Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Imidazo-[1,5-a]-chinolin-l-on und -thion und deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäss er hältlich sind, können durch folgenden allgemeine For mel dargestellt werden:
EMI0001.0000
Darin bedeuten R und R1 Wasserstoffatome, Halogen atome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Trifluormethylreste; R2 ein Wasserstoff- oder Ha logenatom oder einen niederen Alkylrest; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R3 und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedercycloalkylmethylgruppe bedeuten oder R3 und Rh mit N zusammen den Azabicyclo[3,2,2]nonan-3-ylrest oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Gruppe der Formel:
EMI0001.0003
worin X eine C/C-Bindung, eine Methylen- oder Dime- thylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Nieder- alkylimino-, Hydroxyniederalkylimino-, Niederalkanoyl- oxyalkylimino-, Phenylimino-, Niederalkoxyphenylimi- no-, Trifluormethylphenyllmino-, Niederalkylphenylimi- no- oder Halogenphenyliminogruppe bedeutet, oder eine gegebenenfalls am Phenylring durch Alkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituierte 4-Phenyl- -1,2,5,
6-tetrahydro-l-pyridinylgruppe bedeuten, oder R3 und R., mit N und CnH2n zusammen eine Gruppe der Formel:
EMI0001.0016
worin X' eine C/C-Bindung oder eine Methylengruppe und R, Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Benzyl-, Ha logenbenzyl-, Niederalkoxybenzyl- oder Niederalkylben zylgruppe bedeuten.
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen bei Zimmertempera tur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe. Sie sind im allgemeinen in Wasser verhältnismässig unlöslich, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen Alkanolen und Estern, Aceton oder Chloroform. Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Perchlorsäure Säureadditionssalze. Sie bilden ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Fu- marsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allge meinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, jedoch verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther oder Petrol äther.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen Zentralnervensystem(ZNS)-Aktivität bei nicht to xischen Dosen auf und sind als hochaktive Tranquilizer geeignet. Die Verbindungen wurden pharmakologisch ge prüft. Dabei wurde gefunden, dass sie Tranquilizereigen- schaften aufweisen, die einen wünschenswerten grossen Abstand zwischen Dosen, die sedative Wirkungen erzeu gen, und toxischen Symptomen, zum Beispiel Paralyse und Letalwirkung zeigen.
Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität be steht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Akto- photometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung der lokomotorischen Aktivität) misst. Abgestufte Dosen der nach dem erfindungsgemäs- sen Verfahren erhältlichen aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Ver minderung der motorischen Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0008
mit einer Verbindung der Formel Y-NR3R4, in welchen Formeln eines der Symbole Z und Y ein Wasserstoff atom, das andere die Gruppe -CnH2nX bedeutet, worin X ein Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.
Eine erste Variante des erfindungsgemässen Verfah rens kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI0002.0009
darin sind R, R" R2, R3, Rh und n wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- sulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Das Imidazo[1,5-a]chinolin-1-on wird in einem inerten Lö sungsmittel, zum Beispiel Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme) gelöst und mit einem Kondensationsmittel, zum Beispiel Natriumhydrid, und dann mit einem ge eigneten Arninoalkylderivat umgesetzt.
Die Umsetzung kann am besten bei Temperaturen im Bereich von etwa 30 - 200 C für eine Zeit von 30 Minuten bis zu 4 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt kann nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden, wie sie in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind.
Eine zweite Variante des erfindungsgemässen Ver fahrens kann durch das folgende Reaktionsschema wie dergegeben werden:
EMI0003.0000
darin sind R, R1, R2, R3, R4 und n wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- gruppe od. Arylsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungs mittel, zum Beispiel Äther, Tetrahydröfuran, Toluol oder Benzol miteinander in Berührung gebracht werden und die Reaktionsmischung für eine Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 - 150 C gehalten wird.
Gewünschtenfalls kann man die erfindungsgemäss er hältlichen Imidazo[1,5-a]chinolin-l-one durch Erwärmen mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Imidazo[1,5-a]chinolin-l-thione überführen. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa 50 - 150 C. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Toluol und Pyridin.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in welchen die basische Seitenkette eine N-Benzylgruppe trägt, letztere durch katalytische Hydrierung abspalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können als Tranquilizer in verschiedenen pharmazeutischen An wendungsformen, z.B. Tabletten, Kapseln oder Pillen mit unmittelbarer oder verzögerter Freisetzung durch Vereinigung mit auf diesem Gebiet der Technik allge mein bekannten Trägern zubereitet werden. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeuti sche Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehr fachdosierung oder in grösseren Einheiten zur Auftei lung in einzelne Dosen vorliegen.
Ausser der therapeuti schen Tranquilizerverbindung können natürlich Träger stoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerte, für die Zubereitung der gewünschten pharmazeu tischen Darreichungsform erforderlichen Bestandteile vorliegen.
