Verfahren zur Herstellung von Estern eines a-Carboxyaryl- bzw. heteroaryl-methyl-penicillins
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Mitteln und insbesondere auf ein wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren Arylmethylpenicillinen, die eine a-Carboxy-estergruppe aufweisen.
Die Acylierung von 6-Aminopenicillans äure durch (1) Säurechloride und (2) einfache oder gemischte Säureanhydride wird in den US-Patentschriften Nr.
3 270099, 3 142 673 und 3 173 916 beschrieben; die Acylierung durch (3) aktive Derivate einer substituierten Malonsäure zur Herstellung verschiedener Ester von a-Carboxy-arylmethylpenicillinen ist in der Britischen Patentschrift Nr. 1 004 670 erwähnt. Ausserdem wird die Herstellung derartiger Penicilline durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure durch Aryl-carboxy-ketenester in der Schweizer Patentschrift Nr.
501 669 erwähnt.
Es konnte jetzt festgestellt werden, dass die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Aryl-substituierten-malonsäure leicht eintritt und dadurch ermöglicht, eine wirtschaftliche Herstellung der wertvollen Ester der a-Carboxyaryl-methylpenicilline herbeizuführen, die als oral verabreichbare Antibiotika sehr wertvoll sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern eines a-Carboxy-aryl- bzw.
-heteroarylmethylpenicillins der Formel I
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worin M Wasserstoff, Natrium, Kalium oder das Kation eines Amins ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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mit einem Acylierungsmittel der Formel
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worin X Chlor, Brom oder der Rest -OCOR4 ist, in welchem R4 Benzyl oder Niederalkyl bedeutet., Rl Thienyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, mit der Bedeutung von Niederalkyl, Chlor, Brom, Niederalkoxy, Di-niederalkylamino oder Trifluormethyl für den Phenylsubstituenten, und R2 Isopropylphenyl oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, in welchen Formeln Xt Chlor, Brom, Fluor, Niederalkoxy oder Niederalkyl,
X2 Niederalkyl oder Chlor sind oder Xt und X2 gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, X5 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Carboxyvinyl, Carbo-niederalkoxyvinyl, Carboxy-niederalkyl oder Carbo-niederalkoxy-niederalkyl bedeutet, X4 Nitro oder Di-niederalkyl-amino bedeutet und ferner R2 mono-substituiertes Phenyl ist, mit der Bedeutung von Phenyl, Carboxyvinyl, Carbo-niederalkoxyvinyl, Carbo-niederalkoxy-niederalkyl oder Carboxy-niederalkyl für den Phenylsubstituenten, oder ac ac Indanyl oder substituiertes ac Indanyl darstellt mit der Bedeutung von Methyl, Chlor oder Brom für den Substituenten; oder R acTetrahydronaphthyl oder substituiertes ac Tetrahydronaphthyl ist mit der Bedeutung von Methyl, Chlor oder Brom für den Substituenten;
oder R2 1-Niederalkoxy-2,2,2-trichloräthyl, oder R2 1-Nieder- alkoxy-2, 2,2-trifluoräthyl, (Carbo-niederalkoxy)-niederalkoxymethyl, Di(carbo-niederalkoxy)-niederalkoxymethyl, 3-[1-(Rs-substituiertes)-Piperidyl], ¯(CH2)m-NR5R", -CH2CH(CH3)-NR5R6, -CH(CHS)-CH2NR5R6 oder -(Niederalkylen)-Y1 bedeutet, in welchen Formeln m eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist, R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl bedeutet, R Niederalkyl, Niederalkanoyl, Benzyl, Phenyl oder Carboniederalkoxy ist, mit der Massgabe, dass wenn R5 Wasserstoff ist, R6 Niederalkanoyl oder Carboniederalkoxy bedeutet, und Y Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-(Niederalkyl)-piperazino,
Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imidazolino, 2,5-Dimethyl-pyrrolidino, 1 ,4,5,6-Tetrahy- dropyrimidino, 4-Methylpiperidino oder 2,6-Dimethylpiperidino ist, wobei jeder der Niederalkoxy-, Niederalkanoyl- und Niederalkylreste 1 bis 4 C-Atome aufweist und der Niederalkylenrest 1 bis 3 C-Atome enthält, oder R2 die Gruppe der Formel
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darstellt, worin Z -(CH2)S- oder (CH2)4 bedeutet oder substituierte Derivate dieser Gruppe, wobei der Substituent die Bedeutung von Methyl, Chlor oder Brom hat, oder R2 -Phenylallyl oder y-(substituiertes-Phenyl)-allyl bedeutet, in welchem der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom- und/oder Fluoratom und/oder mindestens eine Niederalkoxy-, Niederalkyl-, Nitro- und/oder Methylendioxygruppe ist,
oder y-Phenylpropargyl oder y-(substituiertes-Phenyl-propargyl bedeutet, in welchem der Substituent Chlor, Brom, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Nitro ist, in einem wässrigen oder wasserfreien Lösungsmittelsystem bei Temperaturen von 0 bis 500 C und bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 8 kondensiert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise solche Salze des Penicillinesters der Formel I hergestellt werden, in denen M ein Tri-(niederalkyl)-ammoniumkation ist. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R, der Phenylrest ist und R2 entweder einen Isopropylphenylrest oder den Rest der Formel
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bedeutet Im zuletzt genannten Fall ist der Substituent X vorzugsweise eine Niederalkylgruppe und der Substituent X3 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.
Bevorzugte Bedeutungen für X1 sind Niederalkyl, Chlor sowie Niederalkoxy, wobei X1 beispielsweise der Methyl- oder Methoxyrest in 2-Stellung oder ein Chloratom in 4-Stellung sein kan. Wenn X ein Niederalkylrest ist, dann kann dieser beispielsweise ein Methylrest in 2-Stellung oder 4-Stellung sein.
Als bevorzugte nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen, in denen R2 ein substituierter Phenylrest ist, seien diejenigen genannt, in denen R2 der Diphenylrest ist. Bevorzugte nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen, in denen R2 eine Gruppe der Formel
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ist, sind ferner diejenigen, in denen Rl die Bedeutung eines Phenylrestes hat.
Für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Reinheit der 6-Aminopenicillansäure nicht kritisch. Man kann die 6-Aminopenicillansäure in der reinen Form verwenden, man kann aber auch die teilweise reine Form oder die rohe Säure anwenden, so wie sie in Fermentationsbrühen enthalten ist. Bei der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel begünstigt man vom wirtschaftlichen Standpunkt aus die Anwendung von Fermentationsbrühen, die 6-Aminopenicillansäure enthalten.
Als Lösungsmittelsystem kann man derartige Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwenden, die bei Ausführung des Verfahrens weder mit den Ausgangsprodukten noch mit den Endstoffen eine merkliche Reaktion eingehen. Man kann wässrige sowie auch wasserfreie Lösungsmittel verwenden. Bei der Anwendung von Wasser als Lösungsmittel tritt selbstverständlich eine gewisse Hydrolyse des Säurechlorid Ausgangsproduktes ein. Bei richtiger Auswahl der Reaktionstemperatur, der pH-Werte sowie der Reaktionszeit findet die Hydrolyse im Vergleich zu der gewünschten N-Acylierungsreaktion ziemlich langsam statt. Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren sind unter anderem: Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Dioxan, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dimethyläther.
Man kann auch wässrige Lösungsmittelsysteme verwenden, einschliesslich derjenigen, in welchen eine Emulsion gebildet wird, wie z. B. Wasser- mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel. Lösungsmittel, die mit Wasser leicht eine Emulsion bilden, sind mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, n-Butanol, Methylenchlorid, Chloroform, Methylisobutylketon und Niederalkylacetate (wie z. B. Äthylacetat). Das bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist Methylisobutylketon oder Äthylacetat.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens beträgt der pH-Bereich 5 bis 8. vorzugsweise 6 bis 7. Durch Zugabe eines geeigneten Säure-Akzeptors, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd kann man den pH-Wert bei dem Neutralpunkt halten. Man kann auch, was bevorzugterweise durchgeführt wird, ein Salz der 6-Aminopenicillansäure mit einer organischen Base verwenden, damit der pH-Wert in der Nähe des Neutralpunktes liegt. Beliebige organische Basen, welche mit der 6-Aminopenicillansäure Salze bilden, können verwendet werden. Geeignete organische Basen sind z. B. Tri-nieder-alkylamine, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Nieder-alkylpiperidine, N-Nieder-alkyl-morpholine, N-Benzyl ss-phenäthylamin, N,N'-bis-Dehydroabietylamin, Dehydroabietylamin und l-Ephenamin. Es ist jedoch vorteilhaft, ein Tri-nieder-alkylamin als organische Base anzuwenden, insbesondere Triäthylamin.
