DE1645955A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinolinon- und Chinolinthionderivaten - Google Patents

Description

6* 5.-9J5 S

6 R . I - M.MAAS DR. W. O. PFEIFFER •PATEN TANWALTE 8 MONCH EN 2 3 UNGERERSTR, 25 « TEL, 333036

21 240

American Cyanamid Company» Wayne* Mew Jersey, V« St. A.

Verfahren zur Herstellung von Chinolinon- und OhinoXinthion

derivaten

3SS3SSS3S *

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Imidazo chinolin-X*»on und ~tMon_f ihre Säureadditionasalze, und ihre Herstellung.

Hie neuen Verfeindungen» die erfindungsgemäß erhältlich sind, können durch folgende allgemeine Formel 4«rgeate.llt werden %

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Darin bedeuten R und R₁ Wasserstoffatome,Halogenatome, niedere Älkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Trifliiormethylresteϊ R₂ ein Yfasserstoff« oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest; Y Sauerstoff oder Schwefel; η eine ganze Zahl mit dem Wert 1,2,5 oder 4 und R^ ^{n&ä R}4 '.Tasserstoff atome, niedere Alkylreste, niedere AXkenylreste, Cycloalkylreste, Aralkylreete" oder niedere Cycloalkylmethylreste, wobei die Gruppe -TWR-JIa einen 1-Pyrrolidinylrest, niederen Alkyl- 1-pyrrolidinylrest, Piper!dinorest, niederen Alkylpiperidinorest, Morpholinorest, niederen Alkylmorpholinorest, Hexamethylene iminoreat, 1^Piperazinylrest_$ i-liiederalkyl^^piperazinylrest, i-Hydroxyniederalkyl-^-piperazinylresti 1 -Hieder-alkanoyloxyalkyl-4-pipöra5?inylrest_t 1-Phenyl^4"pipera2;inylrest, t"Hieder=- alkoxyphenyl'-^piperazinylreste 1=-irlfluormethylphenyl-4-pipera= zinylrest, 1«»Hiederalkylphenyl-4'-piperazinylresf_f 1- Halogenphenyl»4-piperazinylreat₉ 4-°Piienyl-1_f2,5,6-'tetrahydro-1-pyri·» dinylrest_f 4-Alkylphenyl-t ,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinylrsst, 4-IIalQgenphenyl-t, 2₁5,6-tetrahydro-i-pyridinylrest, 4-Mederalkoxyphenyl-1,2,5', 6-tetrahydro-i^pyridinylrest_s 4 Trifluormethylphenyl^t-, 2,5»ß^tetrahyäro^f-'pyrldiny!rest oder-Aza-> bicyclo{3«2.2j-nonan~3»ylrest und die Gruppe-CnHgnNR^R. ' einen (2-PyrrolidinyX)-iiiederalkylrest, (3-Pyrrolidinyl)tiieder- alkylrest _t (1-Kiederalkyl-pyrrolidinyl>-niederalkylreat„ (1 «Beazylpyrrolidinyl) -iiiederalkyXrest, fi -( Halogenbenzyl) pyrro«

niederalkylreet, ζ\ -(^iederalkylbenzyDpyrrolidinylJniederalkylrest> (Pip03?idiny 1 )niederalky.!rest, (1-HiederaXkylpiperidiny 1) »

niederalkylrest, <1~Benzylpiperidinyl)nieaerälkylrest, £ T- _ (Halogenbenzyl)piperidinyi]niederalkylrest_P £"l· (Sfieder^ . alkoxybenzyi)piperidinyl]niederalkylrest oder fi-{NiederalkylT3enzyl)piperidinyl]niederalkylrest bedeuten kann.

Die freien.Basen*der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur entweder flüssigkeiten oder Feststoffe. Sie sind im allgemeinen in Wasser

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verhältnismäßig unlöslich? jedoch löslich in den"meisten-organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen Alkanolen- und Estern, Aceton oder "Chloroform· Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, zum Beispiel Ohlorwasserstof!säure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure Säureadditionssalae. Sie bilden ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Fumarsäure und Maleinsäure« Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Ithanol löslich, jedoch verhältnismäßig unlöslich in Benzol, Äther oder Petrolather.

^;""^v ■■

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen weisen ZentralherveneystemCZIiS)-Aktivität "bei nicht toxischen Dosen auf und sind als hochaktive !Cranquilizer geeignet» Die Verbindungen wurden pharmakologi sch geprüft. Dabei wurde gefunden» daß sie Tranauilizereigenschaften aufweisen, die einen wünschenswerten großen Abstand zwischen Dosen, die sedative Wirkungen erzeugen, und toxischen Symptomen, zum Beispiel

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Paraiyae und Letalwirkung, zeigen.

Eine geeignete Prüfung auf Tranctuilizeraktivität besteht da daß man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit ,Hilfe eines Aktophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung der lokc motorischen Aktivität) mißt= Abgestufte Dosen der nach dem erfindungageraäßen Verfahren erhältlichen aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame Doeierungsbereieh für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Maß für Tranquiliaerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt,=

Die bevorzugte Methode zur Herstellung der erfindungSgemäß erhältlichen Verbindungen kann folgendermaßen dargestellt werden?