In den folgenden Beispielen beziehen sich (Teile auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist. <I>Beispiel 1</I> 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Eine Mischung aus 1,6 Teilen 50%igem Natrium- hydrid in Mineralöl und 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on in 150 Teilen Diäthy- lenglycoldimethyläther wird unter Rühren mit 4,6 Teilen 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid in 50 Teilen trockenem Äther versetzt.
Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann allmählich 4 Stunden lang er wärmt, wenn der Äther abdestilliert ist. Der Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und 50 Teilen 1n Salzsäure versetzt. Nach Schütteln der Mischung werden die Schichten ge trennt. Die wässrige Schicht wird mit 5n Natrium hydroxyd alkalisch gemacht, und das Produkt wird mit Äther oder Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer Lösung von 2,5 Teilen Fumarsäure in Äthanol vermischt. Der gebildete Niederschlag wird ab filtriert .und aus Äthanol umkristallisiert.
Reines 2-[2-(1- -Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] chi- nolin-1-(2H)-on-fumarat schmilzt bei 163 - 165 C. Diese Verbindung weist hohe Aktivität als ZNS-Depressor auf. <I>Beispiel 2</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidi- nyl)äthylchlorid wird die oben angegebene Verbindung vom F. 151 - 152 C erhalten. Diese Verbindung wirkt als ZNS-Depressor.
<I>Beispiel 3</I> 2-[2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 2-(2- -Methyl-l-pyrrolidinyl)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid verwendet, wird die oben genannte Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 2-(4-Piperidinobutyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwen dung von 4-Piperidinobutylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 5</I> 2-[2-(4-Methylpiperidino)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1(2H)-on Diese Verbindung wird erhalten, wenn 2-(4-Methyl- piperidino)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)- äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ange wandt wird.
<I>Beispiel 6</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [I ,5-a]chinolin-1-(2H)-on-f umarat Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwen dung von 2-Diäthylaminoäthylehlorid anstelle von 2-(1- -Pyrrolidinyl)äthylchlorid wird die vorstehende Verbin dung vom F. 134 - 145 C erhalten.
<I>Beispiel 7</I> 8-Chlor-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 8-Chlor-3,3a,4,5- -tetrahydro[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,- 5-Tetrahydro[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on eingesetzt wird.
<I>Beispiel 8</I> 7-Brom-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1 ,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 7-Brom-3,3a,4,5-te- trahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on er halten.
<I>Beispiel 9</I> 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chiraolin-1-(2H)-on Wenn 2-Dimethylaminoäthylchlorid mit 7-Methoxy- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 10</I> 2-(2-Morpholinoäthyl)-7-trifluormethyl-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2- -Morpholinoäthylchlorid mit 7-Trifluormethyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 11</I> 9-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-7-methyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 9-Chlor-7-methyl-3,3a,4,5-tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid behandelt, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 12</I> 2-[2-(2,6-Dimethylmorpholino)äthyl]-7-fluor-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(2,6-Dimethylmorpholino)äthylchlorid mit 7-Fluor- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 13</I> 2-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 mit 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid erhalten. <I>Beispiel 14</I> 2- < 2-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)äthy@>-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 2-(3-Azabicyclo[3.2.2]- nonan-3-yl)-äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidin)- äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhal ten.
<I>Beispiel 15</I> 2-(2-Methylphenäthylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 .unter Verwendung von 2-Methylphenyäthylami- noäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 16</I> 2-(3-Dimethylamitaopropyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chitzolin-1-(2H)-on-fumarat Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3-Di- methylaminopropylchlorid mit 3,3a,4,5-Tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 147 bis 149 C.
<I>Beispiel 17</I> 2-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)äthyl-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-hydrochlorid Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 251 bis 252 C wird durch Umsetzung von 2-(4-Phenyl-1-pi- perazinyl)äthylchlorid mit 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 18</I> 2-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chittolin-1-(2H)-on Eine Mischung aus 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on und 1,6 Teilen 50%- igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 100 Teilen Diäthy- lenglycoldimethyläther wird unter Rühren mit einer Lö sung von 12 Teilen 1,3-Dibrompropan versetzt. Die Re aktionsmischung wird 24 Stunden lang gerührt, das aus gefallene Salz wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Entfernung des Diäthylenglycoldimethyläthers und von überschüssigem 1,3-Dibrompropan eingeengt.
Das rohe 2-(3-Brompropyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimid- azo[l,5-a]chinolin-1-(2H)-on wird mit 10 Teilen 1-Phe- nylpiperazin und 200 Teilen Benzol vermischt und 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reak tionsmischung wird zweimal mit wässriger Natriumhy droxydlösung .und dann mit Wasser extrahiert. Die wäss- rigen Schichten werden verworfen. Das Reaktionspro dukt wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Benzolschicht wird verworfen. Man gibt verdünntes Na triumhydroxyd zu und löst das Produkt in Benzol oder Chloroform.