Solche Basen besitzen den Vorteil, dass sie mit der 6-Amino-penicillansäure Salze bilden, die in vielen der weiter oben erwähnten Lösungsmittel löslich sind. Sie sind insbesondere bei Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittelsystems, wie z. B. Methylenchlorid, nützlich.
Erfindungsgemäss wird das Verfahren bei Temperaturen von 0 bis 500 C durchgeführt. Man zieht jedoch vor, Temperaturen von etwa 0 bis etwa 300 C anzuwenden, um einen Abbau der Produkte zu verhindern.
Die bevorzugt als Acylierungsmittel verwendeten Verbindungen sind die Monosäurechloride, da sie viel leichter als die Anhydride hergestellt werden können.
Als Ausgangsprodukte verwendete Malonsäuremonoester können durch Umsetzung des entsprechenden Chlorcarbonylketens der Formel
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mit dem entsprechenden Alkohol der Formel R5OH erhalten werden, wobei die Substituenten R und R2 weiter oben definiert sind. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem 1:1 Molarverhältnis bei Temperaturen von etwa -70 bis etwa +300 C ausgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, um eine bessere Durchmischung und Kontrolle der Reaktion zu erzielen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Diäthyläther, Dimethyläther, Dioxan, Methylenchlorid und Chloroform.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung im allgemeinen mit Wasser behandelt und man gibt eine Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, hinzu. Falls sich die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb des Gefrierpunktes von Wasser befindet, erwärmt man mindestens auf 0 C, entweder vor oder nach der Zugabe von Wasser oder der Base. Man gibt eine genügende Menge der Base hinzu, im allgemeinen 2 oder 3 Äquivalente, um den sich als Nebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoff zu neutralisieren und um das Salz des Arylmalonsäure-monoesters zu bilden. Die Mischung wird dann etwa eine halbe Stunde lang gerührt und anschliessend entfernt man im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 35 C das organische Lösungsmittel.
Die zurückbleibende Lösung wird mit Äther extrahiert, auf 10 bis 150 C abgekühlt und dann stellt man den pH-Wert auf etwa 2 ein. Die saure Lösung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, z. B. Methylenchlorid, dann trocknet man den Extrakt und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Die auf diese Weise hergestellten Aryl- bzw. Heteroarylmalonsäure-monoester können durch Umsetzung mit einem Überschuss an Thionylchlorid, gewöhnlich in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Diäthyläther oder Methylenchlorid, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 80" C nach bekannten Verfahren in ihre Mono-säurechlorid-derivate übergeführt werden.
Die benötigten Aryl-chlor-carbonylketene bzw.
Heteroaryl-chlor-carbonylketene können durch Umsetzung einer Aryl- bzw. Heteroarylmalonsäure mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Als Halogenierungsmittel verwendet man gewöhnlich Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, und die Reaktionstemperaturen betragen im allgemeinen von etwa 0 bis etwa 50 C bei einer Reaktionszeit von etwa einer bis etwa 10 Stunden. Die Reaktion wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems ausgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittelsystems. Geeignete Lösungsmittel sind Dialkyläther, wie z. B. Diäthyläther, Dipropyläther, Mono- und Dimethyläther von Äthylenglykol und Propylenglykol, Methylenchlorid und Chloroform.
Die Reaktionszeit hängt selbstverständlich von der Reaktionstemperatur sowie auch von der Art der Ausgangsprodukte ab. Bei einer gegebenen Kombination von Ausgangsstoffen bedingen niedrigere Temperaturen längere Reaktionszeiten als höhere Temperaturen.
Die molaren Verhältnisse der Ausgangsstoffe, nämlich der Aryl- bzw. Heteroarylmalonsäure und des Halogenierungsmittels, können sich in weiten Grenzen bewegen; so z.B. bis 1:10 oder höher, aber für gute Ausbeuten sollte man mindestens stöchiometrische Mengen verwenden, was in der Praxis im allgemeinen auch vorgezogen wird. Man kann die Ausgangsstoffe alle auf einmal zur Reaktion oder auch getrennt zugeben. Falls eine getrennte Zugabe erfolgt, so ist die Reihenfolge der Zugabe nicht kritisch. Es erscheint jedoch, dass die Reaktion weniger heftig verläuft und weniger Nebenreaktionen eintreten, wie man insbesondere durch die Farbe der Reaktionsmischung während der Destillation feststellen kann, falls man die Arylbzw. Heteroarylmalonsäure zum Halogenierungsmittel gibt.
Falls derartige Arbeitsbedingungen eingehalten werden, geht die Farbe der Reaktionsmischung im allgemeinen von Gelb in Rot über. Im Fall der Zugabe des Halogenierungsmittels zur Aryl- bzw. Heteroarylmalonsäure verfärbt sich die Reaktionsmischung von Gelb in Schwarz.
Die auf diese Weise hergestellten Aryl- bzw. Heteroarylhalogencarbonylketene können aus der Reaktionsmischung durch Destillation im Vakuum isoliert werden. Wegen ihrer grossen Reaktionsfähigkeit werden diese Verbindungen im allgemeinen in einer Stickstoffatmosphäre bei tiefen Temperaturen und unter Lichtausschluss aufbewahrt.
Säureanhydridderivate von Halbestern der Arylbzw. Heteroarylmalonsäure können durch Umsetzung der Halbester mit einem Chlor-niederalkyl-carbonat in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Pyridin oder einem Tri-nieder-alkylamin, hergestellt werden. Derartige Reaktionen sind im J. Am. Chem. Soc. 75, 637-9 (1953) und J. Org. Chem. 22, 248 (1957) beschrieben.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann man anstelle der Chlor-nieder-alkylcarbonate andere Chlor-carbonate verwenden, wie z. B. Chlorbenzylcarbonat oder Chlor Phenylcarbonat.
Die a-Carboxyarylmethylpenicillin-ester bzw.
a-Carboxyheteroarylmethylpenicillinester können nach bekannten Verfahren isoliert werden. Ein typisches Verfahren beruht z. B. auf der Anwendung von Wasser als Lösungsmittel, Einstellung des pH-Wertes der Reaktionsmischung auf etwa 2 bis 3 und Extraktion des Produktes mit Athylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird dann gewöhnlich mit Wasser gewaschen, man extrahiert daraus das Produkt mit einer 10 0/obigen wässrigen Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend extrahiert man wieder in Äthylacetat zurück. Die Äthylacetat-extrakte werden nochmals mit Wasser extrahiert, man stellt den pH-Wert des wässrigen Extraktes auf 2 bis 3 ein und extrahiert zurück mit Äthylacetat. Das Produkt kann durch Entfernung der flüssigen Stoffe isoliert werden.
Es ist aber auch möglich, das Produkt in Form eines Alkali- oder Aminsalzes zu isolieren, indem man die entsprechende Base, eine anorganische oder organische Base, zu dem trockenen Äthylacetatextrakt gibt.
Bei Verwendung einer wässrigen Emulsion als Lösungsmittel ist es ratsam, das Produkt durch Extraktion der Reaktionsmischung nach Einstellung des pH-Wertes auf 2 mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu isolieren. Für diesen Fall hat sich Äthylacetat als besonders nützlich erwiesen. Der Extrakt kann dann getrocknet werden und man verdampft zur Trockne. Durch Zugabe einer entsprechenden Base kann dann das Produkt in ein Aminoder Alkalisalz überführt werden. Man gibt z. B.
N-Sithylpiperidin oder Kaliumäthylhexanoat zu einer Lösung des Esters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Athylacetat.
Eine weitere wertvolle Methode beruht auf der Ausführung der Acylierung in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem; die Umsetzung wird z. B. in Methylenchlorid ausgeführt, man gibt Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt dann den pH-Wert der wässrigen Phase auf etwa 2 bis 3 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit einem wasserfreien Lösungsmittel extrahiert, und anschliessend trocknet man die vereinigten, wasserfreien Lösungsmittelschichten. Durch Zugabe einer geeigneten Base, wie z. B.
N-Athylpiperidin oder auch durch die Zugabe von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat kann man die Produkte in Form ihrer entsprechenden Salze aus dem wasserfreien Lösungsmittel ausfällen. Es ist aber auch möglich, das wasserfreie Lösungsmittel nach dem Trocknen durch Destillation bei einer niedrigen Temperatur zu entfernen, den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufzunehmen und dann das Produkt durch Zugabe einer entsprechenden Base aus dem Lösungsmittel auszufällen. Dieses zuletzt erwähnte zweite Verfahren gewährt in bezug auf die Auswahl der Base einen grösseren Spielraum. Das geeignete Lösungsmittel wird durch die Löslichkeit des gewünschten Salzes bestimmt.