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BAD ORIGINAL

«s R =

darin sind R, R₁, R₂P R3« R4 «ftä η wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Aryl sulfonyloxygruppe« Das Imidazo£1 »S-aJehinolin-1-on wird in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Biäthylenglyeoldimethyläther (Biglyme) gelöst und mit einem Kondensationsmittels zum Beispiel Natriumhydrid»· und dann mit einem geeigneten Aminpalky!derivat umgesetzt. Die Umsetzung kann am besten bei Temperaturen im Bereich von etwa 30 - 20G⁰C für eine Zeit von 30 Minuten bis zu 4 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt kann nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden, wie sie in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind«

Bin weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden*

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darin sind R, R₁, R₂, R^ R^ und η wie oben definiert und X bedeutet ein Halogenatom, eine Älkylsulfonylöxygruppe oder Aryleulfonyloxygruppeο Bie Umsetzung erfolgt, wenn die Reaktion©-

teilnehmer in einem inerten Lösungsmittel,, sum Beispiel Äther, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol miteinander in Berührung gebracht werden und die Beöktionsmischung für eine Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden bei einer temperatur von etwa 50 - 150°G gehalten wird»

Die neuen erfindungsgemäB erhältlichem ¥erbindungen können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein *"■ Triaminvoriäufer mit einem cyclieierenden Mittel, zum Beispiel Phosgen, Xthylchlorforroiat oder K,H^ff Oarbonyldiimidasol ssu Verbindungen mit Sauerstoff In Stellung 1 urageaetat wirdo Bei Verwendung von Thiophosgen werden die entsprechenden Ver-

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bindungen, bei denen Schwefel in Stellung 1 vorliegt_P erhalten. Biese Reaktionen lasse« sich durch folgendes Schema darstellen!

Darin aind R₉ R^, Rg₅ R₃, R₄, Y und η wie oben definiert.Die Umsetzung findet statt, wem. die Reaktionsteilnehnier in einem inerten Lösungsmittel,, zum Beispiel Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder $cluol_s vermischt werden und die Mischung allmählich auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 2OC⁰G für eine Zeit erhitzt wird, die für die vollständige Uitiaetzung ausreicht«

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Bei Bedarf kann man ferner die erfindimgsgerfläiB erhältlichen Imidazori^-al-chinolin^i-or-t durch Erwärmen, mit Phosphor-* pentasulfid in einem inerten Löaungeniittel in die ent ' sprechenden Imidazo £i _t5"aJchinoline-1 -thioae überführen. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa 50 - 150 Cc Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören bsispielsweise Benzol» Toluol und Pyridino

W Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können als Tranquilizer in verschiedenen pharmazeutischen Anwendunga£ormen_f sum Beispiel Tabletten-^ Kapoeln odex⁵ Pillen mit unmittelbarer oder verzögerter Freisetzung durch Vereinigung mit auf diesem Gebiet der Technik allgemein bekannten Trägei-n zubereitet werden. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeutische Einseidosis oder in kleinen Einheiten-für Mehrfachdosierung oder in größeren Einheiten zur Aufteilung in einzelne Dosen vorliegen* Außer der therapeutischen Tran quilizerverbindung können natürlich Trägerstoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerte, für die Zubereitung der gewünschten pharmazeutischen Darreichungsform erforderlichen Bestandteile vorliegen..

Die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung hafter Imidazo£i*5~aj«uhinolin~i-_On und *-thionderivatlv«j sowie vonSäureadditionesalsen beschrieben wird _e erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken^ Teile beziehen sich auf das

. .■ ' ■ ' 009829/1811 BAD ORIGINAL·

Gewicht, wenn nichts anderea angegeben ist

Eine Mischung aus 1,6 Teilen 50 ?4~igem Fatriumhydrid in Mineralöl und 5,6 Teilen 3₉3a_t4,5=-Tetrahyaroimidasöfi »S-chinolin=»1==(2H)=On in 150 Teilen Diäthyienglyeoldimethylather wird unter Rühren mit 4,6 Teilen2~(l~Pyrrolidinyl)äthylchlorid in 50 Teilen trockenem Äther versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann allmählich 4 Stunden lang erwärmt, wenn der Äther abdestilliert ist«, Der Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Die Mutterlauge iWird zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt» Der Rückstand wird mit Äther und 50 Teilen in Salzsäure versetzt. Nach Schütteln der Mischung werden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 5n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht» und das Produkt wird mit Äther oder Benzol extrahiert» Die organische Schicht wird mit einer Lösung von 2,5 Teilen Fumarsäure in Kthanol vermischt, Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Reines 2-f2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl7 3,5a»4,5-tetrahydroimldazQft „5-a]chinolin t· (2H)=.QKi-=-fumarat schmilzt bei 163 - 165⁰C₀ Di(?se Yerbindung weist hohe Aktivität als ÄHS-Depresaor auf.