Nach Einengen wird rohes 2-[3-(4-Phenyl- -1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[l, 5 - a]- chinolin-1-(2H)-on erhalten. Dieses wird durch Vertei- lungschromatographie weiter gereinigt. Das Dihydrochlo- ridsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 230 - 232 C.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeits weise 1-(p-Chlorphenyl)piperazin, 1-(m-Trifluormethyl- phenyl)piperazin, 1-(m-Bromphenyl)piperazin, 1-(p-Tol- yl)piperazin, 1-(o-Fluorphenyl)piperazin bzw. 1-(m-Meth- oxyphenyl)piperazin anstelle des Phenylpiperazins ver wendet, erhält man folgende Verbindungen: 2-[3-(4-p-Chlorphenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)propyl] -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on;
2-[3-(4-m-Bromphenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-o-Fluorphenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on; 2-[3-(4-m-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)propyl]3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on.
<I>Beispiel 19</I> 2-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl]- 3,3a,4,5-tetrahydnoimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 18 anwen det und dabei das Phenylpiperazin durch 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(m-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(o-Fluorphenyl-(1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(m-Bromphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4-(p-Tolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin bzw.
4-(m-Methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen: 2-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl]- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on, 2-[3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridinyl)propyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]- chinolin-1-(2H)-on, 2-[3-(4-o-Fluorphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5a-]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-m-Bromphenyl-1,2,5,
6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on, 2-[3-(4-p-Tolyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl)propyl- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on und 2-[3-(4-m-Methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on. <I>Beispiel 20</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-fumarat Eine Aufschlämmung aus 5,6 Teilen 3,3a,4,5-Tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)
-on in 100 Teilen Di- äthylenglycoldimethyläther wird zu einer Suspension von 1,6 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 10 Teilen Diäthylenglycoldimethyläther gegeben, und die Mischung wird solange gerührt, bis die Freisetzung von Wasserstoff vollständig ist. Man gibt eine Lösung von 7 Teilen 1-Benzyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 20 Teilen Diäthylenglycoldimethyläther zu, erwärmt die Mischung 4 Stunden auf Rückflusstemperatur und filtriert heiss ab.
Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels ein geengt. Den Rückstand löst man in verdünnter Salzsäure und extrahiert zur Entfernung von Verunreinigungen mit Benzol. Die wässrige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Man engt die Benzolschicht ein .und erwärmt den Rückstand mit 4 Teilen Fumarsäure und soviel Äthanol, dass Lösung eintritt.
Dann wird Äther zugegeben bis Kristallisation er folgt. Das Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Ätha- nol umkristallisiert. Das erhaltene 2-[(1-Benzyl-3-pyrro lidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin- -1-(2H)-on-fumarat schmilzt bei 166 - 168 C.
<I>Beispiel 21</I> 2-[(1-p-Chlorphenäthyl-3-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 2-(1-p-Chlorphenäthyl-3-pyr- rolidinyl)äthylchlorid anstelle von 1-Benzyl-3-chlorme- thylpyrrolidin erhalten.
<I>Beispiel 22</I> 2-[(1-m-Brombenzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 unter Verwendung von 1-(m-Brombenzyl)-3- -chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlorme- thylpyrrolidin erhalten.
<I>Beispiel 23</I> 2-[(1-Benzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 1-Benzyl-3-chlormethylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin nach der Arbeits weise von Beispiel 20 umsetzt, wird die vorstehende Ver bindung erhalten. <I>Beispiel 24</I> 2-[(1-Benzyl-2-pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung erhält man durch Verwendung von 2-(1-Benzyl-2-pyrrolydinyl)äthylchlorid anstelle von 1- -Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 20.
<I>Beispiel 25</I> 2-[(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl- -3-chlormethylpyrrolidin verwendet, wird die angegebene Verbindung erhalten. Das Fumaratsalz schmilzt bei 176 bis 178 C.
<I>Beispiel 26</I> 2-[2-(Allylmethylamino)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 2-Ally1methylaminoäthyl- @hlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
<I>Beispiel 27</I> 2-[2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)äthyl]- -3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 1 mit 2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)- äthylchlorid anstelle von 2-(1-pyrrolidinyl)äthylchlorid er halten.
<I>Beispiel 28</I> 2-[2-(1-Methyl-4-piperazinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 statt 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid, 2-(1-Methyl-4-pipe- razinyl)äthylchlorid verwendet, erhält man die oben an gegebene Verbindung.
<I>Beispiel 29</I> 2-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydro- imidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 200 C wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyr- rolidinyl)äthylchlorid erhalten.
<I>Beispiel 30</I> 2-[3-(1-Piperazinyl)propyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- -[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 18 bei Verwendung von Piperazin anstelle von 1- -Phenylpiperazin erhalten.
<I>Beispiel 31</I> 2-(2-Methylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid Eine Mischung aus 5 Teilen 2-(2-Benzylmethylamino äthyl)-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)- -on-hydrochlorid (Beispiel 29), 200 'feilen 90%igem Äthanol und 1,0 Teilen 10% Palladium-auf-Kohle-Kata lysator wird in einer Schüttelvorrichtung nach Parr unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären hy driert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.