Die Ester können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Säuren verwandelt werden, wie z. B.
durch schwach saure oder schwach alkalische Hydrolyse oder auch auf enzymatischem Weg mit einer Esterase, wie z. B. einem Leber-Homogenat.
Bevorzugte Ester sind diejenigen, in welchen R2 Indanyl, 2-Isopropyl-phenyl, Dimethyl-substituiertes-phenyl oder Chlor-substituiertes-tolyl bedeutet. Diese Ester sowie andere erfindungsgemäss herstellbare Ester stellen sowohl in vivo als auch in vitro wirksame Antibiotika dar. Sie sind z. B. äusserst wirksam bei Behandlung einer Reihe empfindlicher gram-positiver und gram-negativer Infektionen in Tieren und Menschen.
Für diese Zwecke kann man die reinen Stoffe oder auch Mischungen dieser Stoffe mit anderen Antibiotika anwenden. Man kann sie allein oder auch zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, welcher für den gewünschten Verabreichungsweg zweckmässig ist. Die neuen Verbindungen können z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Zusätze wie Stärke, Milchzucker, gewisse Arten von Ton usw. enthalten; sie können aber auch in Kapseln vorliegen, allein oder in Mischung mit den gleichen oder äquivalenten Zusatzstoffen. Es ist auch möglich, sie in Form von Elixieren oder Suspensionen oral zu verabreichen, welche geschmackverbessernde Stoffe oder Farbstoffe enthalten. Man kann sie injizieren, z. B. intramuskulär oder subkutan.
Für diese parenterale Verabreichung verwendet man sie am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung, die entweder aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer's Lösung besteht. Man kann aber auch nicht wässrige Lösungen anwenden, wie z. B. Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maisöl oder Sesamöl) oder andere nicht wässrige Träger, die keinen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit der Präparation haben und in den Verhältnissen oder Proportionen, in welchen man sie verwendet, nichttoxisch wirken (Glyzerin, Propylenglycol, Sorbitol). Man kann mit Vorteil auch derartige Kompositionen herstellen, die sich zur Darstellung von Lösungen direkt vor der Verabreichung eignen. Derartige Kompositionen können flüssige Verdünnungsmittel enthalten, wie z. B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbitol usw.
Es können Puffermittel sowie auch Lokalanästhetika und anorganische Salze anwesend sein, um gewünschte pharmakologische Eigenschaften hervorzurufen.
Die oralen sowie parenteralen Dosierungsspiegel der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen betragen im allgemeinen bis zu 200 mg/kg Körpergewicht bzw. 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Viele der erfindungsgemäss herstellbaren Penicillinester-Verbindungen zeigen eine verbesserte Absorption bei oraler Verabreichung im Vergleich zu der entsprechenden freien Säure oder zu den Verbindungen in Form von Alkalisalzen. Sie stellen daher bequeme sowie auch wirksame Dosierungsformen des a-Carboxyarylmethyl-penicillins dar.
Ausserdem gehen viele der hier beschriebenen Ester, obwohl sie inaktiv sind oder eine verhältnismäs- sig niedrige Aktivität gegen gram-negative Organismen per se besitzen, bei parenteraler Injektion bei Menschen und Tieren in die entsprechende Säure, nämlich in das a-Carboxybenzylpenicillin über.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.
Beispiel I
Das N-Sithylpiperidinsalz von a- [Carbo-(5-indanyloxy)-benzyl-penicillin
Eine Mischung von 17,3 g (0,08 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 125 ml Methylenchlorid und 16,2 g Triäthylamin (0,16 Mol) wird in einer Flasche 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Dann kühlt man die Mischung auf 0 C ab (immer noch in einem langsamen Strom von Stickstoff) und gibt 21,9 g (0,07 Mol) 2-Phenyl-2-(-indanyl-oxycarbonyl)-acetylchlorid in 30 mm Methylenchlorid so schnell wie möglich aus einem Tropftrichter in die erwähnte Mischung, wobei man die exotherme Reaktionstemperatur durch Kühlung mit einem Eisbad auf weniger als 150 C hält. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung noch 1 1/2 Stunden lang sehr heftig.
Weiter gibt man 135 ml Wasser zu der Mischung und rührt nochmals zusätzlich 2 Minuten lang. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6 n Salzsäure (15 ml) von 8 auf 2 herabgesetzt. Dann rührt man die Mischung nochmals heftig 10 Minuten lang und die organische Schicht scheidet sich ab. Man extrahiert die saure wässrige Schicht zweimal mit je 67 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridschichten, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 350 C zur Trockne. Man erhält einen leicht gelblichen Schaum, der zu rohem Penicillin getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 34,4 g oder 99 /o. Man löst 17 g (0,0344 Mol) des rohen Penicillins in 40 ml Aceton und kühlt auf 100 C ab.
Dann werden 3,96 g (0,035 Mol) N-Athylpiperidin zu der Mischung gegeben. Man rührt diese Mischung eine Minute lang und trennt das weisse, kristalline Salz, welches sich abscheidet, durch Filtration ab, wäscht mit Aceton und trocknet schliesslich. Es werden 17,9 g 86 O/o Ausbeute, dieses Salzes erhalten, welches unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 143 bis 1450 C besitzt.
Dieses Salz wird weiter durch Aufschlämmung in Aceton (10 g/100 ml) bei 40 C gereinigt, man kühlt auf Zimmertemperatur ab, filtriert und trocknet. 80 o/o des Salzes können wieder gewonnen werden; das Salz hat unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 149 bis 151" C.
Dieses Salz wird folgendermassen in das Kalium salz umgewandelt: Zu einer Suspension von 5 g (8,2 mMol) N-Äthylpiperidinsalz in 75 ml Äthylacetat gibt man 1,93 g (10,6 mMol) Kalium-äthylhexanoat bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird dann 2 Minuten lang auf 45" C erhitzt, man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und anschliessend kühlt man in einem Eisbad auf 0 C ab. Man kann das Kaliumsalz durch Filtration isolieren, es wird dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; man erhält 4,2 g, 96,1 0/0 Ausbeute. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 198 bis 1990 C unter Zersetzung.
Unter Verwendung von Natrium-äthylhexanoat kann man das Natriumsalz auf die gleiche Weise herstellen; dieses hat unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 182 bis 1840 C.
Beispiel 2
Das N-Äthylpiperidinsalz von α-[Carbo(2-isopropylphenoxy)]-benzylpenicilin
Eine Mischung aus 3,74g (17,3 mMol) 6-Aminopenicillansäure, 50 ml Methylenchlorid und 3,5 g (35 mMol) Triäthylamin wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 1 1/2 Stunden lang heftig gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Dann gibt man schnell eine Lösung von 4,3 g (14,4 mMol) 2-Phenyl-2-(2-isopro pylphenoxycarbonyl)-acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid hinzu und rührt die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend werden 20 mal Wasser hinzugefügt, man rührt die Mischung 2 Minuten lang, kühlt auf 100 C ab und stellt den pH-Wert durch Zugabe 6 normaler Salzsäure auf 2 ein.
Die Mischung wird noch 5 Minuten lang gerührt, wonach sich die Methylenchlorid-Schicht abtrennt, man trocknet und dampft zur Trockne ein, wobei man das rohe Penicillin erhält, welches durch einen kremfarbigen Schaum dargestellt wird; man erhält 4,4 g.
550 mg (1,12 mMol) rohes Penicillin in 1 ml Äthylacetat werden bi Zimmertemperatur mit 147 mg N-Äthylpiperidin umgesetzt. Man gerührt 2 Minuten lang, kühlt dann auf 0 C ab, filtriert und trocknet, um das gewünschte Salz zu bilden; die Ausbeute beträgt 92 %, 625 mg. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 139 bis 1400 C. Die Gesamtausbeute an Aminsalz, bezogen auf das als Ausgangsprodukt verwendete Säurechlorid beträgt 84,2%.
Man führt das N-Äthylpiperidinsalz folgendermassen in das Kaliumsalz über:
100 ml Benzol werden in einen Dreihalskolben von 250 ml Inhalt gegeben und dann destilliert man 50 ml Benzol ab. Weiter fügt man 3 g (5 mMol) N-Äthylpiri- dinsalz zu dem unter Rückfluss siedenden Benzol und kühlt nach Zugabe auf Zimmertemperatur ab. Weiter gibt man 3,2 ml einer 26 0/oigen Acetonlösung von Kalium-äthylhexanoat zu der Mischung und erhitzt 3 Minuten lang auf 450 C. Man lässt abermals auf Zimmertemperatur abkühlen, kühlt weiter auf 0 C ab, filtriert und trocknet. Die Ausbeute beträgt 2,1 g, 78 %; das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 180 bis 1820 C unter Zersetzug. Das Natriumsalz kann auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man Natrium äthylhexanoat für Kalium-äthylhexanoat ersetzt.
