Verfahren zur Herstellung von neuen, Nitrogruppen enthaltenden Chinazolinonderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten der folgenden Formel:
EMI1.1
worin der Rest X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, wobei sowohl die Alkylreste als auch die Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Gewünschtenfalls kann man die erhaltenen Chinazolinonderivate in entsprechende Verbindungen der Formel:
EMI1.2
in welcher der Rest R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-alkylrest oder einen Dialkylamino-alkylrest bedeutet, überführen.
Die neuen Chinazolinone (I) und l-substituierte Derivate besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere hervorragende Antiphlogistica und Analgetica. Sie eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Arzneimitteln. So besitzt beispielsweise l-Methyl-4-phenyl-6 -nitro-2(1H)-chinazolinon, ein ausgeprägte Hemmwirkung gegenüber dem Carrageen-Oedem der Ratte; das Oedem wird nämlich bei einer Dosis von 50 mg pro kg (per os) um 32,9%, bei 100 mg pro kg (per os) um 50,5% und bei 400 mg pro kg (per os) um 60,6% gehemmt, wobei keine toxischen Symptome beobachtet werden, und die Kontrolle auf okkulte Blutungen in den Faeces nach peroraler Verabreichung von 1000 mg pro kg bei der Ratte negativ ausfällt.
Die entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindung ist viermal so gross als jene von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin, bekannt als Markenprodukt Phenylbutazon , während die akute, subakute und chronische Toxizität wesentlich geringer sind als jene von Phenylbutazon .
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens für die wirtschaftliche Herstellung solcher neuen und wertvollen Chinazolinonderivate.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein o-Aminobenzophenonderivat der Formel:
EMI1.3
worin der Rest X die bereits wiedergegebene Bedeutung hat, mit einem Alkylhalogenformiat der folgenden Formel:
Y-COOR' (III) worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der Rest Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, behandelt, um das entsprechende o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat der folgenden Formel zu erhalten:
EMI2.1
worin die Reste R' und X die obigen Bedeutungen haben, worauf man das so erhaltene o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat mit Ammoniak in Berührung bringt.
Darauf kann man gewünschtenfalls das so erhaltene Chinazolinonderivat der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel
ROH (V) worin der Rest R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
Das Verfahren lässt sich wie folgt darstellen:
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Alkalimetallbydroxyden, Alkalimetallalkoxyden oder Alkalimetallcarbonaten, od.
von tertiären organischen Basen, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin usw. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Diese inerten organischen Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung mit Wasser vorliegen, was besonders wertvoll ist, wenn es sich um eine anorganische Base handelt. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung leicht bei Zimmertemperatur, doch kann man die Temperatur entweder erhöhen oder senken und dies je nach der gewünschten Reaktionskontrolle.
Das o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat der Formel IV, welches man in der oben erwähnten Weise erhält, braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann direkt mit Ammoniak zur Umsetzung gebracht werden.
Das so erhaltene o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat wird dadurch in ein Chinazolinonderivat der Formel I übergeführt, dass man es mit Ammoniak behandelt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln für diesen Zweck sind Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol und dergleichen, ferner andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Cellosolve und dergleichen, oder flüssiges Ammoniak. Ammoniak kann dem Reaktionsgemisch in Form von gasförmigem, alkanolischem oder flüssigem Ammoniak zugesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Erhitzen durchgeführt werden.
EMI2.2
Gewünschtenfalls kann man die Verbindung der Formel I in die entsprechende, in 1-Stellung substituierte Verbindung der folgenden Formel:
EMI3.1
worin die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel V überführen. Geeignete reaktionsfähige Ester sind insbesondere Halogenwasserstoffester, wie z.B. die Bromide, Chloride und Jodide, Arylsulfonsäureester, wie z.B. p-Toluolsulfonsäureester, und Schwefelsäureester, wie z.B. Dimethylsulfat und Di äthylsulfat. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln des Chinazolinonderivates der Formel I mit dem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart einer Base oder durch Behandeln der besagten Chinazolinonderivate mit einer Base, wobei man ein basischen Metallsalz davon erhält, das man dann mit dem reaktionsfähigen Ester behandelt.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxyde, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliummethoxyd, sowie Alkalimetallamide, wie z.B. Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Chinolin usw. in Frage. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 60 cm3 Methylenchlorid gibt man tropfenweise 9,5 g Methylchlorformiat unter Rühren und unter Kühlen hinzu. Nach dem Rühren des Gemisches während 30 Minuten versetzt man mit einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 20 cm3 Wasser und rührt während einer weiteren Stunde. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2-Methoxycarbonylamino-5-nitrobenzophenon erhält. Das Produkt wird in 300 cm3 tert.-Butanol gelöst, worauf man 30 cm3 Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, zusetzt. Das Gemisch wird in einem verschlossenen Rohr während 4 Stunden auf 100 bis
1200C (Ölhadtemperatur) erhitzt, worauf man es im Vakuum zur Trockne eindampft.
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man
11,0 g 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Schmelz punkts 3000C, erhält.
Beispiel 2
Eine Suspension von 0,7 g 50%igem Natriumhydrid in 20 cm3 Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 3,2 g 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in 60 cm3 Dimethylformamid versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei 1000C rührt. Nach dem Kühlen des Gemisches versetzt man mit 3,0 g Allylbromid und rührt das Ganze während 6 Stunden bei 1000C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Chloroform eluiert.
Auf diese Weise erhält man 1,94 g l-Allyl- -4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in Form von blassgelben Kristallen vom Smp. 201,0 bis 202,00C.
Beispiel 3
Unter Verwendung einer Methode, welche ähnlich jener von Beispiel 2 ist, jedoch dadurch Ersatz von Allylbromid durch p-Athoxyäthylbromid erhält man -Äthoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp.
127 bis 1280C.
Beispiel 4
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 2, verwendet aber anstelle von Allylbromid p-Diäthylamino- äthylchlorid. Auf diese Weise erhält man 1-(j-Diäthyl- aminoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in Form eines Öls, das man mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das Chlorhydrat in Form von gelbel Kristallen vom Schmelzpunkt 251,5 bis 252,50C erhält.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 0,8 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in flüssigem Paraffin) in 20 cm3 Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 2,5 g 4-Phenyl-6 -nitro-2(1H)-chinazolinon in 50 cm3 Dimethylformamid hinzu und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 1000C. Nach dem Kühlen des Gemisches versetzt man es mit 2,8 g Methyljodid und rührt das Ganze während 3 Stunden bei 40 bis 450C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 150 cm3 Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Schicht mit wässriger Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Kühlen mit Äther behandelt, wobei 1,1 g l-Methyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H) -chinazolinon Smp. 263,5 bis 264,50C auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus 20 cm3 Dimethylformamid erhält man 1,0 g blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 266,0 bis 266,50C.