Der Ka talysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wodurch 2-(2-Methylaminoäthyl)-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on-hydrochlorid erhalten wird.
<I>Beispiel 32</I> 2-[(1-m-Methylbenzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 1-(m-Methylbenzyl)-3-chlor- methylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyr- rolidin erhalten.
<I>Beispiel 33</I> 2-[(1-p-Methoxybenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man die Arbeitsweise nach Beispiel 20 mit 1- -Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-(p-Meth- oxybenzyl)-2-chlormethylpiperidin durchführt, erhält man die vorstehend angegebene Verbindung. <I>Beispiel 34</I> 2-[I-p-Fluorbenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- .
hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 mit 1-Benzyl-3-chlor- methylpyrrolidin anstelle von 1-(p-Fluorbenzyl)-2-chlor- methylpiperazin erhalten.
<I>Beispiel 35</I> 2-[(1-p-Chlorbenzyl-3-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man für die in Beispiel 20 beschriebene Ar beitsweise statt 1-Benzyl-3-chlormethylpyrrolidin 1-(p -Chlorbenzyl)-3-chlormethylpiperidin verwendet, erhält man die vorstehend angegebene Verbindung.
<I>Beispiel 36</I> 2-[(1-m-Brombenzyl-2-piperidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeits weise von Beispiel 20 mit 1-(m-Brombenzyl)-2-chlorme- thylpiperidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethylpyrroli- din erhalten.
<I>Beispiel 37</I> 5,7-Dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzung von 5,7-Dimethyl-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on mit 2-Dime- thylaminoäthylchlorid hergestellt.
<I>Beispiel 38</I> 5,8-Dichlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man 5,8-Dichlor-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-on mit 2-Dimethylaminoäthylchlo- rid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umsetzt, erhält man die oben angegebene Verbindung.
<I>Beispiel 39</I> 2-[2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)äthyl]3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2 - (N -Cyclohexyl - N - methylamino) äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylchlorid durchgeführt.
<I>Beispiel 40</I> 2-[3-(4-Acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Arbeitsweise von Beispiel 18 wird mit der Aus nahme wiederholt, dass 1-Phenylpiperazin durch 1-(Acet- oxyäthyl)piperazin ersetzt wird, wodurch die oben ange geben Verbindung erhalten wird.
<I>Beispiel 41</I> 2-[3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)propyl]-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 1-(Hydroxyäthyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpipera- zin umsetzt, erhält man die oben angegebene Verbin dung.
<I>Beispiel 42</I> 2-[(1-p-Methoxyphenyl-3-pyrrolidinyl)methyl]3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die vorstehende Verbindung wird mit 1-(p-Methoxy- benzyl)-3-chlormethylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3- -chlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 erhalten.
<I>Beispiel 43</I> 2-[(1-Fluorbenzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3,3a,4,5-tetra- hydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird mit 1-(p-Fluorbenzyl)-2-chlor- methylpyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3-chlormethyl- pyrrolidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 er halten.
<I>Beispiel 44</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-8-chlor-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8-Chlor-3,3a,- 4,5-tetrahydroimidazo [1, 5 - a] chinolin-1-(2H)-on anstelle von 3,3a,4,5-Tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on erhalten.
<I>Beispiel 45</I> 2-[(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-7-brom-3,3a,4,5- -tetrahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Bei spiel 20 erhalten, wobei jedoch 3,3a,4,5-Tetrahydroimid- azo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on durch 7-Brom-3,3a,4,5-te- trahydroimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-on ersetzt wird.
<I>Beispiel 46</I> 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]3,3a,4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a]chinolin-1-(2H)-thion Eine Mischung aus 10 Teilen 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)- äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo [l, 5 - a]chinolin-1-(2H)- on, 100 Teilen Xylol und 10 Teilen Phosphorpentasulfid wird unter Rühren in einem Ölbad 48 Stunden auf 155 bis 160 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abge kühlt und mit 175 ml 2n Natriumhydroxyd und 100 ml Benzol versetzt. Die Mischung wird solange gerührt, bis sich die glasartige Schicht aufgelöst hat. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Schicht mit Benzol ex trahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rück stand enthält 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-3,3a,4,5-tetrahy- droimidazo[1,5-a]chinolin-1-(2H)-thion und wird durch Verteilungschromatographie weiter gereinigt.
Process for the preparation of quinoline derivatives The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of imidazo- [1,5-a] -quinolin-1-one and -thione and their acid addition salts.