Der Schmelzpunkt des Natriumsalzes beträgt 170 bis 1720 C unter Zersetzung, und das Produkt wurde aus Isopropanol oder Äthylacetat kristallisiert.
Beispiel 3
Die folgenden Ester des α-Carboxybenzylpenicilins können in Form ihrer N-Äthylpiperidinsalze nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.
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R2 Schmelzpunkt
R2 Schenmelzpu in C 2,5-Dimethylphenyl 144-150 2,4-Dimethylphenyl 142144 2,3-Dimethylphenyl 151-153 2,6-Dimethylphenyl 150-151 3,4-Dimethylphenyl 145-147 3 ,5-Dimethylphenyl 147-149 2-Chlor-4-methylphenyl 144-145 4-Chlor-2-methylphenyl 149-151 6-Chlor-2-methylphenyl 153-154 R2 Schmelzpunkt
R2 Schmelzpu in C 4-Chlor-3-methylphenyl 141-142 2-Methoxy-4-methylphenyl 150-152 3-Methoxy-2-methylphenyl 150-152 4-Indanyl 136-139 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 138-139 1-(5,6,7, 8-Tetrahydronaphthyl) 136139 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl 140-142 4-Chlor-2,
3 dimethylphenyl 144-147 3,4-Methylendioxyphenyl 146-148
Beispiel 4
In diesem Beispiel wird die Herstellung von a- [Carbo-(2-isopropylphenoxy] -benzylpenicillin aus einer Fermentationsbrühe beschrieben, welche 6-Ami nopenicillansäure enthält.
Die Fermentationsbrühe, welche die 6-Aminopeni cillansäure aufweist, kann nach dem Verfahren von
Beispiel 1 des U. S. Patentes Nr. 3 239 427 hergestellt werden, und zwar durch enzymatische Hydrolyse von
Benzylpenicillin mit Proteus rettgeri.
Man setzt 1,5 1 der Brühe mit 0,5 g Kalziumchlorid und 3 g Diatomeenerde bei Zimmertemperatur 10
Minuten lang um und filtriert anschliessend. Die ge klärte Brühe (1 Liter) enthält 5,4 g (0,024 Mol)
6-Aminopenicillansäure. Sie wird dann in einen Dre halskolben gegeben, der mit einer gut wirkenden Röhre versehen ist. Anschliessend gibt man 10 g (0,0135
Mol) 2-(2-Isopropylphenoxycarbonyl)-acetylchlorid tropfenweise bei Zimmertemperatur während einer
Stunde zu der Brühe. Man hält den pH-Wert der Mi schung durch die dauernde Zugabe 10 O/oiger wässriger
Kalilauge zwischen 6,3 und 6,5. Die Mischung wird dann noch zusätzlich eine Stunde lang bei Zimmertem peratur und einem pH-Wert von 6,3 bis 6,5 gerührt, und schliesslich stellt man den pH-Wert durch Zugabe
6 normaler Salzsäure auf 2 ein.
Man extrahiert die saure Lösung 3 mal mit je
200 ml Ätylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit
Wasser, filtriert und extrahiert das Filtrat mit
10 0/obigem wässrigem Kaliumbicarbonat (500 ml). Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Kaliumchlorid gesättigt und zweimal mit je 200 ml Äthylacetat zurück extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wer den dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, man vereinigt die Wasserextrakte und säuert durch Zugabe
6 normaler Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 an. Es bildet sich ein Niederschlag, den man zweimal mit je
75 ml Thenylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich im Vakuum bei 35 C zur Trockne einge dampft.
Man erhält 5,4 g eines Rückstandes, der durch einen ölig erscheinenden Schaum dargestellt wird. Man löst diesen in 10 ml Äthylacetat und gibt 1,13 g (0,01
Mol) N-Athylpiperidin bei Zimmertemperatur hinzu. Es scheidet sich sofort ein kristallines Produkt ab. Die Mischung wird abgekühlt, dann filtriert und man wäscht das Produkt mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 5,85 g, 40 O/o Ausbeute, mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480 C unter Zersetzung.
Beispiel 5
Man wiederholt dieses Beispiel, aber mit pH-Werten von 3,0-3,3, 5-5,3 und 8,5-8,8 während der Acylierung und kann auf diese Weise auch das gewünschte Produkt erhalten. Die Ausbeuten sind jedoch niedriger.
Beispiel 6
Das Kaliumsalz von a [Carbo-(2-isopropylphenoxy)-benzylpenicillin]
Durch Zugabe 6 normaler Natriumhydroxydlösung stellt man den pH-Wert einer wässrigen Suspension von 10,8 (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 500 ml Wasser auf 6,4 ein. Zu dieser Lösung werden 19 g (0,06 Mol) 2-(2-Isopropylphenoxycarbonyl)-acetylchlo- rid tropfenweise während einer Stunde bei Zimmertemperatur gegeben. Durch kontinuierliche Zugabe von 10 O/oiger Natriumhydroxydlösung hält man den pH-Wert bei 6,3 bis 6,5. Die Reaktionsmischung wird 1,25 Stunden lang bei Zimmertemperatur und einem pH-Wert von 6,3 bis 6,5 gerührt, und dann stellt man den pH-Wert durch Zugabe 6 normaler Salzsäure auf 2 ein. Weiter werden 500 ml Äthylacetat zu der Mischung gegeben und man rührt noch gut 5 Minuten lang.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert und dann mit 0,07 Mol Kalium-äthylhexanoat umgesetzt. Man konzentriert die Mischung weiter auf ein kleines Volumen, etwa 50 ml, gibt 100 ml frisches Äthylacetat hinzu und wiederholt die Konzentration nochmals. Diese Stufe wird abermals wiederholt, dann filtriert man das kristalline Salz ab, wäscht mit Athylacetat und trocknet.
Die Ausbeute beträgt 6,8 g, 25,4 O/o.
Beispiel 7
Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in einer wässrigen Emulsion
Zu einer Lösung von 31,6 g (0,1 Mol) 2-Phenyl 2-(2-isopropylphenoxycarbonyl)-acetylchlorid in 250 ml Methylisobutylketon gibt man bei 25 C in einer Portion eine Lösung, die aus 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 100ml Wasser besteht und einen pH-Wert von 6,4 besitzt. Man wendet heftiges Rühren an und hält den pH-Wert durch dauernde Zugabe 10 O/oiger wässriger Natriumhydroxydlösung bei 6.
Nach 6 Minuten werden weitere 250 ml Methylisobutylketon hinzugefügt, man rührt die Emulsion und stellt dann den pH-Wert durch Zugabe verdünnter Salzsäure auf 2 ein. Die Lösung wird dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert, man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknet anschliessend mit wasserfreiem Natriumsulfat. Der trockene Extrakt wird zur Trockne eingedampft, man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf und setzt mit 6,0 g N-Äthylpi- peridin um, um das entsprechende Salz zu bilden, welches durch Filtration abgetrennt werden kann.
Auf gleiche Weise werden die entsprechenden 5 Indanyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 3,4-Dimethyl-phenyl und 4-Indanylester hergestellt, indem man das Säurechlorid der entsprechenden Phenylmalonsäure-Halbester anstelle von Isopropylphenylester verwendet.
Bei Wiederholung des weiter oben beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 2-Phenyl-2-(2-iso propylphenoxycarbonyl)-acetylchlorid, aber mit pH-Werten zwischen 3,5 und 8,0, erhält man ebenfalls das gewünschte Produkt, aber mit einer sehr niedrigen Ausbeute.
Beispiel 8
Die folgenden Verbindungen können nach dem Verfahren von Beispiel 2 aus den entsprechenden Arylmalonsäure-Halbestern in Form ihrer N-Äthylpipe- ridinsalze hergestellt werden.