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.-■=»■ 10 -■'■-■ . : '■'■ '.-

Beispiel 2

3.3a<4_c5_~_^^^

Γΐ,.5_ra7chinoHn- 1 ~{ 2H)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1« jedoch mit 2 Dimethyl aminoäth, lchlorid anstelle von 2~{1-Pyrrolid±nyl)äthyl-Chlorid wird die oben angegebene Verbindung vom Po 151 152⁰C erhalten,. Diese Verbindung wirkt als ZNS°-Bepressar«

m ' ■"■■ ■"■■■- ■■■■"

Beispiel 3

2- Eg ( 2-Uethyl*-1-pyrrolidinyl )äthyl|_r?_iT>3a« 4.» 5*t etrahydro- imidazo Γΐ. 5^a1chinolin^1 -- ( 211) -on

Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 2-(2~Methyl-1-pyrrolidinyl)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl) äthylchlorid verwendet, wird die oben genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 4

2-(4~Piperid inobutyl)~5.3a.4.5-tetrahydroImidazo Ci .5^a]-

^1^(2H)-on

Die vorstehend angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel T, jedooh unter Verwendung von 4~Piperidino butylohlorid anstelle von 2~(1~PyrrolidinylJäthylchlorid erhalten.

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Beispiel 5

ino ) äthylL^ a^J^jLJ^Ärahj^KOlJaidaao^,^,.

Biese Verbindung wird erhalten, wean 2--(4-"Ketliylpiperidino) .äthylehlorid anstelle von ^(I-Pyrrolidinyl^lithy nach der Arbeitsweise von Beispiel 1. angewandt ■ wird

Beispiel j6_

^-tetrahydroimidazo

Wach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2- Diäthylaminoäthylöhlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl) äthylehlorid wird die vorstehende Verbindung vom P₀ 1'34 ·= 135⁰C erhalten.

Beispiel 7

β , 3-alchinolin-i ^( 2H)~on Bie vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 8»Chlor~3,3ft,4,5-tetrahydro/i,5-chinolin-1-(2H)^on anstelle von 3_i3at4,5-Tetrahydrofi,5 a].-«·■ chinolinv1"(2lt) on eingesetzt wird_o

.·'..- 009829/1811

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42 ■' ; ■■'■■.

Die vorstehend angegebene ..Verbindung wird nach der ArbDit weise .γόη Beispiel i sii.t 7-Bro3i-;i_£ ;>£s«4_?5- te 5*-ajchinoXin=1- -(2H)-On anstelle -?<m 3t3 räsS-ajöiiinolln-i =-(£E) on erhalten,

Beiapiel 9.

-t-niatlioxy- 3«'3g «4 * 5 -tetrahydro--

^SUä^RLh^^lMMJBlABizl^iJlU^M

¥enn 2-DimethylarainoäthyXc=hlorid mit 7-Met-hoxy-3_f 3a, 4* 5 tetrah.ydroimidasofi j5=-al=chitiölin-1-(2II)-on nach der Ar beitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten,

2- (2-Morpholin_oathyl ).-7*-trif luorme th.yl_=- 5 > 3a.j ^j imidasdf1,,, 5*-üJchlnolin -1 - (211) -on

' -IiIiIiII ii i ι «iill'»"nii»i«ni|i Hi«n» ■ ■- -

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Morpholinoäthylchlorid mit 7-Trifluormethyl-3,3a_f 4_f 5-tetrahydroimidaso /Ϊ,5■ a/ ehinolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 eihalteni

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6ADORJQiNAL

Wenn man 9-Ohlor-?--fflethyl-3, 3a, 4 * 5-tetrahydraimidaao /ϊ, 5 ohiaolin-1-(2H)-on nach der Arbeitsweise vcm Beispiel 1 mit 2 -Dimethylnminoäthylchlorid behandelt, wird die vorstehende Verbindung erhalten«

Beiaptel 12

Die vorstehende Verbindung wird durch tjrasetzung von 2«(2_f 6°*> Dimethylmorpholino)äthylchlorid mit t-?luor-5₉3a_s4_?5-tetrahydroimidgao^Ti,5-aJchinolin^t· (2H)-=ön.nach der Arbeitawelae Beispiel 1 erhalten.

Hexamethyleniminoäthy 1 j^j_t 3a yJ₁

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit a-Hexamethyleniininoäthylohlorid anstelle von 2-(t~Pyrrolidi»yJ.) äthylchlorid erhalten.

Be i a PJe₁I _r_ 1.4 ( 3«-Agablcyolo f?,2 «2 Λ

Diese Verbindung wird mit 2-(3'~Azabioyclo~/3.2«2 Jnonan~3-yl)~

äthylchlorid anstelle von 2-(1Pyrrolidinyl)äthyl<slilorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 15

2-(2-Methylpfaenäthylaminoäthy1*3> 3a_t 4.5-tetrahydroimidagofi .5-al chinolin-1

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweiae von Beispiel 1 unter Verwendung von 2· Methylphenäthylaminoäthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrolidinyl)äthylehlorid erhalten.

