Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Imidazo-[1,5-a]-chinolin-l-on und -thion und deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäss er hältlich sind, können durch folgenden allgemeine For mel dargestellt werden:
EMI0001.0000
Darin bedeuten R und R1 Wasserstoffatome, Halogen atome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Trifluormethylreste; R2 ein Wasserstoff- oder Ha logenatom oder einen niederen Alkylrest; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R3 und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedercycloalkylmethylgruppe bedeuten oder R3 und Rh mit N zusammen den Azabicyclo[3,2,2]nonan-3-ylrest oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Gruppe der Formel:
EMI0001.0003
worin X eine C/C-Bindung, eine Methylen- oder Dime- thylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Nieder- alkylimino-, Hydroxyniederalkylimino-, Niederalkanoyl- oxyalkylimino-, Phenylimino-, Niederalkoxyphenylimi- no-, Trifluormethylphenyllmino-, Niederalkylphenylimi- no- oder Halogenphenyliminogruppe bedeutet, oder eine gegebenenfalls am Phenylring durch Alkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituierte 4-Phenyl- -1,2,5,
6-tetrahydro-l-pyridinylgruppe bedeuten, oder R3 und R., mit N und CnH2n zusammen eine Gruppe der Formel:
EMI0001.0016
worin X' eine C/C-Bindung oder eine Methylengruppe und R, Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Benzyl-, Ha logenbenzyl-, Niederalkoxybenzyl- oder Niederalkylben zylgruppe bedeuten.
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen bei Zimmertempera tur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe. Sie sind im allgemeinen in Wasser verhältnismässig unlöslich, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen Alkanolen und Estern, Aceton oder Chloroform. Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Perchlorsäure Säureadditionssalze. Sie bilden ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Fu- marsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allge meinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, jedoch verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther oder Petrol äther.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen Zentralnervensystem(ZNS)-Aktivität bei nicht to xischen Dosen auf und sind als hochaktive Tranquilizer geeignet. Die Verbindungen wurden pharmakologisch ge prüft. Dabei wurde gefunden, dass sie Tranquilizereigen- schaften aufweisen, die einen wünschenswerten grossen Abstand zwischen Dosen, die sedative Wirkungen erzeu gen, und toxischen Symptomen, zum Beispiel Paralyse und Letalwirkung zeigen.
Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität be steht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Akto- photometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung der lokomotorischen Aktivität) misst. Abgestufte Dosen der nach dem erfindungsgemäs- sen Verfahren erhältlichen aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Ver minderung der motorischen Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0008
mit einer Verbindung der Formel Y-NR3R4, in welchen Formeln eines der Symbole Z und Y ein Wasserstoff atom, das andere die Gruppe -CnH2nX bedeutet, worin X ein Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.
Eine erste Variante des erfindungsgemässen Verfah rens kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI0002.0009
darin sind R, R" R2, R3, Rh und n wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- sulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Das Imidazo[1,5-a]chinolin-1-on wird in einem inerten Lö sungsmittel, zum Beispiel Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme) gelöst und mit einem Kondensationsmittel, zum Beispiel Natriumhydrid, und dann mit einem ge eigneten Arninoalkylderivat umgesetzt.
Die Umsetzung kann am besten bei Temperaturen im Bereich von etwa 30 - 200 C für eine Zeit von 30 Minuten bis zu 4 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt kann nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden, wie sie in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind.
Eine zweite Variante des erfindungsgemässen Ver fahrens kann durch das folgende Reaktionsschema wie dergegeben werden:
EMI0003.0000
darin sind R, R1, R2, R3, R4 und n wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- gruppe od. Arylsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungs mittel, zum Beispiel Äther, Tetrahydröfuran, Toluol oder Benzol miteinander in Berührung gebracht werden und die Reaktionsmischung für eine Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 - 150 C gehalten wird.
Gewünschtenfalls kann man die erfindungsgemäss er hältlichen Imidazo[1,5-a]chinolin-l-one durch Erwärmen mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Imidazo[1,5-a]chinolin-l-thione überführen. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa 50 - 150 C. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Toluol und Pyridin.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in welchen die basische Seitenkette eine N-Benzylgruppe trägt, letztere durch katalytische Hydrierung abspalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können als Tranquilizer in verschiedenen pharmazeutischen An wendungsformen, z.B. Tabletten, Kapseln oder Pillen mit unmittelbarer oder verzögerter Freisetzung durch Vereinigung mit auf diesem Gebiet der Technik allge mein bekannten Trägern zubereitet werden. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeuti sche Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehr fachdosierung oder in grösseren Einheiten zur Auftei lung in einzelne Dosen vorliegen.