EMI8.1
R2 o-Dimethylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl m-Di-n,-propylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl p-Methylisopropylaminophenyl 2,3-Diäthylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2,6-Dichlonphenyl 4-Isopropylphenyl 3-Chlor-2-fluorphenyl 2-Brom-4-fluorphenyl,
2-Methoxy-4-methylphenyl 2-Chlor-6-methoxyphenyl 3 -Methoxy-2-methylphenyl 2-Methoxy-6 -propylphenyl 6-Chlor-2-methylphenyl 2-Fluor-4-methylphenyl 2-Brom- 6-methylphenyl 2-Brom-4-t-butylphenyl 2-Chlor-5-fluorphenyl 4-Chlor-2-isopropylphenyl 2,6-Diäthylphenyl 2,4-Di-n-propylphenyl 5-Sithyl-3-methylphenyl 2-Methyl-4-sek.-butylphenyl 3 Methyl4 -t-butylphenyl
R2 15 2,4,6-Trimethylphenyl
2,6-Dimethyl-4-äthylphenyl
6-Chlor-5-indanyl 20
1,1,7-Trimethyl-4-indanyl
1-Indanyl 25 2-Indanyl
6-Methyl-5-indanyl
3-Methyl-1-indanyl 30
2,2-Dimethyl-1-indanyl
2,3 -Diäthyl-1-indanyl 35 2-Chlor-1 -indanyl
3-Brom-1-indanyl
1-Chlor-2-indanyl 40
1,5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 45 1-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl
5-Chlor-2,4-dimethylphenyl
2-Chlor-3
,4-dimethylphenyl 60
2-Chlor-4-isopropylphenyl
2-Isobutyl-4-fluorphenyl 55 6-Brom-3,4-dimethylphenyl
4-Chlor-2,6-dimethylphenyl 4-Chlor-6-isopropyl-3 -methylphenyl 60 4,6-Dichlor-2-methylphenyl
5-Methyl-4-indanyl 65 1-Methyl-4-indanyl 1-Metbyl-5-indanyl
R2 7-Methyl-5-indanyl 6-t-Butyl-5-indanyl 1,1-Dimethyl-4-indanyl 1,1,2-Trimethyl-4-indanyl 5-Chlor-4-indanyl 7-Brom-4-indanyl 2-(2,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) 1-(2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) 2-(1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 1-(4,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 2-(1,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 1-(2,4,6-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 1-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)
1-(3,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) 2-(6-Methyl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthy1) 2-(n-Isopropylanilino) -äthyl 2-(N-n-Butylanilino)-äthyl 2-Methylbutylamino-1-propyl 2-(Methylbutylamino)-1 -propyl 3-Aziridino-2-propyl 2-(1-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl 2-Dimethylaminoäthyl 2-Dibutylaminoäthyl 2-(2-Imidazolino)-äthyl 2-Piperidonoäthyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-Imidazoloäthyl 2-Morpholinoäthyl 2-Azetidinoäthyl 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl 2-Aziridinoäthyl 2-Thiomorpholinoäthyl
R2 2-(4-Methylpiperidino)-äthyl Pyrrolidinomethyl Aziridinomethyl (2-Midazolino)-methyl (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-methyl Pyrrolidinomethyl Piperidinomethyl 2-Piperidino-1-propyl 2-(n-Äthyl) -piperazino-1 -propyl <RTI
ID=9.9> 2-Di-(n-propyl)-amino-1-propyl 3-(N-Athylanilino)-2-propyl 2-(N-Methylanilino)- 1 -propyl 1-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl 1 -Butoxy-2,2,2-trichloräthyl 1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl 1-Isopropoxy-2,2,2-trichloräthyl Dicarbomethoxyäthoxymethyl 4-Dimethylamino-2-methylphenyl 2-Methyl-6-nitrophenyl 3-Diäthylaminopropyl 3-Dibutylaminopropyl 3-(2-Imidazolino)-propyl 3-Piperidinopropyl 3-Pyrrolopropyl 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-äthyl Morpholinomethyl Thiomorpholinomethyl 2-Acetamidoäthyl 2-Butyramidoäthyl 2-(Äthylisopropylamino)-äthyl 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthyl 2-(N-Methylanilino)-äthyl 3-Di-(n-butyl)-amino-2-propyl
R3 3-Dimethylamino-2-propyl 2-Pyrrolidino-1-propyl 2-Thlomorpholino-1 -propyl 2-(Imidazolino)-1-propyl 3
-Imid azolidino2-propyl 3-(Methylpropylamino)-propyl 3-(Äthylisopropylamino)-propyl 3-(Methyläthylamino)-2-propyl 3 -Imidazolo-2-propyl 3-Pyrrolo-2-propyl 2-Morpholino-1-propyl 3 - (2-Imid azolino)-2-propyl 3-(N-Methylanilino)-propyl 2-(N-Methyl)-piperazinoäthyl 3-N-Butylpiperazinopropyl 3 -Dimethylaminopropyl 3 -Di-(n-propyl) -aminopropyl 3 -Di-(n-propyl)-amino-2-propyl 2-Diäthylamino-1-propyl 3 -Pyrrolidino-2-propyl 3 -Piperidino-2-propyl 3-Morpholino-2-propyl 2-Methoxy-4-(2-carbomethoxy-vinyl)-phenyl 2,6-Dimethoxy-4-(2-carboxyvinyl)-phenyl 2-Chlor-3 - (2-carboxyvinyl)-phenyl 2-(2-Carboxyvinyl)-6-nitro-4-biphenyl 2,4-Dimethyl-6-(carboxymethyl)-phenyl 4-t-Butyl-2-biphenyl 3 -Methoxy-2-biphenyl 2-Isopropyl-4-methoxyphenyl 3 -(N-Methylanilino)-2-propyl
2-(N-n-Propylanilino)-1 -propyl 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl Re 1-Butoxy-2,2,2-trifluoräthyl Carbäthoxyäthoxymethyl 1 -t-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl 2-Nittophenyl 2-Methyl-5-nitrophenyl 4-Biphenyl 2-Chlor-3-biphenyl 2-Brom-4-biphenyl 2-Nitro-4-biphenyl 2-Dimethylamino-5-biphenyl 2-Carbomethoxymethylphenyl 4-(2-Carboxyäthyl)-phenyl 4-(2-Carbäthoxyäthyl)-phenyl 4-(2-Carboxyvinyl)-phenyl 2-Methoxy-4-(2-carboxyvinyl)-phenyl 2-N,N-Dibenzylaminoäthyl 2-N-Methyl-N-benzylaminoäthyl 3 -N,N-Dibenzylamino-2-propyl 5-Dimethylamino-2-isopropylphenyl 2-N-Methyl-N-formylaminoäthyl 2-N-Methyl-N-acetylaminoäthyl 2-N-(n-Butyl)-N-(formylaminoäthyl 2-N-(n-Butyl)-N-acetylaminoäthyl 3-N-(Isopropyl)-N-acetylaminopropyl <RTI
ID=10.12> 2-N-Methyl-N-carbomethoxyaminoäthyl 2-N-Methyl-N-carbo-(isobutoxy) -aminoäthyl 3 -N-Formylaminopropyl 3-N-Acetylaminopropyl 3 -N-Carbo-(isobutoxy)-aminopropyl y-Phenylpropargyl γ-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propargyl 2-N-(n-Butyl) -N-benzylamino äthyl 2-N-(n-Butyl)-N-butyrylaminoäthyl
R2 2-N-Carbomethoxyaminoäthyl 2-N-Benzyl-N-carbomethoxyaminoäthyl 2-N-Benzyl-N-acetylaminoäthyl 3-Piperidyl
3-(1-Methylpiperidyl)
3 -(1-n-Butylpiperidyl) 3-(1-Benzylpiperidyl) y-Phenylallyl γ-(4-Chlorphenyl)-allyl y-(4-Methoxyphenyl)-allyl γ-(3,4-Methylendioxyphenyl)-allyl γ-(2-Nitrophenyl)-allyl γ-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)-allyl y-(3-Fluorphenyl)-allyl γ
;-(2,4,5-Trichlorphenyl)-allyl y-(3-Bromphenyl)-allyl r-(4-Methylphenyl)-allyl γ-(2-Chlor-4-methylphenyl)-allyl y-(2-Chlorphenyl)-propargyl y-(4-Nitrophenyl)-propargyl y-(m-Tolyl)-propargyl y-(4-Isopropylphenyl)-allyl γ-(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-allyl y-(3-Methoxy-4-äthoxyphenyl)-allyl y-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-allyl y-(3-Methyl-6-nitrophenyl)-allyl y-(2,6-Dinitrophenyl)allyl y-(4-n-Butoxyphenyl)-allyl
Beispiel 9
Die folgenden Penicilline können nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus den entsprechenden Arylmalonsäure-Halbestern und 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden.
EMI11.1
Für jeden nachfolgend angegebenen Wert des Substituenten R2 bedeutet R1 2-Thienyl' 3-Thienyl-, 2 Pyrydyl, 2-Furyl und o-Tolyl; R4 stellt einen Penicillansäurerest dar.