Beispiel 16 jg^g^Dimethy^

f umarat

Blee© ¥©rbiaöuii§ wird dureh ümsetssupg von 3~Diwethylamino~ protqrloblovid nit 3, 3a» 4 _s S-TQtrahydroiialdsgo |ΐ ♦ 5- a] chinolin 1*(2B)-on haofa der Arb©itsw©is© von Beispiel 1 erhalten.. Der SolmwXsiniakt beträgt 147 - 149⁰O.

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16459&5

Die vorstehende Verbindung vum Schmelzpunkt 251 *-- 252⁰G wird dijrcb. Umsetzung von 2°(4-Pkenyl-1 -piperasinyl)äthyii>hlorid
mit 3*3a,4_B5 Tetrahyaroimidaao fi -,5=a] ohinolin-1»(2R)«H>n. .nach der¹ Arbeitsweise von Beispiei 1 aiii alt en»

Beispiel 18

« ,3a _t ^ _it

Eine Mischung aus 5^6 Teilen 3,3a_t4-f5-Tetrahyäiⁱoiniida55O-
fi»5-alchinolin»1-(2H)-Oa und 1_C6 Teilen 50 ^igem Hatriumhydrid (in Minerali51) in 100 Teilen Diäthylenglyöoldimethyläther v»ird unter Rühren mit einer Lösung von 12 Teiieii 1_f3-Dibrompropan versetzt» Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang gerührt _t dae ausgefallene Salz wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Entfernung des Biäthylenglycoidimethyläthers und von Ubschüssigem 1,3-Dibroftipropan eingeengt»

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BAD G

Das rohe 2~(3-Brompropyl) *3»3a,4₅ 5~tetrahyclroiHiidazo/1 _t5~ "Chinolin-1-(2H)-on wird mit 10 Teilen 1-Phenylpiperaain und 200 Teilen Benssol vermischt und 8 Stunden auf Rückfluß·-= temperatur erwärmt-« Die Reaktionsaiieohung~wird zweimal- mit wässriger NatriumhydroxydXösung- und dann mit Wasser extra hierto Die wässrigen Schichten werden Terwarfen« Das Re-aktionsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Benzplachicht wird verworfen. Man gibt verdünntes -Natriurahydroxyd au und löst das Produkt In Bensol oder Clilorcform. Nach Einengen wird rohes 2 •|3--(4---3?henyl-1--piperazinyl)-· propylj=»3»3a,4 _f S-tetrahydroiinidaao[i _T5-ajehinolin- i *{2H)-on erhalten.^ DieseB v/ird durch Verteilungschromatographie weiter gereinigt. ^Das Dihydroehloridsals sohtnilat nach Umkristallisieran aus Äthanol bei 230 232°C_e

V'enn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise 1-(P=ChIo r phenyl) piperazine 1"(m--Tri£Xuormethylphenyl)-piperaBin, 1«(m--Bromphenyl)pipera2;in._e 1~(p«Tolyl)piperazin_s 1 „(O'-Fluorphenyl)piperassin bzw, 1 ■ (m-Methoxyphenyl) piperaain anstelle des Phenylpiperaains verwendet« erhält man folgende Verbindungens 2»[3---(4-ⁱP-'Chlorphenyl--1-ptperaKJnyl}pro· 3,3a_#4,5=tetrahydroimidazojfi, 5-aJohinolin-1 - (211)-on; 2» (4-m»Trifluormethylphenyl-i -piperaisinyl)propylj 3, 3a_f 4,5-tetrahydro imidazo /i *5-a] chinolin-1 - (2H)-on; 2 -{*3-(4-m- Bromphenyl-1 -piperazinyl)propyl]-j»3a,4,5-tetrahydroimida55ofi,5-a chinolin-1-(2H)-on; 2»/*3-(4 p-Tolyl-T-piperasinyl) propyl]-5*3a_t4,5-*tetraliydroimidaao/i _ti5~a]ohinolin-1-(2H)"On

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M93&Z -^U ' BAD

(4--o- Pluorphenyl-I -plperaainji) p?opyl J-3, 3a, 4₉ 5-tetpahy.droimidasoft *5-e]chInoli£i-t-.i2H)-o«i 2^:-f 3»(4~ni Siethozy phenyl-1 pipexrazlsyX) propyl)-3»3a,4«5-=-tetrahydroimidaso β, 5> -aT-ehinolin--1-(2H)-oiio

. ■ - ι

Wenn man die Arbeltaweise- iron Beispiel 18 anwendet mid dabei das Phenylpiperazin άυχ-uh 4--

4^Cm-TrIfluormethyli*enyl)-~T,2,5»

