Verfahren zur Herstellung von neuen, Nitrogruppen enthaltenden Chinazolinonderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten der folgenden Formel:
EMI1.1
worin der Rest X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, wobei sowohl die Alkylreste als auch die Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Gewünschtenfalls kann man die erhaltenen Chinazolinonderivate in entsprechende Verbindungen der Formel:
EMI1.2
in welcher der Rest R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-alkylrest oder einen Dialkylamino-alkylrest bedeutet, überführen.
Die neuen Chinazolinone (I) und l-substituierte Derivate besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere hervorragende Antiphlogistica und Analgetica. Sie eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Arzneimitteln. So besitzt beispielsweise l-Methyl-4-phenyl-6 -nitro-2(1H)-chinazolinon, ein ausgeprägte Hemmwirkung gegenüber dem Carrageen-Oedem der Ratte; das Oedem wird nämlich bei einer Dosis von 50 mg pro kg (per os) um 32,9%, bei 100 mg pro kg (per os) um 50,5% und bei 400 mg pro kg (per os) um 60,6% gehemmt, wobei keine toxischen Symptome beobachtet werden, und die Kontrolle auf okkulte Blutungen in den Faeces nach peroraler Verabreichung von 1000 mg pro kg bei der Ratte negativ ausfällt.
Die entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindung ist viermal so gross als jene von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin, bekannt als Markenprodukt Phenylbutazon , während die akute, subakute und chronische Toxizität wesentlich geringer sind als jene von Phenylbutazon .
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens für die wirtschaftliche Herstellung solcher neuen und wertvollen Chinazolinonderivate.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein o-Aminobenzophenonderivat der Formel:
EMI1.3
worin der Rest X die bereits wiedergegebene Bedeutung hat, mit einem Alkylhalogenformiat der folgenden Formel:
Y-COOR' (III) worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der Rest Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, behandelt, um das entsprechende o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat der folgenden Formel zu erhalten:
EMI2.1
worin die Reste R' und X die obigen Bedeutungen haben, worauf man das so erhaltene o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat mit Ammoniak in Berührung bringt.
Darauf kann man gewünschtenfalls das so erhaltene Chinazolinonderivat der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel
ROH (V) worin der Rest R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
Das Verfahren lässt sich wie folgt darstellen:
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Alkalimetallbydroxyden, Alkalimetallalkoxyden oder Alkalimetallcarbonaten, od.
von tertiären organischen Basen, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin usw. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Diese inerten organischen Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung mit Wasser vorliegen, was besonders wertvoll ist, wenn es sich um eine anorganische Base handelt. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung leicht bei Zimmertemperatur, doch kann man die Temperatur entweder erhöhen oder senken und dies je nach der gewünschten Reaktionskontrolle.
Das o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat der Formel IV, welches man in der oben erwähnten Weise erhält, braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann direkt mit Ammoniak zur Umsetzung gebracht werden.
Das so erhaltene o-Alkoxycarbonylamino-benzophenonderivat wird dadurch in ein Chinazolinonderivat der Formel I übergeführt, dass man es mit Ammoniak behandelt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln für diesen Zweck sind Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol und dergleichen, ferner andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Cellosolve und dergleichen, oder flüssiges Ammoniak. Ammoniak kann dem Reaktionsgemisch in Form von gasförmigem, alkanolischem oder flüssigem Ammoniak zugesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Erhitzen durchgeführt werden.
EMI2.2
Gewünschtenfalls kann man die Verbindung der Formel I in die entsprechende, in 1-Stellung substituierte Verbindung der folgenden Formel:
EMI3.1
worin die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel V überführen. Geeignete reaktionsfähige Ester sind insbesondere Halogenwasserstoffester, wie z.B. die Bromide, Chloride und Jodide, Arylsulfonsäureester, wie z.B. p-Toluolsulfonsäureester, und Schwefelsäureester, wie z.B. Dimethylsulfat und Di äthylsulfat. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln des Chinazolinonderivates der Formel I mit dem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart einer Base oder durch Behandeln der besagten Chinazolinonderivate mit einer Base, wobei man ein basischen Metallsalz davon erhält, das man dann mit dem reaktionsfähigen Ester behandelt.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxyde, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliummethoxyd, sowie Alkalimetallamide, wie z.B. Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Chinolin usw. in Frage. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 60 cm3 Methylenchlorid gibt man tropfenweise 9,5 g Methylchlorformiat unter Rühren und unter Kühlen hinzu. Nach dem Rühren des Gemisches während 30 Minuten versetzt man mit einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 20 cm3 Wasser und rührt während einer weiteren Stunde. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2-Methoxycarbonylamino-5-nitrobenzophenon erhält. Das Produkt wird in 300 cm3 tert.-Butanol gelöst, worauf man 30 cm3 Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, zusetzt. Das Gemisch wird in einem verschlossenen Rohr während 4 Stunden auf 100 bis
1200C (Ölhadtemperatur) erhitzt, worauf man es im Vakuum zur Trockne eindampft.