Re 1-Methoxy-2,2,2,-trichloräthyl 1 -Butoxy-2,2,2-trichloräthyl 1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl 2-Isopropylphenyl 2,6-Dimethylphenyl 3-Methyl-4-t-butylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2,4-Dimethyl-3-äthylphenyl 2,6-Dichlorphenyl 2-Dimethylamino äthyl 2-Dibutylaminoäthyl 2-(2-Imidazolino)-äthyl 2-Piperidinoäthyl 2-Morpholinopropyl 3-Thiomorpholinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-(2-Imidazolino)-äthyl 2-Pyrroloäthyl 4-Dimethylamino-2-methylphenyl 2-(;b;
;thylbutylamino)-äthyl 2-Arizidinoäthyl 2-Chlor-5-methylphenyl 2-Chlor-4-isopropylphenyl 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl 2-Isobutyryl-4,6-dimethylphenyl 2-Chlor-6-propylphenyl o-Dimethylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl 2-(N-Methylanilino)-äthyl 2-(Diisopropylaminoäthyl
R2 3-Diäthylaminopropyl 2-(N-Methyl)-piperazinoäthyl 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-äthyl 3-Imidazolopropyl 3-Di-)n-propylamino)-2-propyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 3-Diäthylamino-2-propyl 3-Morpholino-2-propyl 3-Dimethylamino-2-propyl 3-Diisopropylaminopropyl 2-(N-Äthylanilino)-äthyl 2-Chlor-6-methoxyphenyl 2-Äthoxy-3 -methylphenyl 3-Pyrrolo-2-propyl 3-(2-Imidazolino)-2-propyl 3-Imidazolo-2-propyl 2-Dimethylamino-1-propyl
2-Pyrrolo-1-propyl 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino-1-propyl Arizidinomethyl Piperidinomethyl (2-Imidazolino)-methyl (4-Methylpiperidino)-methyl Pyrrolomethyl 2-(N-Methylanilino)-1-propyl 2-Nitrophenyl 4-Methyl-2-nitrophenyl Dicarbäthoxyäthoxymethyl Carbäthoxyäthoxymethyl 4-Indanyl 3-Piperidinopropyl 3-Pyrrolidinopropyl 3 -(Methyläthylamino)-2-propyl Re l-(5,8-Dimethyl-l ,2,
3 ,4-tetrahydronaphthy1) 2-(1-Methyl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthy1) 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl 1-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl 2-Biphenyl 4-Biphenyl 2-Chlor-3-biphenyl 2-Brom-4-biphenyl 2-Nitro-4-biphenyl 2-Dimethylamino-5-biphenyl 2-t-Butyl-4-methoxyphenyl 4-Carbäthoxymethylphenyl 2-Carbomethoxymethylphenyl 4-(Carbo-n-butoxy)-methylphenyl 4-(2-Carbomethoxyäthyl)-phenyl 5-Indanyl 1-Methyl-4-indanyl 7-Methyl-4-indanyl 1 -Methyl-5-indanyl 6-t-Butyl-5-indanyl 6-Chlor-4-indanyl 3-Äthyl-1-indanyl 2-Chlor-1-indanyl 1-Chlor-2-indanyl 1-Indanyl 2-Indanyl 2-Methyl-1-indanyl 2-Methyl-2-indanyl 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl 2-(5,
6,7,8-Tetrahydronaphthyl 2-N-Methyl-N-acetylaminoäthyl 2-N-(n-Butyl)-N-acetylamino äthyl 3-N-(Isopropyl)-N-acetylaminopropyl Re 2-N-Methyl-N-carbomethoxyaminoäthyl 2-N-Methyl-N-carbo-(isobutoxy)-aminoäthyl 4-Carbomethoxymethylphenyl 4-(2-Carboxyvinyl)-phenyl 2-Chlor-3-(2-carboxyvinyl)-phenyl 2-(2-Carboxyvinyl)-6-nitro-4-biphenyl 3 -Methyl-4-(2-carboxyäthyl)-phenyl 4-t-Butyl-2-biphenyl 3-Methoxy-2-biphenyl 2-Methyl-4-biphenyl 5-Dimethylamino-2-isopropylphenyl 2-N-Methyl-N-formylaminoäthyl y-(4-Nitrophenyl)-allyl y-(3 -Fluorphenyl) -allyl y-(4-Methylphenyl)-allyl y-(2-Chlor-4-methylphenyl)-allyl y-(3 -Methoxy-4-äthoxyphenyl)-allyl 2-N-(n-Butyl)-N-carbomethoxyaminoäthyl 3-N-Formylaminopropyl 3-N-Acetylaminopropyt 2-N,N-Dibenzylaminoäthyl 3-N-Methyl-N-benzylaminopropyl
3-Piperidyl 3-(1-Butylpiperidyl) 3-(1-B enzylpiperidyl) y-Phenylallyl y-(4-Chlorphenyl)-allyl y-(2-Methoxyphenyl)-allyl y-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allyl y-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-allyl y-(3-Methyl-6-nitrophenyl)-allyl y-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-allyl y-Phenylpropargyl Re y-(4-Chlorphenyl)-propargyl y-(4-Methoxyphenyl)-propargyl y-(4-Nitrophenyl)-propargyl
Beispiel 10
Die folgenden Penicilline, in welchen der Substituent Rj für jeden der zusammengestellten R2-Werte 3-Furyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, p-Tolyl, o-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, pTrifluormethylphenyl, p-Chlorphenyl- o-Dimethylaminophenyl und p-Dimethylaminophenyl bedeutet,
können nach dem Verfahren von Beispiel 4 aus dem entsprechenden Arylmalonsäure-Halb- ester und 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden.
Aus Bequemlichkeit sind nachfolgend nur die Werte für R2 zusammengestellt.
Re 2-Isopropylphenyl 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl 1-Butoxy-2,2,2-trifluoräthyl Dicarb äthoxyäthoxymethyl Carbäthoxyäthoxymethyl 1-Isopropoxy-2,2,2-trichloräthyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2,6-Dichlorphenyl 4-Dimethylamino-2-methylphenyl 4-Nitrophenyl 2-Chlor-6-methoxyphenyl 3 -Methoxy-2-methylphenyl 5-Fluor-2-methoxyphenyl 2-Isobutyl-4-fluorphenyl 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl 4-Chlor-2,3 -diäthylphenyl 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl 1-t-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl o-Dimethylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl 2,
3-Dimethylphenyl
R2
2,4-Di-n-propylphenyl
3-Pyrrolopropyl Aziridinomethyl Pyrrolidinomethyl Morpholinomethyl 2,6-Dimethylphenyl 3-Diisopropylamino-2ropyl 2-Dimethylamino-1-propyl 3-Aziridino-2-propyl 2-(N-Methylanilino)-äthyl 3-(N-Methylanilino)-propyl 2-(n-Methylanilino)-1-propyl 3-(Imidazolino)-2-propyl 1-(2-Chlor-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl 1-Indanyl 2-Chlor-1-indanyl 4-Indanyl 5-Indanyl 1 -Methyl-5-indanyl 2-Indanyl 1 -Methyl-1 -indanyl 2-Dimethylaminoäthyl 2-Piperidinoäthyl 3-Morpholinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-Pyrroloäthyl 2-Di-(n-propyl)-aminoäthyl 3-Diisopropylaminopropyl 3-(2-Imidazolinopropyl) 3 -(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propyl 3 -(4-Methylpiperidino)-2-propyl
R2
2-Morpholyno-1-propyl
2-Thiomorpholino-1 -propyl
2-Imidazolo-1-propyl 2-Butyramidoäthyl 3-Diäthylaminoäthyl 3 -Piperidinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-äthyl 2-Diäthyiamino 1-propyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 3 -Piperidino-2-propyl 3 -Di-(n-butyl)-amino-2-propyl 3-Dimethylamino-2-propyl 2-Chlor-4-methylphenyl 2-Methoxy-4-methylphenyl 4-Biphenyl 2-Chlor-3-biphenyl 2-Nitro-4-biphenyl 2-N-Methyl-N-benzylaminoäthyl 3-N,N-Dibenzylamino-2-propyl 2-N-Benzyl-N-acetylaminoäthyl 3-Piperidyl 3-(1-Methylpiperidyl 3-(1-Benzylpiperidyl) y-Phenylallyl r-(4-Chlorphenyl) -allyl y-(2-Methoxyphenyl)-allyl γ
;-(3,4-Methylendioxyphenyl)-allyl y-(4-Nitrophenyl)-allyl
Beispiel 11
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden a-Carboxypenicillinester, in welchen die Arylgruppe, R1 für jeden der gegebenen Bedeutungen von R3 m-Tolyl, m-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylplienyl, o-Isopropylphenyl, o-Chlorphenyl, o-Bromphenyl, m-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, o-Butoxyphenyl, o-Buty.lphenyl, o-Diäthylaminophenyl, p-Di-(n-propyl)-aminophenyl, o-Dibutylaminophenyl und m-Dimethylaminophenyl bedeutet, aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt.