Fltiarpiienyl) 1,2,5_Sß-tetrahy-arö-pyridia» 4^(p~Gfrlor-phenyl)-T_s2 5,6 -tetrahydropyridin, 4- (m-Bromplienyl)-i _f 2;5*6-tetrahydro«= pyridin_? 4«(P-TaIyI)-I■_i2,5_s6.-.tetrahydrop/yrid"l,n "bsw, 4-(m-Methoxyphenyl)-1_P 2«5> ö-tetrahydTopyridin sraetat,. örhalt man die folgenden Verbindungens 2--f3 ^C 4~thenyl~1»2_:f 5 ,-6· tetp"a*

ehinolin-1 --. (2H)-oa, 2«f3-C4-nt=3}rifluqxraethylphenyl)=1,2»5,6« tetrahydro-1-pyridinyDpropyl] ^

tpahydpo-»1 -pypidinyl) propyl J^, 3a_r 4»5-tetrahydröimidasiö /Ί »5 - a] -■

t pyridinyl)propyl] - 3,3a_r4_sS-tetrahyclrolraidazofi ,5-aJchinolin t C2ir}on, 2- [3Aa- K--Broraphenyl-1 ,e^ie-tetrahyd^o- T -pyriöinyl}·-

1>(2Η).-οη_β

BAD

2-/3« ■ C 4-p-Tolyl-i, 2_S 5₁ 6-tetrahydro-1 ---pyridlnyl) propyl-3»3s ? 4*5-tetrahydroimidazoii_r5='a3ohii-iolin-1 (2-H)-on um! 2 -/3-(4-^ Methoxyphenyl-1₈ 2,5»S-tetrahydro-i-pjridtey 1)prepy! J -- 5* 3a? 4",5^totpahydrflr±midazoft,5 -a]chinolin-1

Beiööiel 20

■ε ■ ν ι-—' HCiT ί-ι

Eine A-ufschlämmung·- sam 5*6 Teilen 3_Β3α₉4ϊ5 'fl»5*-«t}ehinolin-1--'(2H)-On. in 100 Teilen Mathyle dime thy lather wird su eißei"¹ Stispenolon von 1_t6 feilei 50 ·ΐ·ί igem Natriunibydrid (la-Mineralöl) in 10 Teilen Diäthylengiyoöl.'·" dimethyläther gegeben, und die Mischung, wii'd solang? gerührt_f "bis die Freisetsung von.. Wasserstoff vollständig iat« Man gil»t eine Lösung von 7 Teilen t-Benayl- 5 chloi'iiiefchyl - pyrrolidin, in 20 Teilen DiathyleiiglyooldimethylafhexZU₉ erwärmt die Mi söhung # Stunden auf BUckflußtemperatur und filtrier* Hei'? ab· Das Piltrat wird zur Entfernung daa Xösufigamittela eingeengt. Den Hliciestana löst man*in verdünnter Salasäure und e;:tx'ahisrt zur Entfernung von Verunreinigungen mit Benaol, Me wässrige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahi.ert · Man engt die Benzolsehicht ein und erwärmt den ilüeku ^,and niit 4 feilen Fumarsäure und soviel Ithanol_v. daö Löatuig gMitritt

BAOORiSiNAL 00S8297t811 -

. - 19 '-■-.

Bann wird JLther augegeben Ms Kristallisation erfolgt» Das •frodvilrt Tiir.d abf i3.triert. und svieiiaai aus^»Xtlianol uiokriotalli-' eiert,. Das erhaltene2-f(1--3eiiayl"3»pyiToliainyl)iitethy;Lj-- 3.-3ft»4_t5· tetrahydroimidagr, {i „5-a][chinolin-1 ■ (2H)"-on«fumarat sclimilst bei 166 =· 168⁰Oo

iiniii-n πιιΓΙιι n ; ith-t ■ irt-*tV -Γ-π-^--^τ-^-^^f-lτr^nr-^r-^f 'i-iiirnSnn Ttnnrrmri-n ir

Die vorstellende Verbindung wird nach der Arbeitsweise van Beispiel 20 mit 2-(1-'p-cailoritoenathyl~3 'Pyrrolidiiiyl)fe.thylehlorid anstelle von 1=>Bensyl=3^chlormethy!pyrrolidin erhalten.

Beispiel 22.

731,3.a» 4 _p 5 _r>( SII) -on.

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 unter Verwendung νοη 1-(m«-Brombene:yl)^3-,chlormethylpyrrolidiii ans teile von i-Benzyl-3-ohloxmethylpyrrolidin ezbal-texu

Beispiel 23

fl.5-ai uhittolin-1 - (2H) _ron

Wenn man 1-Benzya-3"Chlormethylpiperidin anstelle τοη 1-Benzyl 3-chlormethylpyrrolidin nach der Arbeiteweise von Beispiel 20

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2G ■ ' ' -

itsasetst, wird die vorütsl-nnf^ ?>:-i>i.«'.-.hmg «rhi« Xt en,

Bei aiii el 24

pyrrolidine!) ätliyll -3> 3a. 4.5- -tetrahydro-

Diese Verbindung erhält man duroh Verwendung von 2 ■ (J- J3m:is^fjl 2«pyrrolicLinyl)äthylchlorid anstelle von 1- Eeiigyl-3-ehlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise"von Beispiel 20_a