Ausser der therapeuti schen Tranquilizerverbindung können natürlich Träger stoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerte, für die Zubereitung der gewünschten pharmazeu tischen Darreichungsform erforderlichen Bestandteile vorliegen.
In den folgenden Beispielen beziehen sich (Teile auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist. <I>Beispiel 1</I> 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Eine Mischung aus 1,6 Teilen 50%igem Natrium- hydrid in Mineralöl und 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on in 150 Teilen Diäthy- lenglycoldimethyläther wird unter Rühren mit 4,6 Teilen 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid in 50 Teilen trockenem Äther versetzt.
Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann allmählich 4 Stunden lang er wärmt, wenn der Äther abdestilliert ist. Der Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und 50 Teilen 1n Salzsäure versetzt. Nach Schütteln der Mischung werden die Schichten ge trennt. Die wässrige Schicht wird mit 5n Natrium hydroxyd alkalisch gemacht, und das Produkt wird mit Äther oder Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer Lösung von 2,5 Teilen Fumarsäure in Äthanol vermischt. Der gebildete Niederschlag wird ab filtriert .und aus Äthanol umkristallisiert.
Reines 2-[2-(1- -Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] chi- nolin-1-(2H)-on-fumarat schmilzt bei 163 - 165 C. Diese Verbindung weist hohe Aktivität als ZNS-Depressor auf. <I>Beispiel 2</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidi- nyl)äthylchlorid wird die oben angegebene Verbindung vom F. 151 - 152 C erhalten. Diese Verbindung wirkt als ZNS-Depressor.
<I>Beispiel 3</I> 2-[2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 2-(2- -Methyl-l-pyrrolidinyl)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid verwendet, wird die oben genannte Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 2-(4-Piperidinobutyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwen dung von 4-Piperidinobutylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 5</I> 2-[2-(4-Methylpiperidino)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1(2H)-on Diese Verbindung wird erhalten, wenn 2-(4-Methyl- piperidino)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)- äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ange wandt wird.
<I>Beispiel 6</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [I ,5-a]chinolin-1-(2H)-on-f umarat Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwen dung von 2-Diäthylaminoäthylehlorid anstelle von 2-(1- -Pyrrolidinyl)äthylchlorid wird die vorstehende Verbin dung vom F. 134 - 145 C erhalten.
<I>Beispiel 7</I> 8-Chlor-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 8-Chlor-3,3a,4,5- -tetrahydro[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,- 5-Tetrahydro[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on eingesetzt wird.
<I>Beispiel 8</I> 7-Brom-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1 ,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 7-Brom-3,3a,4,5-te- trahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on er halten.
<I>Beispiel 9</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chiraolin-1-(2H)-on Wenn 2-Dimethylaminoäthylchlorid mit 7-Methoxy- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 10</I> 2-(2-Morpholinoäthyl)-7-trifluormethyl-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2- -Morpholinoäthylchlorid mit 7-Trifluormethyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 11</I> 9-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-7-methyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 9-Chlor-7-methyl-3,3a,4,5-tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid behandelt, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 12</I> 2-[2-(2,6-Dimethylmorpholino)äthyl]-7-fluor-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(2,6-Dimethylmorpholino)äthylchlorid mit 7-Fluor- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 13</I> 2-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 mit 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid erhalten. <I>Beispiel 14</I> 2- < 2-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)äthy@>-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 2-(3-Azabicyclo[3.2.2]- nonan-3-yl)-äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidin)- äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhal ten.
<I>Beispiel 15</I> 2-(2-Methylphenäthylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 .unter Verwendung von 2-Methylphenyäthylami- noäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 16</I> 2-(3-Dimethylamitaopropyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chitzolin-1-(2H)-on-fumarat Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3-Di- methylaminopropylchlorid mit 3,3a,4,5-Tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 147 bis 149 C.
<I>Beispiel 17</I> 2-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)äthyl-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-hydrochlorid Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 251 bis 252 C wird durch Umsetzung von 2-(4-Phenyl-1-pi- perazinyl)äthylchlorid mit 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 18</I> 2-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chittolin-1-(2H)-on Eine Mischung aus 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on und 1,6 Teilen 50%- igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 100 Teilen Diäthy- lenglycoldimethyläther wird unter Rühren mit einer Lö sung von 12 Teilen 1,3-Dibrompropan versetzt. Die Re aktionsmischung wird 24 Stunden lang gerührt, das aus gefallene Salz wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Entfernung des Diäthylenglycoldimethyläthers und von überschüssigem 1,3-Dibrompropan eingeengt.