Re
1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl
1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl Dicarbäthoxymethyl Carbäthoxyäthoxymethyl Dicarbomethoxyäthoxymethyl 2-Isopropylmethyl .o-Dimethylaminophenyl m-Di-n-propylaminophenyl 3,4-Dimethylphenyl 2,6-Di-n-propylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2s6 -Dichlorphenyl 2-Nitrophenyl 4-Dimethylamino-2-methylphenyl 2-Methoxy-4 -methylphenyl 4-Chlor-2-methylphenyl 4-Fluor-3 -methylphenyl 2-Brom-4-t-butylphenyl 4-Chlor-2,3 -dimethylphenyl 1 -(5,6,7,
8-Tetrahydronaphthyl 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) 1-Indanyl 2-Indanyl 4-Indanyl 5-Indanyl 5-Methyl-4-indanyl 1 -Methyl-5-indanyl 6-Chlor-5-indanyl 2-Piperidinoäthyl 2-Morpholinoäthyl 3-Pyrrolidinoäthyl Re
3-Pyrrolopropyl
2-(1,2,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-äthyl 3 -Pyrrolidinopropyl 2-Dibitylaminoäthyl 2-Pyrroloäthyl 2-Imidazoloäthyl 2-Azetidinoäthyl 3 -Dimethylaminopropyl 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) (Imidazolino)-methyl Piperidinomethyl 2-Pyrrolidino-1 -propyl 2-Morpholino-1-propyl 2-Pyrrolo-1-propyl 3 -Imidazolo-2-propyl 3-(2-Imidazolino)-2-propyl 2-(Methyläthylamino)-äthyl 3-(Methyläthylamino)-2-propyl 2-(Diäthylamino)-1-propyl 3 -PyrrolJ.dino-2-propyl 3-Diäthylamino-2-propyl 3-Moipholino-2-propyl 3
-Dimethylamino-2-propyl 3-Piperidinopropyl 2-(n-Methylanilino)-äthyl 3-(N-Methylanilino)-2-propyl 3 -Azaridinopropyl 3 -(N-Methylpiperazino)-propyl 3 -(2-Imidazolino)-propyl 2-N-Isopropyl-N-formylaminoäthyl 2-N-(n-Butyl)-N-acetylaminoäthyl 2-N-Methyl-N-carbomethoxyaminoäthyl
R2 2-N-(n-Butyl)-N-carbomethoxy-aminoäthyl 3-N-Acetylaminopropyl 2-N-Methyl-N-benzylaminoäthyl 3 -N,N-Dibenzylaminopropyl 3-Piperidyl 3-(1-B enzylpiperidyl) y-Phenylallyl y-(4-Chlorphenyl)-allyl 7-(4-Methoxyphenyl)-alWl γ
;-(3,4-Methylendioxyphenyl)-allyl 4-Biphenyl 2-Brom-4-biphenyl 2-Nitro-4-biphenyl 2-Dimethylamino-5-biphenyl 4-(Carbo-n-butoxy)-methylphenyl 4-(2-Carbomethoxyäthyl)-phenyl 4-Carbomethoxymethylphenyl 2-Methoxy-4-(2-carbomethoxyvinyl)-phenyl 2-Chlor-(2-carboxyvinyl)-phenyl 3-Methyl-4-(2-carboxyäthyl)-phenyl 3-Methoxy-2-biphenyl 2-Isopropyl-4-methoxyphenyl 5-Dimethylamino-2-isopropylphenyl 2-N-Athyl-N-acetylaminoäthyl γ-(3-Fluorphenyl)-allyl y-Phenylpropargyl y-(2-Chlorphenyl)-propargyl γ-(3-Methoxyphenyl)-propargyl
Beispiel 12 a-Carbo-(2-isopropylphenoxy) benzylpenicillin-Anhydrid-Methode
Eine gerührte Lösung von 2,5 g Mono-(2-isopropylphenyl)-phenylmalonat in 10 ml Aceton wird in einem Eisbad auf 0 C abgekühlt.
Anschliessend gibt man während 15 Minuten lang 1,27 g wasserfreies Tri äthylamin tropfenweise hinzu, gefolgt von 900 mg trokkenem Chloräthylcarbonat. Es bildet sich sofort ein Niederschlag, der aus Triäthylamin-hydrochlorid besteht. Dann gibt man auf einmal eine Lösung von 1,8 g 6-Aminopenicillansäure in einer Lösung von Natriumbicarbonat (20 ml einerv 5 0/oigen Lösung) und 5 mol Aceton zu dem gemischten Anhydrid. Die Mischung wird eine halbe Stunde lang bei 0 C gerührt, dann dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert. Man extrahiert die saure Lösung dreimal mit je 50 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, wäscht mit Wasser zurück, weiter mit gesättigter Salzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.
Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, wobei man das Produkt in Form eines gelben Öls erhält; die Ausbeute beträgt 940 mg, 21,6 /o.
Dieses Produkt führt man durch Auflösung in ein mi Athylacetat und Zugabe eines geringen Überschusses an N-Äthylpiperidin in das kristalline N-Äthylpiperidin- salz über. Das Salz wird isoliert, mit Äthylacetat gewaschen und anschliessend getrocknet.
Auf die gleiche Weise kann man die nachfolgenden Penicilline aus den entsprechenden Ausgangsprodukten herstellen.
EMI16.1
R1 R2 R1 (C1-COOR') Phenyl 5-Indanyl Äthyl Phenyl 4-Indanyl Isobutyl Phenyl 2-Isopropylphenyl Benzyl Phenyl 3,4-Dimethylphenyl Äthyl Phenyl -CH2-CH2-N(n-C3H7)2 n-Propyl Phenyl -CH2-CH2-Morpholino n-Propyl 3-Thienyl 5-Indanyl Äthyl R1 R2 R1 (Cl-COOR') 3-Thienyl 2-Isopropylphenyl Äthyl 3-Thienyl 2-Methoxy-4-methylphenyl Äthyl 3-Thienyl -CH2-Piperidino Äthyl 3-Thienyl H2-CH2CH2-N(CH3)2 Äthyl 3-Thienyl -CH2-Imidazolo Äthyl o-Chlorphenyl 5-Indanyl Äthyl p-Methoxyphenyl 5-Indanyl Äthyl p-Trifluormethylphenyl 5-Indanyl Äthyl p-Dimethylaminophenyl 5-Indanyl Äthyl p-Chlorphenyl 2-Isopropylphenyl Äthyl 2-Thienyl 5-Indanyl n-Propyl 2-Thienyl 4-Chlor-2-methylphenyl n-Propyl 2-Pyridyl 5-Indanyl Äthyl 4-Pyridyl 5-indanyl Äthyl 2-Furyl 5-Indanyl Äthyl 4-Pyridinl -CH2CH2-N(n-C3H7)2 Benzyl 4-Pyridyl 2-Isopropylphenyl
Äthyl Phenyl 2-Biphenyl 7 Äthyl Phenyl 3 -Methoxy-2-biphenyl Äthyl Phenyl 2-Nitro-4-biphenyl Äthyl Phenyl 4-(2-Carbomethoxyäthyl)-phenyl Methyl Phenyl 2-Methoxy-4-(2-carbomethoxyvinyl)phenyl Methyl 3 Thienyl 2-Biphenyl Methyl p-Chlorphenyl 2-Biphenyl Methyl 4-Pyridyl 2-Biphenyl Methyl Thienyl 2-t-Butyl-4-methoxyphenyl Methyl p-Methoxyphenyl 2-t-Butyl-4-methoxyphenyl Methyl 4-Pyridyl 2-t-Butyl-4-methoxyphenyl Methyl Phenyl 2-N,N-Dibenzylaminoäthyl Äthyl CO2 H2O 50 90 R1 R2 R1 (Cl-COOR') Phenyl 3 < 1-Benzylpiperidyl) Äthyl Phenyl 3-N-Acetylaminopropyl Äthyl Phenyl ;
;,-Phenylalyl Methyl Phenyl y-Phenylpropargyl Methyl
Beispiel 13
Kaliumsalz von a-Carbo (2-Biphenyloxy)-benzylpenicillin α-Carbo-(2-biphenyloxy)-phenylessigsäure
90,0 g (0,5 Mol) Phenylmalonsäure, 85 g (0,5 Mol) d-Phenylphenol, 0,8 ml N,N-Dimethylformamid, 725 ml Isopropyläther und 59,5 g (0,05 Mol) Thionylchlorid werden vereinigt, gerührt und am Rückfluss auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Man kühlt die Mischung auf Zimmertemperatur ab und wäscht anschliessend 3 mal mit je 50ml Wasser und extrahiert 3 mal mit je 100 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung.
Die vereinigten wässrigen Extrakte werden zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen, dann mit 6 normaler Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert und abermals 3 mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherextrakte zweimal mit je 15 ml Wasser, gefolgt von zweimal je 15 ml gesättigter, wässriger. Salzlösung, und schliesslich trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 90,3 g a-Carbo-(2-biphenyloxy)-phenyl-essigsäure.