The new compounds that can be obtained according to the invention can be represented by the following general formula:
EMI0001.0000
R and R1 therein denote hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups or trifluoromethyl radicals; R2 is a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl radical; n is an integer from 1 to 4 and R3 and R4 are hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aralkyl or lower cycloalkylmethyl group, or R3 and Rh together with N represent the azabicyclo [3,2,2] nonan-3-yl radical or an optionally lower alkyl-substituted group of the formula:
EMI0001.0003
wherein X is a C / C bond, a methylene or dimethylene group, an oxygen atom, an imino, lower alkylimino, hydroxy lower alkylimino, lower alkanoyl oxyalkylimino, phenylimino, lower alkoxyphenylimino, trifluoromethylphenylmino, lower alkylphenylimino no- or halophenylimino group, or a 4-phenyl-1,2,5, optionally substituted on the phenyl ring by alkyl, halogen, lower alkoxy or trifluoromethyl,
6-tetrahydro-l-pyridinyl group, or R3 and R., with N and CnH2n together a group of the formula:
EMI0001.0016
wherein X 'is a C / C bond or a methylene group and R is hydrogen or a lower alkyl, benzyl, halogenobenzyl, lower alkoxybenzyl or lower alkylbenzyl group.
The free bases of the compounds obtainable according to the invention are generally either liquids or solids at room temperature. They are generally relatively insoluble in water, but soluble in most organic solvents, for example lower alkanols and esters, acetone or chloroform. These compounds form acid addition salts with strong acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or perchloric acid. They also form salts with organic acids, for example fumaric acid and maleic acid. Such salts are generally soluble in water, methanol and ethanol, but relatively insoluble in benzene, ether or petroleum ether.
The compounds obtainable according to the invention have central nervous system (CNS) activity at non-toxic doses and are suitable as highly active tranquilizers. The compounds were pharmacologically tested. It was found that they have tranquilizer properties that show a desirable large gap between doses which produce sedative effects and toxic symptoms, for example paralysis and lethal effects.
A suitable test for tranquilizer activity consists in measuring the reduction in spontaneous motor activity in animals with the help of an actophotometer (a photoelectric device for quantitative measurement of locomotor activity). Graduated doses of the active compounds obtainable by the method according to the invention are administered to groups of mice, and the effective dosage range for a significant reduction in motor activity (a measure of tranquilizer effect) compared to control groups is determined.
The inventive method consists in that one compound of the formula
EMI0002.0008
with a compound of the formula Y-NR3R4, in which formulas one of the symbols Z and Y is a hydrogen atom, the other is the group -CnH2nX, in which X is a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy group, in the presence of an alkaline condensing agent .
A first variant of the method according to the invention can be represented as follows:
EMI0002.0009
therein R, R ", R2, R3, Rh and n are as defined above and X is a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group. The imidazo [1,5-a] quinolin-1-one is in an inert solution solvents, for example diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) dissolved and reacted with a condensing agent, for example sodium hydride, and then with a suitable aminoalkyl derivative.
The reaction can best be carried out at temperatures in the range from about 30-200 ° C. for a time from 30 minutes up to 4 hours. The product can be obtained by generally known methods as described in the examples below.
A second variant of the process according to the invention can be given by the following reaction scheme:
EMI0003.0000
therein R, R1, R2, R3, R4 and n are as defined above and X denotes a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group. The reaction takes place when the reactants are brought into contact with one another in an inert solvent, for example ether, tetrahydrofuran, toluene or benzene and the reaction mixture is kept at a temperature of about 50-150 ° C. for a time from 10 minutes to several hours becomes.
If desired, the imidazo [1,5-a] quinolin-1-ones obtainable according to the invention can be converted into the corresponding imidazo [1,5-a] quinoline-1-thiones by heating with phosphorus pentasulfide in an inert solvent. The preferred temperature range is about 50-150 C. Suitable solvents include, for example, benzene, toluene and pyridine.
Furthermore, in compounds obtained in which the basic side chain bears an N-benzyl group, the latter can be split off by catalytic hydrogenation.
The products obtainable according to the invention can be used as tranquilizers in various pharmaceutical application forms, e.g. Immediate or sustained release tablets, capsules, or pills can be formulated by association with carriers well known in the art. They can be in the form of dosage units for a therapeutic single dose or in small units for multiple dosing or in larger units for splitting into individual doses.
In addition to the therapeutic tranquilizer compound, carriers, binders, fillers and other therapeutically inert ingredients required for the preparation of the desired pharmaceutical dosage form can of course be present.
In the following examples refer to (parts by weight, unless otherwise stated. <I> Example 1 </I> 2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one fumarate A mixture of 1.6 parts of 50% sodium hydride in mineral oil and 5.6 parts of 3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [ 1,5-a] quinolin-1- (2H) -one in 150 parts of diethylene glycol dimethyl ether is admixed with 4.6 parts of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride in 50 parts of dry ether while stirring.
The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then gradually warmed for 4 hours when the ether has distilled off. The solid is filtered off and discarded. The mother liquor is concentrated to remove the solvent. Ether and 50 parts of 1N hydrochloric acid are added to the residue. After shaking the mixture, the layers are separated. The aqueous layer is made alkaline with 5N sodium hydroxide and the product is extracted with ether or benzene. The organic layer is mixed with a solution of 2.5 parts of fumaric acid in ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol.