Das rohe 2-(3-Brompropyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimid- azo[l,5-a]chinolin-1-(2H)-on wird mit 10 Teilen 1-Phe- nylpiperazin und 200 Teilen Benzol vermischt und 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reak tionsmischung wird zweimal mit wässriger Natriumhy droxydlösung .und dann mit Wasser extrahiert. Die wäss- rigen Schichten werden verworfen. Das Reaktionspro dukt wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Benzolschicht wird verworfen. Man gibt verdünntes Na triumhydroxyd zu und löst das Produkt in Benzol oder Chloroform.
Nach Einengen wird rohes 2-[3-(4-Phenyl- -1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[l, 5 - a]- chinolin-1-(2H)-on erhalten. Dieses wird durch Vertei- lungschromatographie weiter gereinigt. Das Dihydrochlo- ridsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 230 - 232 C.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeits weise 1-(p-Chlorphenyl)piperazin, 1-(m-Trifluormethyl- phenyl)piperazin, 1-(m-Bromphenyl)piperazin, 1-(p-Tol- yl)piperazin, 1-(o-Fluorphenyl)piperazin bzw. 1-(m-Meth- oxyphenyl)piperazin anstelle des Phenylpiperazins ver wendet, erhält man folgende Verbindungen: 2-[3-(4-p-Chlorphenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)propyl] -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on;
2-[3-(4-m-Bromphenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-o-Fluorphenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-m-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)propyl]3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on.
<I>Beispiel 19</I> 2-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl]- 3,3a,4,5-tetrahydnoimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 18 anwen det und dabei das Phenylpiperazin durch 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(m-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(o-Fluorphenyl-(1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(m-Bromphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(p-Tolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin bzw.
4-(m-Methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen: 2-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl]- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on, 2-[3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridinyl)propyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]- chinolin-1-(2H)-on, 2-[3-(4-o-Fluorphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5a-]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-m-Bromphenyl-1,2,5,
6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-p-Tolyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on und 2-[3-(4-m-Methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on. <I>Beispiel 20</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Eine Aufschlämmung aus 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)
-on in 100 Teilen Di- äthylenglycoldimethyläther wird zu einer Suspension von 1,6 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 10 Teilen Diäthylenglycoldimethyläther gegeben, und die Mischung wird solange gerührt, bis die Freisetzung von Wasserstoff vollständig ist. Man gibt eine Lösung von 7 Teilen 1-Benzyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 20 Teilen Diäthylenglycoldimethyläther zu, erwärmt die Mischung 4 Stunden auf Rückflusstemperatur und filtriert heiss ab.
Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels ein geengt. Den Rückstand löst man in verdünnter Salzsäure und extrahiert zur Entfernung von Verunreinigungen mit Benzol. Die wässrige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Man engt die Benzolschicht ein .und erwärmt den Rückstand mit 4 Teilen Fumarsäure und soviel Äthanol, dass Lösung eintritt.
Dann wird Äther zugegeben bis Kristallisation er folgt. Das Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Ätha- nol umkristallisiert. Das erhaltene 2-[(1-Benzyl-3-pyrro lidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on-fumarat schmilzt bei 166 - 168 C.
<I>Beispiel 21</I> 2-[(1-p-Chlorphenäthyl-3-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 2-(1-p-Chlorphenäthyl-3-pyr- rolidinyl)äthylchlorid anstelle von 1-Benzyl-3-chlorme- thylpyrrolidin erhalten.
<I>Beispiel 22</I> 2-[(1-m-Brombenzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 unter Verwendung von 1-(m-Brombenzyl)-3- -chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlorme- thylpyrrolidin erhalten.
<I>Beispiel 23</I> 2-[(1-Benzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 1-Benzyl-3-chlormethylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin nach der Arbeits weise von Beispiel 20 umsetzt, wird die vorstehende Ver bindung erhalten. <I>Beispiel 24</I> 2-[(1-Benzyl-2-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung erhält man durch Verwendung von 2-(1-Benzyl-2-pyrrolydinyl)äthylchlorid anstelle von 1- -Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 20.
<I>Beispiel 25</I> 2-[(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl- -3-chlormethylpyrrolidin verwendet, wird die angegebene Verbindung erhalten. Das Fumaratsalz schmilzt bei 176 bis 178 C.
<I>Beispiel 26</I> 2-[2-(Allylmethylamino)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 2-Ally1methylaminoäthyl- @hlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 27</I> 2-[2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)äthyl]- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 mit 2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)- äthylchlorid anstelle von 2-(1-pyrrolidinyl)äthylchlorid er halten.