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man
11,0 g 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Schmelz punkts 3000C, erhält.
Beispiel 2
Eine Suspension von 0,7 g 50%igem Natriumhydrid in 20 cm3 Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 3,2 g 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in 60 cm3 Dimethylformamid versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei 1000C rührt. Nach dem Kühlen des Gemisches versetzt man mit 3,0 g Allylbromid und rührt das Ganze während 6 Stunden bei 1000C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Chloroform eluiert.
Auf diese Weise erhält man 1,94 g l-Allyl- -4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in Form von blassgelben Kristallen vom Smp. 201,0 bis 202,00C.
Beispiel 3
Unter Verwendung einer Methode, welche ähnlich jener von Beispiel 2 ist, jedoch dadurch Ersatz von Allylbromid durch p-Athoxyäthylbromid erhält man -Äthoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp.
127 bis 1280C.
Beispiel 4
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 2, verwendet aber anstelle von Allylbromid p-Diäthylamino- äthylchlorid. Auf diese Weise erhält man 1-(j-Diäthyl- aminoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in Form eines Öls, das man mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das Chlorhydrat in Form von gelbel Kristallen vom Schmelzpunkt 251,5 bis 252,50C erhält.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 0,8 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in flüssigem Paraffin) in 20 cm3 Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 2,5 g 4-Phenyl-6 -nitro-2(1H)-chinazolinon in 50 cm3 Dimethylformamid hinzu und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 1000C. Nach dem Kühlen des Gemisches versetzt man es mit 2,8 g Methyljodid und rührt das Ganze während 3 Stunden bei 40 bis 450C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 150 cm3 Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Schicht mit wässriger Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Kühlen mit Äther behandelt, wobei 1,1 g l-Methyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H) -chinazolinon Smp. 263,5 bis 264,50C auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus 20 cm3 Dimethylformamid erhält man 1,0 g blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 266,0 bis 266,50C.
Process for the preparation of new quinazolinone derivatives containing nitro groups
The present invention relates to a process for the preparation of new quinazolinone derivatives of the following formula:
EMI1.1
wherein the radical X denotes hydrogen or a halogen atom, both the alkyl radicals and the alkoxy radicals each containing 1 to 3 carbon atoms.
If desired, the quinazolinone derivatives obtained can be converted into corresponding compounds of the formula:
EMI1.2
in which the radical R denotes a methyl radical, an ethyl radical, an alkenyl radical with 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy-alkyl radical or a dialkylamino-alkyl radical.
The new quinazolinones (I) and l-substituted derivatives have excellent pharmacological properties and are particularly excellent anti-inflammatory and analgesic agents. They are also suitable as intermediates for the manufacture of other drugs. For example, 1-methyl-4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone has a pronounced inhibitory effect on the carrageenan edema of the rat; the edema increases at a dose of 50 mg per kg (per os) by 32.9%, at 100 mg per kg (per os) by 50.5% and at 400 mg per kg (per os) by 60.6% % inhibited, with no toxic symptoms being observed, and the control for occult bleeding in the faeces after oral administration of 1000 mg per kg in the rat is negative.
The anti-inflammatory effect of this compound is four times greater than that of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine, known as the brand name phenylbutazone, while the acute, subacute and chronic toxicity are significantly lower than that of phenylbutazone .
The aim of the present invention is therefore to provide a new process for the economical production of such new and valuable quinazolinone derivatives.
The inventive method consists in that one o-aminobenzophenone derivative of the formula:
EMI1.3
where the radical X has the meaning already given, with an alkyl haloformate of the following formula:
Y-COOR '(III) wherein R' is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and the radical Y is a chlorine or bromine atom, treated to obtain the corresponding o-alkoxycarbonylamino-benzophenone derivative of the following formula:
EMI2.1
wherein the radicals R 'and X have the above meanings, whereupon the o-alkoxycarbonylamino-benzophenone derivative thus obtained is brought into contact with ammonia.
If desired, the quinazolinone derivative of the formula I thus obtained can then be mixed with a reactive ester of a compound of the formula
ROH (V) in which the radical R has the meaning given above.
The procedure can be represented as follows:
The reaction is preferably carried out in the presence of a base, for example alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides or alkali metal carbonates, or
of tertiary organic bases, e.g. Triethylamine, pyridine, N-methylpiperidine, etc. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, e.g. Benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, etc. These inert organic solvents can also be in the form of a mixture with water, which is particularly useful when it is an inorganic base. The reaction will generally proceed readily at room temperature, but the temperature can either be increased or decreased depending on the reaction control desired.
The o-alkoxycarbonylamino-benzophenone derivative of the formula IV, which is obtained in the above-mentioned manner, does not need to be isolated, but can be reacted directly with ammonia.