Pure 2- [2- (1- -pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one fumarate melts at 163-165 ° C This compound exhibits high activity as a CNS depressor. <I> Example 2 </I> 2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one fumarate. Following the procedure of Example 1, but with 2-dimethylaminoethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride, the above compound of temperature 151-152 ° C. is obtained. This compound acts as a CNS depressor.
<I> Example 3 </I> 2- [2- (2-Methyl-1-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one If, following the procedure of Example 1, 2- (2- -methyl-l-pyrrolidinyl) ethyl chloride is used instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride, the abovementioned compound is obtained.
<I> Example 4 </I> 2- (4-piperidinobutyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one The above compound is according to the Procedure of Example 1, but using 4-piperidinobutyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride.
<I> Example 5 </I> 2- [2- (4-methylpiperidino) ethyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1 (2H) -one This compound is obtained when 2- (4-methylpiperidino) ethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride is applied according to the procedure of Example 1.
<I> Example 6 </I> 2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [I, 5-a] quinolin-1- (2H) -one-fumarate According to the procedure of Example 1 using 2-diethylaminoethyl chloride instead of 2- (1- -pyrrolidinyl) ethyl chloride, the above connec tion of F. 134-145 ° C. is obtained.
Example 7 8-Chloro-2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one The above compound is obtained if, following the procedure of Example 1, 8-chloro-3,3a, 4,5- tetrahydro [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one instead of 3, 3a, 4, - 5-Tetrahydro [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one is used.
<I> Example 8 </I> 7-Bromo-2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- ( 2H) -one The above-mentioned compound is according to the procedure of Example 1 with 7-bromo-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one instead of 3 , 3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one.
<I> Example 9 </I> 2- (2-Dimethylaminoethyl) -7-methoxy-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] chiraolin-1- (2H) -one If 2 -Dimethylaminoethyl chloride is reacted with 7-methoxy -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one according to the procedure of Example 1, the above compound is obtained.
<I> Example 10 </I> 2- (2-Morpholinoethyl) -7-trifluoromethyl-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one This compound is obtained by reacting 2-morpholinoethyl chloride with 7-trifluoromethyl-3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one according to the procedure of Example 1.
<I> Example 11 </I> 9-chloro-2- (2-dimethylaminoethyl) -7-methyl-3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on If you treat 9-chloro-7-methyl-3,3a, 4,5-tetrahydroimid-azo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one according to the procedure of Example 1 with 2-dimethylaminoethyl chloride, the above connection is obtained.
<I> Example 12 </I> 2- [2- (2,6-Dimethylmorpholino) ethyl] -7-fluoro-3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- ( 2H) -one The above compound is obtained by reacting 2- (2,6-dimethylmorpholino) ethyl chloride with 7-fluoro--3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on obtained by the procedure of Example 1.
Example 13 2- (2-Hexamethyleneiminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one The compound is made according to the procedure In game 1 with 2-hexamethyleneiminoethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride. <I> Example 14 </I> 2- <2- (3-Azabicyclo [3.2.2] nonan-3-yl) ethy @> - 3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one This compound is treated with 2- (3-azabicyclo [3.2.2] nonan-3-yl) ethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidine) ethyl chloride according to the procedure of Example 1 receive.
<I> Example 15 </I> 2- (2-Methylphenäthylaminoäthyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one The compound is made according to the procedure of Example 1. Using 2-methylphenyäthylaminoethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride.
Example 16 2- (3-Dimethylamitaopropyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] chitzolin-1- (2H) -one fumarate This compound is obtained by reaction of 3-dimethylaminopropyl chloride with 3,3a, 4,5-tetrahydroimid-azo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one according to the procedure of Example 1 obtained. The melting point is 147 to 149 C.
<I> Example 17 </I> 2- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) Hydrochloride The above compound with a melting point of 251 to 252 C is obtained by reacting 2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl chloride with 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinoline-1 - (2H) -one obtained according to the procedure of Example 1.
Example 18 2- [3- (4-Phenyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] chittolin-1- (2H ) -one A mixture of 5.6 parts 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one and 1.6 parts 50% sodium hydride (in mineral oil ) in 100 parts of diethylene glycol dimethyl ether, a solution of 12 parts of 1,3-dibromopropane is added with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours, the precipitated salt is filtered off and the mother liquor is concentrated to remove the diethylene glycol dimethyl ether and excess 1,3-dibromopropane.
The crude 2- (3-bromopropyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimid-azo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one is mixed with 10 parts of 1-phenylpiperazine and 200 parts of benzene mixed and heated to reflux temperature for 8 hours. The reaction mixture is extracted twice with aqueous sodium hydroxide solution and then with water. The aqueous layers are discarded. The reaction product is shaken with dilute hydrochloric acid and the benzene layer is discarded. Dilute sodium hydroxide is added and the product is dissolved in benzene or chloroform.
After concentration, crude 2- [3- (4-phenyl--1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] -quinolin-1- (2H) -one is obtained. This is further purified by partition chromatography. The dihydrochloride salt melts after recrystallization from ethanol at 230 - 232 C.