Beispiel

^l * III J > I" . '■ 9I Hl III I ί Jl I I H ¹I ■

i^>*^>ί■^ιA*>ι**^π^tt^^^Γ^^fc^^>f^^Γ^rffcn^^—τιιΜι aaatriiii r ■■* JIIiIi¹II^-Ii ff 11 a ai.i ι ί i i ι aiaii^i «hiih^j« ih ι » ιι^ 4>Τΐίΐ*ίί'υιη

Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 3-Chlor methyl-1-inethylpyrrDlidin anstelle von l-Benzyl-3-chlorraethyl-pyrrolidin verwendet, wird die angegebene Verbindung erhalten, ^ae.Fumaratsalz sohriilat bei 1?6 ■'= 178⁰G₀

: J₁;;(?Hl:rgS

Diese Verbiiidung wU-d mit 2-Allylmethylatninoäthylehlorid an stelle von 2-(1-'Pyrrolidiiiyi.)äthylßhlorid nach der Arbeit»*- "weise von Beispiel 1 erhalten»

^009829/1811

'Die Verbindung wird nach der Arbeit owe las von Bifisspiel 1 alt 2 - (fi- ßyclopropjImet.b.yl'-H'^si-athylamino}ätiiylßlileriü anstelle-2· {« pyrroXidinyl)äthylohlürl& srbalten«

Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 statt 2-{1-

"PyrrolidinyDäthylchlorid» 2-(1 -Methyl -^--plperazinyl) äthyl-Chlorid verwendet_? erhält man die oben angegebene Terbindung"«.

ilrlaJEÄix^te^rahjrJ.^imidv^fe.-^ ^lydrochlorid

Die 9-oretehenä-e Verbindung vom Schmelzpunkt 198 --> 2OQ⁰C wird "nach der Arbeitsweise von-■ Beispiel-1 mit 2-

^lchlorid anstelle "von 2--(t-P; erhalten»'

009829/181 1 Badori_GINAL

Dis Verbindung wird nach der Arbeitaweise von Beispiel 16 bei Verwendung von Piperasin. anstelle von 1 ·-l^ erhalten.

~ ;(2-Methylaminoäthyl)~-3y 3,g»4_y 5°,tetrahydroimidago'/i, 5 ~ ltn-t«(2H)~on-'hydroöhlorid

Eine Mischung aua 5 Teilen a-^
4»5~tetrahydroimidazo /t,5~a3chinolin=-1-(2H)«=on-hydrochlorid (Beispiel 29)» 200 Teilen 90 tigern XthanoJ. und 1,0 Teilen 10 ^ Palladium~auf«Kohle"Kätalysator wird in einer Schütteln ™ vorrichtung nach Barr unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären.hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme.beendet ist, J3er Katalysator wird abfiltriert, und das lösungsmittel wird abdestillidtt, wodurch 2«.(2"Methylarainoäthyl)3,<?a,4,^«tetrahydro* imidazo/Ϊ»5-aJ<shinolin«1-(2H)-on-hydrochlorid erhalten wird.'

^: ■■-■ ■■■■■■- ■:"■ t *'

BAD ORJQiNAI.. 1

009829/1811 - -J ,

1B45955

Die vorstehende TerMndung" wird naeli der- Arbeitsweise Beispiel 20 Mt 1»(ra-liethylbeüayl)-5-chlormethylpipöridifi anstelle von i-Benzyl-i-ohlormethylj^-rroTidin orhaltea.

hydroixii'idazo Π _g5~a3 chinolin^i- (

MI—l I - Il Γ Γ IIII I I III I—H * —^HIIP »«I 11 WHi -!.■ ■■—Il I Iι III Uli I I

Wenn man die Arbeitsweise nach Beispiel 20 mit chloi'metliylpyrrolidin anstelle von 1~(p chlormethylpiperidin durchfuhrt^ erhält man die.vorstehend angegebene Verbindung'.

jLmidazp.f 1 _Λ 5-aTchinolin^ 1

Die vorstehend angegebene Yerbinduxig wird nach der Arbeit sweiae von Beispiel 20 mit 1-Bensyl-3-ehlorraethylpyrrolidin anstelle von 1-(p-Pluorbenzyl5-2~ehlormethylpiperidin erhalten.

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BAD ORIGlWAL

hydroimidasso U. 5-aichinaiin- .1 ~;i

Wenn man £üw die in Beispiel 20 beschriebene Arbeitsweise statt 1-Benzyl~3~chlormethy!pyrrolidin 1-(p-Ghlorbensy^-- 3^ehlormethylpiperidin verv;endet_f erhält man die voi-stohend angegebene Verbindung»

_4 _? 5~tatraliydro

imidaso fi _e 5-

Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 mit 1-(ni-Broffibenj3yl)-2--clilorniethylpiperi(lin anstelle von 1---Ben^yl.-3-chlormet;hylpy2*rolidiii erhalten."