The o-alkoxycarbonylamino-benzophenone derivative obtained in this way is converted into a quinazolinone derivative of the formula I by treating it with ammonia. The reaction can be carried out in the presence of a solvent. Examples of solvents that can be used for this purpose are alkanols, e.g. Methanol, ethanol, isopropanol, tert. Butanol and the like, as well as other organic solvents, e.g. Acetone, benzene, toluene, chlorobenzene, chloroform, cellosolve and the like, or liquid ammonia. Ammonia can be added to the reaction mixture in the form of gaseous, alkanolic or liquid ammonia. The reaction can be carried out with heating.
EMI2.2
If desired, the compound of the formula I can be converted into the corresponding compound of the following formula which is substituted in the 1-position:
EMI3.1
in which the radicals R and X have the above meanings, converted to a compound of the formula V by reaction with a reactive ester. Suitable reactive esters are in particular hydrogen halide esters, e.g. the bromides, chlorides and iodides, arylsulphonic acid esters, e.g. p-toluenesulfonic acid esters, and sulfuric acid esters, e.g. Dimethyl sulfate and diethyl sulfate. The reaction is preferably carried out by treating the quinazolinone derivative of the formula I with the reactive ester in the presence of a base or by treating said quinazolinone derivative with a base to obtain a basic metal salt thereof which is then treated with the reactive ester.
The bases used in this process include alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates, e.g. Potassium carbonate, alkali metal hydrides, e.g. Sodium hydride, alkali metal alkoxides, e.g. Sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium methoxide, as well as alkali metal amides, e.g. Sodium amide, potassium amide and lithium amide. The reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are water, acetone, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitrobenzene, pyridine, picoline, quinoline, etc. in question. The reaction is generally carried out at a temperature within the range between room temperature and the boiling point of the solvent used.
Example I.
9.5 g of methyl chloroformate are added dropwise to a solution of 14.5 g of 2-amino-5-nitro-benzophenone in 60 cm3 of methylene chloride, while stirring and with cooling. After the mixture has been stirred for 30 minutes, a solution of 4.0 g of sodium hydroxide in 20 cm3 of water is added and the mixture is stirred for a further hour. The organic layer is then separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 2-methoxycarbonylamino-5-nitrobenzophenone. The product is dissolved in 300 cm3 of tert-butanol, whereupon 30 cm3 of ethanol which has been saturated with ammonia is added. The mixture is in a sealed tube to 100 for 4 hours
1200C (oil bath temperature), whereupon it is evaporated to dryness in a vacuum.
The residue is washed with methylene chloride and dried, whereby
11.0 g of 4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, melting point 3000C, are obtained.
Example 2
A suspension of 0.7 g of 50% sodium hydride in 20 cm3 of dimethylformamide is mixed with a solution of 3.2 g of 4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone in 60 cm3 of dimethylformamide, whereupon the mixture is stirred for 30 Stirring minutes at 1000C. After the mixture has been cooled, 3.0 g of allyl bromide are added and the whole is stirred for 6 hours at 100.degree. The reaction mixture is then poured into 300 cm3 of water and the mixture obtained is extracted with chloroform. The organic layer is washed with an aqueous sodium hydroxide solution and then with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with chloroform.
In this way, 1.94 g of 1-allyl--4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone are obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 201.0 to 202.00C.
Example 3
Using a method which is similar to that of Example 2, but thereby replacing allyl bromide with p-ethoxyethyl bromide, -ethoxyethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, m.p.
127 to 1280C.
Example 4
The procedure is as in Example 2, but p-diethylaminoethyl chloride is used instead of allyl bromide. In this way, 1- (j-diethylaminoethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone is obtained in the form of an oil, which is treated with ethanolic hydrogen chloride, the hydrochloride being in the form of yellow crystals with a melting point of 251.5 to 252.50C.
Example 5
A solution of 2.5 g of 4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone in 50 cm3 of dimethylformamide is added to a suspension of 0.8 g of sodium hydride (50% suspension in liquid paraffin) in 20 cm3 of dimethylformamide and stir the mixture for 30 minutes at 1000C. After the mixture has cooled, 2.8 g of methyl iodide are added and the whole is stirred for 3 hours at 40 ° to 450 ° C. The reaction mixture is then poured into 150 cm3 of water and acidified with hydrochloric acid. The resulting mixture is extracted with 200 cm 3 of methylene chloride, whereupon the organic layer is washed with aqueous sodium hydroxide solution and then with water and dried over sodium sulfate.
The solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with ether while cooling, whereupon 1.1 g of 1-methyl-4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, melting point 263.5 to 264.50 ° C., crystallize out.
Recrystallization from 20 cm3 of dimethylformamide gives 1.0 g of pale yellow crystals with a melting point of 266.0 to 266.50C.