<I>Beispiel 28</I> 2-[2-(1-Methyl-4-piperazinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 statt 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid, 2-(1-Methyl-4-pipe- razinyl)äthylchlorid verwendet, erhält man die oben an gegebene Verbindung.
<I>Beispiel 29</I> 2-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 200 C wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 30</I> 2-[3-(1-Piperazinyl)propyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- -[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 18 bei Verwendung von Piperazin anstelle von 1- -Phenylpiperazin erhalten.
<I>Beispiel 31</I> 2-(2-Methylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid Eine Mischung aus 5 Teilen 2-(2-Benzylmethylamino äthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)- -on-hydrochlorid (Beispiel 29), 200 'feilen 90%igem Äthanol und 1,0 Teilen 10% Palladium-auf-Kohle-Kata lysator wird in einer Schüttelvorrichtung nach Parr unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären hy driert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.
Der Ka talysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wodurch 2-(2-Methylaminoäthyl)-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid erhalten wird.
<I>Beispiel 32</I> 2-[(1-m-Methylbenzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 1-(m-Methylbenzyl)-3-chlor- methylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyr- rolidin erhalten.
<I>Beispiel 33</I> 2-[(1-p-Methoxybenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man die Arbeitsweise nach Beispiel 20 mit 1- -Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-(p-Meth- oxybenzyl)-2-chlormethylpiperidin durchführt, erhält man die vorstehend angegebene Verbindung. <I>Beispiel 34</I> 2-[I-p-Fluorbenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- .
hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 mit 1-Benzyl-3-chlor- methylpyrrolidin anstelle von 1-(p-Fluorbenzyl)-2-chlor- methylpiperazin erhalten.
<I>Beispiel 35</I> 2-[(1-p-Chlorbenzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man für die in Beispiel 20 beschriebene Ar beitsweise statt 1-Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin 1-(p -Chlorbenzyl)-3-chlormethylpiperidin verwendet, erhält man die vorstehend angegebene Verbindung.
<I>Beispiel 36</I> 2-[(1-m-Brombenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 1-(m-Brombenzyl)-2-chlorme- thylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyrroli- din erhalten.
<I>Beispiel 37</I> 5,7-Dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzung von 5,7-Dimethyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on mit 2-Dime- thylaminoäthylchlorid hergestellt.
<I>Beispiel 38</I> 5,8-Dichlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 5,8-Dichlor-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on mit 2-Dimethylaminoäthylchlo- rid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umsetzt, erhält man die oben angegebene Verbindung.
<I>Beispiel 39</I> 2-[2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)äthyl]3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2 - (N -Cyclohexyl - N - methylamino) äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid durchgeführt.
<I>Beispiel 40</I> 2-[3-(4-Acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Arbeitsweise von Beispiel 18 wird mit der Aus nahme wiederholt, dass 1-Phenylpiperazin durch 1-(Acet- oxyäthyl)piperazin ersetzt wird, wodurch die oben ange geben Verbindung erhalten wird.
<I>Beispiel 41</I> 2-[3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 1-(Hydroxyäthyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpipera- zin umsetzt, erhält man die oben angegebene Verbin dung.
<I>Beispiel 42</I> 2-[(1-p-Methoxyphenyl-3-pyrrolidinyl)methyl]3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird mit 1-(p-Methoxy- benzyl)-3-chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3- -chlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 erhalten.
<I>Beispiel 43</I> 2-[(1-Fluorbenzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 1-(p-Fluorbenzyl)-2-chlor- methylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethyl- pyrrolidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 er halten.
<I>Beispiel 44</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-8-chlor-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8-Chlor-3,3a,- 4,5-tetrahydroimidazo [1, 5 - a] chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on erhalten.
<I>Beispiel 45</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-7-brom-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 erhalten, wobei jedoch 3,3a,4,5-Tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on durch 7-Brom-3,3a,4,5-te- trahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on ersetzt wird.
<I>Beispiel 46</I> 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-thion Eine Mischung aus 10 Teilen 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)- äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo [l, 5 - a]chinolin-1-(2H)- on, 100 Teilen Xylol und 10 Teilen Phosphorpentasulfid wird unter Rühren in einem Ölbad 48 Stunden auf 155 bis 160 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abge kühlt und mit 175 ml 2n Natriumhydroxyd und 100 ml Benzol versetzt. Die Mischung wird solange gerührt, bis sich die glasartige Schicht aufgelöst hat. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Schicht mit Benzol ex trahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rück stand enthält 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahy- droimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-thion und wird durch Verteilungschromatographie weiter gereinigt.