If, in the above-described procedure, 1- (p-chlorophenyl) piperazine, 1- (m-trifluoromethylphenyl) piperazine, 1- (m-bromophenyl) piperazine, 1- (p-tol-yl) piperazine, 1- If (o-fluorophenyl) piperazine or 1- (m-methoxyphenyl) piperazine is used instead of phenylpiperazine, the following compounds are obtained: 2- [3- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) propyl] -3, 3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one; 2- [3- (4-m-trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one;
2- [3- (4-m-bromophenyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one; 2- [3- (4-p-Tolyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one; 2- [3- (4-o-fluorophenyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one; 2- [3- (4-m-methoxyphenyl-1-piperazinyl) propyl] 3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one.
<I> Example 19 </I> 2- [3- (4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydnoimidazo [1,5- a] quinolin-1- (2H) -one If the procedure of Example 18 is used and the phenylpiperazine is replaced by 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine, 4- (m-trifluoromethylphenyl) -1,2 , 5,6-tetrahydropyridine, 4- (o-fluorophenyl- (1,2,5,6-tetrahydropyridine, 4- (p-chlorophenyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine, 4- (m-bromophenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine, 4- (p-tolyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine or
4- (m-Methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine is replaced, the following compounds are obtained: 2- [3- (4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] - -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one, 2- [3- (4-m-trifluoromethylphenyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridinyl) propyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] - quinolin-1- (2H) -one, 2- [3- (4-o-fluorophenyl-1,2,5 , 6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin--1- (2H) -one, 2- [3- (4-p -chlorophenyl -1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5a-] quinolin--1- (2H) -one, 2- [3- ( 4-m-bromophenyl-1,2,5,
6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin- -1- (2H) -one, 2- [3- (4-p-tolyl- 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl--3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one and 2- [3- (4 -m-methoxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl) propyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin--1- (2H) -one. <I> Example 20 </I> 2 - [(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on-fumarate A slurry of 5.6 parts of 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H)
-one in 100 parts of diethylene glycol dimethyl ether is added to a suspension of 1.6 parts of 50% sodium hydride (in mineral oil) in 10 parts of diethylene glycol dimethyl ether, and the mixture is stirred until the release of hydrogen is complete. A solution of 7 parts of 1-benzyl-3-chloromethyl-pyrrolidine in 20 parts of diethylene glycol dimethyl ether is added, the mixture is heated to reflux temperature for 4 hours and filtered off while hot.
The filtrate is concentrated to remove the solvent. The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid and extracted with benzene to remove impurities. The aqueous layer is made alkaline and extracted with benzene. The benzene layer is concentrated and the residue is heated with 4 parts of fumaric acid and enough ethanol to enter into solution.
Then ether is added until crystallization occurs. The product is filtered off and recrystallized twice from ethanol. The obtained 2 - [(1-benzyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline -1- (2H) -one fumarate melts at 166 - 168 C.
<I> Example 21 </I> 2 - [(1-p-Chlorophenethyl-3-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -one The above compound is obtained according to the procedure of Example 20 with 2- (1-p-chlorophenethyl-3-pyrrolidinyl) ethyl chloride instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine.
<I> Example 22 </I> 2 - [(1-m-Bromobenzyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on The compound is obtained by following the procedure of Example 20 using 1- (m-bromobenzyl) -3- chloromethylpyrrolidine instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine.
<I> Example 23 </I> 2 - [(1-Benzyl-3-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on If 1-benzyl-3-chloromethylpiperidine is reacted instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine according to the procedure of Example 20, the above compound is obtained. <I> Example 24 </I> 2 - [(1-Benzyl-2-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on This compound is obtained by using 2- (1-benzyl-2-pyrrolydinyl) ethyl chloride instead of 1--benzyl-3-chloromethylpyrrolidine according to the procedure of Example 20.
<I> Example 25 </I> 2 - [(1-Methyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on If, following the procedure of Example 20, 3-chloromethyl-1-methylpyrrolidine is used instead of 1-benzyl--3-chloromethylpyrrolidine, the specified compound is obtained. The fumarate salt melts at 176 to 178 C.
<I> Example 26 </I> 2- [2- (Allylmethylamino) ethyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one This compound is with 2-Ally1methylaminoäthyl- @hlorid instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride according to the procedure of Example 1 obtained.
<I> Example 27 </I> 2- [2- (N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino) ethyl] - -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on The compound is according to the procedure of Example 1 with 2- (N-cyclopropylmethyl-N-methylamino) - ethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride he keep.
Example 28 2- [2- (1-Methyl-4-piperazinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one If, following the procedure of Example 1, instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride, 2- (1-methyl-4-pipe razinyl) ethyl chloride is used, the compound given above is obtained.
<I> Example 29 </I> 2- (2-Benzylmethylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-imidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one hydrochloride The above compound from Melting point 198 to 200 C is obtained by the procedure of Example 1 with 2-benzylmethylaminoethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride.