Diese Verbindung ivird nach der Arbeitsweise von durch Umsetzung von 5,7-Dimethyl-5,3a,4₄5=-tetra5 fi, 5~a]chinolin~1 (2H)-on mit 2^Dimethylaminoätliylci'ilori(3 hergestellte

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Wenn man 5 _?8~Dichlor~3,3a, 4, 5~tetrahydroimidazo/i _?5«a]chino-~ lin-1--.(21I)-on. mit S-Biraethylamiiiöäthylehlor-Id nach der . Arbeitsweise von Beispiel 1 umaetst, erhält man die oben angegebene Verbindung« ^s ,

Beispiel 39 .

f If-Gyc loheacyl.-N-

Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn man die Arbeits_ weiae von Beispiel 1 unter Verwendung von 2<=(l*"Gyelohexyl™M-methylamino)äthylchlorid anstelle von 2-(1-Pyrrοlidinyl)äthylchlor id durchgeführt,

Beispiel 40

2«- f3- (4~Acetoxyäthyl^1 -piperazinyl) propyl I~31 la,, ^5^tetrahydr_TQ imidazo f1. 5r-a1chlnolln.»1«»|2Hji^oii

Die ArbeitsweiBe von Beispiel 18 wird mit der AuBnahme wiederholt, daß 1 Phenylpiperazin durch 1-(Acetoxyäthyl)piperaaln eraetat wird, wodurch die oben angegebene Verbindung erhalten wird*

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BAO ORIGINAL

« 26.-' - ■-". ■'■;.-Be ig pi el ^4}

Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 . "!-(Hydrosy äthyDpiperazin anstelle von 1-Phenylpiperaain nmaetst_t erhält man die oben angegebene Verbindung.

Beigr)igl42

hydro imld ag oft «,^ai chlnolin^1-(2H) on

Die vorstehende Verbindung wird mit 1~(p-Methoxybenzyl)--3 chlormethylpyrrolidin anstelle von i-Benzyl^-ehlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 erhalten*

r Beispiel 43

2~f( 1^Pluorbenzvl~2^pyrrolidinyl) methyl)-3.3a,, 4«5-tetrahydro·»·

imidazo Γΐ «5-ai chinolin-I^V^H)- on

Diese Verbindung wird mit 1«(p-Pluorbenzyl)-"2-chlorniethyl pyrrolidin anstelle von 1-Benzyl-3~chlormethylpyrrolidin nach der Arbeitsweiße von Beispiel 20 erhalten,

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BAD ORIGINAL

21 '·.'.-'■■

l 44

Biese Verbindung wird nach "der Arbeitsweise von Beispiel ^edoöh unter Verwendung von 8-C9öLoT⁽-"3,

■=■013.

[i,5-a-]chinplin-1-(2H)/anetelle von 3i

unter Verwendung von 8-C9öLoT⁽-"3,3a_f4»5«-tetpahyäroimiaazo

■=■013.

Beispiel

2» £( 1 -»Bengyl^-'pyrrolldiayljmetiliyll'-T^bröm-Sv 3a_ff-4«5-

/J ₁,5^aI chinalin^i ^ {2H)

Die Yerbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 20 er halten, wobei jedoch 3,3a,4»5-Tetrahydroimidazo/i,5-»ajchinolin-1-(2H)-oⁿ durch 7~Brom-3_>3ai4,5=-tet.rahydroiinidazo~ [t_f5'-ajchinolin<=-1-(2H)-on. ersetzt wird«

Beispiel 4.6

Eine Mischung aus 10 Teilen 2«£2~{1-Pyrrolid±i^l)äthylJ*-3,3a»' 4,5^tetrahydroimidago [1_t5»-aj^;chiJiolin-1"(2H)-on* 100 Teilen Xylol und 10 Teilen Phoaptiorpentasulfid wird unter Rühren in

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■;■":■ ■-.$»■■-

einem Ölbad 48 Stunden auf 155 - 16O⁰C erwärmt«, Die Reaktionsmischung wird abgekühlt ..und mit 175 ml 2n Katriumhydroxyd und 100 ml Benzol, versetst« Die Mischung wird solange gerührt, bis sieh die glasartige Schicht aufgelöst hat» Nach Trennung äe-τ Schichten wird, die wässrige Sehicbt mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte wsrden vereinigt,, mit Wasser gswaschen_s über Ilagnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels, eingeengte. .Der Rucks taiid enthält 3- J2-(1 -Pyrrolxdίnyl) äthyl] - 3»3a, 4„5·- tetrahydroimidazo|i_i5--ajchin'clin'--1 -(2H)-thiori und wird öxireh Verteilungschroiaatographie weiter gereinigt«

Eine liigohung- aus 1_P86 Teilen 3₉3&ο4_?!5 Tetraiiydroiwidaso /i,5-ä]ohinolin-1«(2H)~on , 1_P62 Teilen 1-Phenylpir^razin, 30 Teilen Äthanol und 0,8 'feilen 37. £~igem Porraaldebyd ^,/irß 90 Minuten auf- Rückflußtemperatur erwärmt und dann eingeengt-Der Rückstand wird mit Äther verriebeη_r und der unlösliche Anteil (0,2 Teile) wird abfiltriert und verwerfen* lim engt die Mutterlauge zur Entfernung des Äther ein und löst den Rück; stand in Benzol-, Diese Lösung wird erneut eingeengt» Beiia

^009829/1811 . BADORIGINAl.

