gewebes und vom Mitochondrium Mengen entsprechend 9 mg des Proteins in den einzelnen Gefässen verwendet. Zur Herstellung des Mitochondrienpräparats wurde eine Saccharoselösung von 0,25 Mol Konzentration verwendet.
Die bezüglich der MAO hemmenden Aktivität der dbzw. 1-Form des Phenylisopropylmethyl-propinylamins in verschiedenen Konzentraten an Hirn- bzw. Lebermitochondrien von Ratten in vitro erhaltenen Ergebnissen sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefasst. Die angegebenen Werte zeigen die Aktivität in Prozenten der in den Kontrollversuchen gefundenen Aktivitäten.
Tabelle V Gewebe Form Konzentration M
10-8 10-7 10-6 5.10-G 10- 10-4 10-3 10-9
Hirn - 58,1 48,2 43,7 16,0 11,3 6,55 0,0 0,0 Hirn - 71,5 69,0 59,0 51,5 45,5 41,0 16,8 1,55
Leber L- 68,0 46,0 35,6 14,1 3,82 1,62 0,0 0,0 Leber D- 75,5 86,0 48,0 43,5 33,8 28,7 12,4 1,69
In der Tabelle VI sind die Ergebnisse von in vivo durchgeführten Versuchen bezüglich der MAO hemmenden Aktivität der d- bzw. Formen in verschiedenen Dosen angegeben. Die Aktivität der Mitochondrien wurde stets 1 Stunde nach der s.c. Verabreichung der Verbindungen gemessen; die angegebenen Werte zeigen die Aktivität in Prozenten der in den Kontrollversuchen gefundenen Aktivitäten.
Tabelle VI
Dose isomer d-Isomer mg/kg Hirn Leber Hirn Leber
1,0 56,0 59,5
5,0 50,0 36,0 -
10,0 31,2 27,5 80,0 58,2
25,0 10,7 11,2 56,6 35,6
50,0 - - 20,0 31,6 100,0 - - 20,0 31,3
Aus den Tabellen V und VI ist es ersichtlich, dass die MAO-Aktivität viel stärker durch die 1-Form dieser Verbindung gehemmt wird als durch die d-Form. In den in vitro durchgeführten Versuchen wurde die Enzymaktivität des Hirns bzw. der Leber durch die 1-Form schon in einer Konzentration von 5 104 Mol praktisch vollständig gehemmt, wogegen die d-Form eine derartige Hemmung nur in einer 500mal grösseren Konzentration von 10-3 Mol zeigt.
Ähnliche Verhältnisse zeigen sich auch in den Ergebnissen der in vivo durchgeführten Versuche. Die 1-Form zeigt eine sehr erhebliche Hemmung sowohl im Hirn als auch in der Leber in Dosen von 10 mg/kg, während von der d-Form 5- bis 10fach Dosen zum Erreichen einer ähnlichen Hemmwirkung benötigt wurden.
Es wurde auch die MAO-Aktivität des Rattenhirns nach der einen Monat dauernden täglichen Verabreichung von 5 mg/kg Dosen der 1- bzw. d-Verbindung bestimmt. Es wurde gefunden, dass die Wirkung bei einer solchen Behandlung der Tiere kumuliert wird und die MAO-Aktivität im Fall der 1 Verbindung auf 11,3% und im Fall der d-Verbindung auf 21,3% des bei den unbehandelten Tieren gefundenen Wertes herabsinkt.
Beispiel 3
10 g (0,1 Mol) 1,3-Dibrom-propen werden tropfenweise zu 29,7 g (0,2 Mol) l-Phenylisopropyl-methylamin gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 7 Stunden lang auf 100" C erwärmt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 %Der wässeriger Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert und mit einer 40 %igen wässrigen Natrium-hydroxydlösung alkalisch gemacht. Ein öliger Niederschlag fällt aus, welcher von der wässerigen Phase getrennt wird. Hierauf wird die wässerige Phase dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit dem Öl vermischt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Die trockene Lösung wird von dem Kaliumkarbonat dekantiert und eingeengt.
Zur Benzoylierung des unveränderten Phenylisopropylmethylamins werden dem zurückbleibenden braunen Öl unter Umrühren 120 ml einer 40 %igen Natriumhydroxydlösung und 70 ml Benzoylchlorid zugesetzt. Die beiden Substanzen werden simultan innerhalb von 3045 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 50-60" C steigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 50-60" C gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Lösung mit Benzol versetzt und die Benzolphase von der wässerigen Phase getrennt wird. Die Benzollösung wird mit 5 %iger Salzsäurelösung extrahiert. Das l-Phenylisopropyl-N-methyl-2brompropenylamin geht hierauf in die salzsaure wässerige Lösung über, während das N-Benzoyl-phenylisopropyl-methylamin in der Benzolphase zurückbleibt und durch Abtreiben des Benzols erhalten werden kann.
Das Phenylisopropylmethylamin kann durch Erwärmen mit einer wässrigen Salzsäurelösung zurückgewonnen werden. Die Salzsäurelösung wird anschliessend alkalisch gemacht, worauf das ausgefallene Phenylisopropyl-N-methyl-3 -brompropenylamin mit Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. l-Phenylisopropyl-N-methyl-2brompropenylamin wird erhalten; Kpl 100-101" C.
10,9 g l-Phenylisopropyl-N-methyl-2-brompropenylamin werden in 160 ml Alkohol gelöst und mit 40 ml einer 50%igen wässerigen Kaliumhydrozydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird der Alkohol abgetrieben, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das b-l-Phenyliso- propyl-N-methyl-propinylamin wird bei 104-110 C und 5 mm Hg Druck als Hauptfraktion erhalten; und20,4 = 1,5180.
Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Zusetzen von alkoholischer Salzsäure gewonnen. Das Salz wird aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. F: 131 bis 131,5 C.
Analyse: Gefunden: C 69,2 H 7,80 N 6,05 Cl 16,40% Berechnet: C 69,8 H 7,66 N 6,26 Cl 16,30%
Beispiel 4
29,8 g d-Phenylisopropyl-N-methylamin und 14 g Propargylaldehyd werden in 100 ml Alkohol gelöst. 7 g zerschnittene Aluminiumfolien werden separat mit Alkohol fettfrei gewaschen und mit 2 g Quecksilberchlorid und 30 ml einer wässerigen Lösung von 30 g Natriumchlorid versetzt.
Das Gemisch erwärmt sich unter Gasentwicklung. Nach 6-8 Minuten wird die Lösung abgeschüttet, und die Aluminiumfolien werden mit Wasser gewaschen.
Das so vorbereitete Aluminium wird unter Rühren und Kühlen zu der oben erhaltenen Lösung gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 15-30 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt, dann mit 60 ml einer 40 %igen Natriumhydroxydlösung versetzt, wobei das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt wird. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wässerige Phase wird dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit der alkoholischen Phase vereinigt und eingeengt. Es werden eine ölige und eine wässerige Phase erhalten, diese werden getrennt, und die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte werden mit dem Öl vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abtreiben des Benzols wird der Rückstand unter 5 mm Hg Druck destilliert. d Phenylisopropyl-N-methyl-propinylamin wird bei 103-110 C als Hauptfraktion erhalten. nu20,4 = 1,5175. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1300 C; [a]D20 = + 10,9.