Example 30 2- [3- (1-piperazinyl) propyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo - [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one The compound is obtained by the procedure of In game 18 using piperazine instead of 1- -phenylpiperazine.
<I> Example 31 </I> 2- (2-methylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one hydrochloride A mixture of 5 parts 2- (2-Benzylmethylamino ethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - -one hydrochloride (Example 29), 200 'fil 90% ethanol and 1.0 part of 10% palladium-on-carbon catalyst is hydrated in a Parr shaker under a hydrogen pressure of about 3 atmospheres until hydrogen uptake ceases.
The Ka catalyst is filtered off and the solvent is distilled off, whereby 2- (2-methylaminoethyl) -3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one hydrochloride is obtained becomes.
<I> Example 32 </I> 2 - [(1-m-Methylbenzyl-3-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on The above compound is obtained according to the procedure of Example 20 with 1- (m-methylbenzyl) -3-chloromethylpiperidine instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine.
<I> Example 33 </I> 2 - [(1-p-Methoxybenzyl-2-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on If you carry out the procedure according to Example 20 with 1- -benzyl-3-chloromethylpyrrolidine instead of 1- (p-methoxybenzyl) -2-chloromethylpiperidine, the compound given above is obtained. <I> Example 34 </I> 2- [I-p-fluorobenzyl-2-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetra-.
hydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one The compound given above is prepared by following the procedure of Example 20 with 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine instead of 1- (p-fluorobenzyl) -2- obtained chloromethylpiperazine.
<I> Example 35 </I> 2 - [(1-p-Chlorobenzyl-3-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one If, instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine, 1- (p -chlorobenzyl) -3-chloromethylpiperidine is used for the work described in Example 20, the compound given above is obtained.
Example 36 2 - [(1-m-Bromobenzyl-2-piperidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one The above compound is obtained according to the procedure of Example 20 with 1- (m-bromobenzyl) -2-chloromethylpiperidine instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine.
Example 37 5,7-Dimethyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one This compound is prepared according to the procedure of Example 1 by reacting 5,7-dimethyl-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one with 2-dimethylaminoethyl chloride manufactured.
Example 38 5,8-dichloro-2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one If 5,8-dichloro-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one is reacted with 2-dimethylaminoethyl chloride according to the procedure of Example 1, one obtains the compound given above.
<I> Example 39 </I> 2- [2- (N-Cyclohexyl-N-methylamino) ethyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on The specified compound is obtained when the procedure of Example 1 is carried out using 2- (N -cyclohexyl-N-methylamino) ethyl chloride instead of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride.
Example 40 2- [3- (4-Acetoxyethyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5- tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H ) -one The procedure of Example 18 is repeated with the exception that 1-phenylpiperazine is replaced by 1- (acetoxyethyl) piperazine, whereby the compound given above is obtained.
<I> Example 41 </I> 2- [3- (4-Hydroxyethyl-1-piperazinyl) propyl] -3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -on If, according to the procedure of Example 18, 1- (hydroxyethyl) piperazine is reacted instead of 1-phenylpiperazine, the compound given above is obtained.
<I> Example 42 </I> 2 - [(1-p-Methoxyphenyl-3-pyrrolidinyl) methyl] 3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on The above compound is obtained using 1- (p-methoxybenzyl) -3-chloromethylpyrrolidine instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine according to the procedure of Example 20.
<I> Example 43 </I> 2 - [(1-fluorobenzyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) - on This compound is obtained with 1- (p-fluorobenzyl) -2-chloromethylpyrrolidine instead of 1-benzyl-3-chloromethylpyrrolidine according to the procedure of Example 20.
<I> Example 44 </I> 2 - [(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -8-chloro-3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- ( 2H) -one This compound is prepared according to the procedure of Example 20, but using 8-chloro-3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one instead of 3,3a, 4,5-Tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one was obtained.
<I> Example 45 </I> 2 - [(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl) methyl] -7-bromo-3,3a, 4,5- -tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- ( 2H) -one The compound is obtained according to the procedure of Example 20, but 3,3a, 4,5-tetrahydroimide azo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one by 7-bromo 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinolin-1- (2H) -one is replaced.
<I> Example 46 </I> 2- [2- (1-Pyrrolidinyl) ethyl] 3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] quinoline-1- (2H) -thione A mixture of 10 parts of 2- [2- (1-pyrrolidinyl) - ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [l, 5 - a] quinolin-1- (2H) - one, 100 parts of xylene and 10 parts of phosphorus pentasulfide heated to 155 to 160 ° C. for 48 hours in an oil bath with stirring. The reaction mixture is cooled, and 175 ml of 2N sodium hydroxide and 100 ml of benzene are added. The mixture is stirred until the glass-like layer has dissolved. After separating the layers, the aqueous layer is extracted with benzene.
The organic extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to remove the solvent. The residue contains 2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo [1,5-a] quinoline-1- (2H) -thione and is further purified by partition chromatography .