23 ~

Yavvelhen des glasartigen- Rückstands, mit Äther erfolgt Kristallisation^ 'Das nach A'bfiltrieren erhalt2*1 e 2-(A

(2H)-on schmilzt tiei 111

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Claims (3)

1. worin bedeuten: R und R^ Wasserstoffatömey Halogeiiatoine, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Tri fluor; methylgruppen, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y Saueretoff oder Schwefel, η eine ganae Zahl von 1 bia 4 und R, und R^ WasserstOffatome* niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Oycloalkylreate, Aralkylreste oder niedere CJycloalkylraethylreste, wobei die Gruppe *-ΗΗ^Η^ aush einen 1-Pyrrolidinyl-,, liiedoralkyl -1 pyrrodinyl-, Piperidino-, Niederalkylpiperictlno- _f Mor pholino^, Niederalkyimorpholinö-9 Hexarne thy lönimino-«, 1-Piperazinyl-, 1 -(Niederalkyl) H-piperasinyl- ., 1 (Ilydj'OKj ■ niederalkyl)'-'4-piperaainyl-_e .1 (ETiederalkanoyioxyalkyl)· piperazinyl-_p 1 -Phenyl----4-piperazlayl ., 1 (Nlederalkoxy phenyl)-4"Piperaainyl'--·» "i -Ürifluorraethyl.iJlienyT -4-«--piperasiuyi -,

   piperazinyl·--₁, 4»Phonyl-1_f 2_t4-»5 -t ■"■ 009829./1·Λ1

   BADORK3KWL

   4~Älkylphenyl -1 _e 2,5,6-tetranyäro-1 · pyrldinyl-,,. 4-Halogenphenyl-1,2,5,6-1;ctrahydr(^pyridinyl~_t 4-HiederalkoaEypheny:M,2,5,6« tetrahydro--1-pyridiny 1--^ 4-Tri'fluormetliylphenylM ,2,5,6 -tetrahydro-i-pyridinyl- oder AEabieyolQ/*3«2.
2. 2. Inonan^-ylrest; und die Gruppe "C&HgnNR-R^ auch einen (2-Pyrrolidinyi)-niederalkyi , T3'-Pyrrolidinyl5niederalkyl-_i((.1-N±ederalkylpyrrolldlnyl)->nieder-aikyl«-_t (I-Benzylpyrrolidinyl)niederalkyi-, jTi-'CHalogenbenzylipyrrolidinyljniederalkyl-* ii-(Iiiederalkoxybenzylj'-pyrroli'dinyljniederalkyi-, ^I^diederalkylbenzyl)pyrrolidinyl"]-niederalkyl~, (Piperidinyl)-· niederalkyi-■, (1 ■ Niederalkylpiperidiny 1)niederalkyi=», (1 Ben!?.ylpiperidinyl)niederallcyl-·_f 0 «Halogenbenzyl)piperi---- !. nieder alkyl-,, ^(Kiederalkoxybenzyl) piperidinylj---

   niederalkyl - oder ^1J deralkylrest bedeuten kann, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren S^:}.ureadditions8alEes, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Verbindung der F.ormel

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   1645^55

   worin R, R₁ und R₂ ^wie oben definiert sind und Z eiri Wasserstoffatom oder die Gruppe CnHgnX bedeutet, in der X ein Halo» genatom , eine niedere Allcylsülfonyloxygruppe oder eine Aryleulfonyloxygruppe ist und η wie oben definiert ist (1) mit einer Verbindung der Formels

   worin R,, R^, X und η wie oben definiert Bind, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, oder (2) mit einer Verbindung der Formel !

   HN

   worin R,, R^, X und η wie oben definiert sind, wenn Z die Gruppe nX bedeutet, umsetzt und

   (b) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Haßnahmen anwendet:
   (1) wenn in Stellung 1 ein Sauerstoffatom vorliegt, eine Behandlung mit PgS-^ zur Umwandlung des Sauerstoff atoms in ein Schwefelatom

   0 098 29/ 1 8.1 1

   ' ' -\ ■■--,".■. 16AbÖ&-5

   ■ ■ " ' - 33 ~ -

   (2) AttaMldung der therapeutisch brauchbaren SaX^e der oben definierten Verbindungen«

   Ζ« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel*

   worin R, R₁, Rg, R*. R/ und η wie oben definiert sind, mit einem Cyclisierungsmittel ssu Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen"Formel umsetzt»
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ala Cyclisierungsmittel Phosgen, Thiophosgen, Äthylchlorformiat oder NjN'^Cärbonyldiimidazol verwendet«

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