Säurechlorid= der a-Carbo (2-biphenyloxy)-phenyl-essigsäure
45,0 g (0,135 Mol) a-Carbo-(2-biphenyloxy)-phenyl-essigsäure, 450 ml Methylenchlorid, 0,1 ml wasserfreies N,N-Dimethylformamid und 16,66 g (0,14 Mol) Thionylchlorid werden in ein trockenes Gefäss gegeben, welches mit einem Kühler und einer Trockenröhre versehen ist, und dann erhitzt man die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluss. Man entfernt das Methylenchlorid-Lösungsmittel im Vakuum, gibt zusätzlich 200ml des Lösungsmittels hinzu und wiederholt das Eindampfen, wobei man 48,0 g eines gelben Öls erhält.
a-Carbo-(2-biphenyloxy)-benzylpenicillin
Eine Aufschlämmung von 29,16 g (Q,135 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 800 ml Methylenchlorid wird heftig gerührt und dann gibt man bei Zimmertemperatur 27,27 g (0,27 Mol) Triäthylamin zu dieser Mischung. Nachdem 2 Stunden gerührt wurde, filtriert man die Mischung, kühlt auf 5 C ab und gibt 48,0 g (0,135 Mol) des Säurechlorids der a-Carbo-(2-biphenyloxy)-phenylessigsäure in 200 ml Methylenchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zu der Reaktionsmischung, dass die Temperatur nicht auf mehr als 10 C ansteigt. Die Mischung wird dann eine Stunde lang gerührt, mit 400 ml Wasser verdünnt, man stellt den pH-Wert auf 2 ein und- mischt alles gründlich. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in 300 mal Äthylacetat auf, wäscht die Lösung dreimal mit je 150 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 150 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung. Der wässrige Extrakt wird mit Äthylacetat gewaschen und anschliessend in Gegenwart von 300 ml frischem Äthylacetat auf eigen; pH-Wert von 2,0 angesäuert.
Man mischt die Suspension gründlich, - trennt die Äthylacetat-Phase ab und wäscht der Reihe nach dreimal mit je 150 ml- Wasser und dann dreimal mit 150 ml gesättigter Salzlösung. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in 400 ml Äthylacetat und fügt 12,0 g. N-Äthylpiperidin zu der Lösung. Die Mischung wird beimpft und man lässt über Nacht stehen. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 37,5 g mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133 C unter Zersetzung.
Das erhaltene Produkt wird durch Zugabe von Kalium-2-Äthylhexanoat (16 ml einer Äthylacetatlösung, die 0,283 g/ml enthält) zu einer Aufschlämmung des N-Äthylpiperidilrsalzes (10 g) in 100 mol trockenem Benzol in das Kaliumsalz überführt. Die Mischung wird klar, man erhitzt in einem Dampfbad auf 45 (D, beimpft und läst bei Zimmertemperatur stehen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 5,97 g.
Beispiel 14
Unter Verwendung der nachfolgenden Phenolderi- vate anstelle von o-Phenylphenyl werden die weiter oben beschriebenen Verfahren wiederholt: butyliertes Hydroxyanisol 4Xarbomethoxyäthylphenol
4-Carboäthoxymethylphenol 4-:arbo43ethoxyme.thylphenol
Zur Herstellung des Halbesters der Malonsäure. mitden erwähnten Phenolderivaten wird eher Phosphoroxychlorid anstelle von Thionylchlorid verwendet.
Die nachfolgenden Ester können auf diese Weise in Form ihrer N-Äthylpiperidinsalze (NEP) erhalten werden: Penicilline als NEP-Salze Schmelzpunkt in C α-Carbo-(2-t-butyl-4-methoxyphenoxy)- 148-152 benzylpenicillin (Zersetzung) α
;-Carbo-(4-carbomethoxyäthylphenoxy)-94-96 benzylpenicillin- (Zersetzung) Penicilline als NEP-Salze Schmelzpunkt in 0 aXarbo44-carbäthoxymethylphenoxy)- 104-106 benzylpenicillin (Zersetzung) a-Carbo-(4-carbolmethoxymetbyl- 89-92 phenoxy)-benrlpenicillin (Zersetzung)
Die in der Tabelle angeführten Ester können nach der weiter oben beschriebenen Methode unter Verwendung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat in ihrer entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze umgewandelt werden.
Beispiel 15
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden die
Produkte der Beispiele 3 und 8 bis 12 in ihre entspre chenden Natrium- und Kaliumsalze überführt.
Beispiel 16
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 und 8 bis 12, aber unter Ersatz von N-Äthylpiperidin durch ein entsprechendes Amin, erhält man die folgenden
Salze der beschriebenen Verbindungen: N-Methylpipe ridin, Triäthylamin, Tributylamin, N,N-Dibenzyläthy Iendiamin, Procain und Dibenzylamin.
Präparation A
Malonsäuren
Die folgenden Arylmalonsäuren, die bisher nicht in der Literatur beschrieben wurden, können nach dem Verfahren von Wallingford et al., J. Chem. Soc. 63, 2D56-2059 (1964) hergestellt werden. Das Verfahren beruht auf der Kondensation eines Alkylcarbonats, ge wöhnlich ein Diäthylcarbonat, mit einer äquimolekula ren Menge des gewünschten Äthylarylacetats in Gegen wart eines Überschusses (4 bis 8 mal) an Natriumäthylat mit kontinuierlicher Entfernung des als Nebenpro dukt gebildeten Alkohols aus der Reaktionsmischung.
Die auf diese Weise hergestellten Ester werden nach bekannten Verfahren zu der entsprechenden Säure hydrolysiert.
EMI19.1
R1 o-Methoxyphenyl m-Methoxyphenyl p-Methoxyphenyl o-Trifluormethylphenyl * m-Trifluormethylphenyl p-Trifluormethylphenyl Olsopropylphenyi 3-Furyl 3-Pyridyl 4-Pyridyl o-Butoxyphenyl oDimethylaminophenyl o-Diäthylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl p-Dimethylaminophenyl * Die nötige o-Trifluorphenylessigsäure kann aus o-Trifluorbenzonitril nach dem nachfolgenden Verfahren von Corse et al, J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948) hergestellt werden: (a) Umwandlung des Nitrils in o-Trifluormethylacetophenon durch eine Grignard-Reaktion mit Methyl-magnesiumiodid, gefolgt von Hydrolyse; (b) Umsetzung von Acetophenon mit Schwefel und Morpholin bei 1350 C 16 Stunden lang, gefolgt von Behandlung mit Eisessig und Salzsäure.
Präparation B
Phenylchlorcarbonyl-Keten (1) 46 g Phosphorpentachlorid werden zu 20 g Phenylmalonsäure in 100 ml Äthyläther gegeben. Es tritt eine heftige Reaktion ein. Man erhitzt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss und entfernt dann den Äther teilweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad. Die Reaktionsmischung wird schwarz, wenn etwa die Hälfte des Äthers entfernt ist.
Der zurückgebliebene Äther wird im Vakuum bei etwa 100 mmHg entfernt. Man destilliert den Rückstand im Vakuum und sammmelt die Fraktion, die einen Siedepunkt bei 75 bis 900 C bei einem Druck von 1,5 bis 4 mmHg aufweist. Das Produkt stellt eine gelbe Flüssigkeit dar, und es wird nochmals bei 740 C und 1,5 mm destilliert. Es zeigt einen ausgeprägten Peak im Infrarot-Bereich des Spektrums bei 4,69 .
Man wiederholt das Verfahren, es werden aber 10 g der Phenylmalonsäure anstelle von 20 g verwendet. Bei Zugabe von Phosphorpentachlorid ist hier die Reaktion weniger heftig. Man erhält das gleiche Produkt.
(2) 23 g Phosphorpentachlorid werden während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10 g Phenylmalonsäure in 50 ml Äthyl äther bei einer Anfangstemperatur von 0 bis 5 C gegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 13 C an. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden lang am Rückfluss und lässt dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernung des Äthers bei 20 mmHg erhält man ein dunkles Konzentrat, welches im Vakuum destilliert wird und das gewünschte Produkt liefert. Dieses besitzt einen Siedepunkt von 80 bis 880 C bei 1,5 bis 2,5 mm und einen Siedepunkt von 74" C bei 0,2 mm.
(3) Während einer Periode von 2 Minuten werden 10 g Phenylmalonsäure zu einer gerührten Lösung von 46 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Äthyläther gegeben. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur, dann erhitzt man 4 Stunden lang am Rückfluss und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der Überschuss des Phosphorpentachiorids wird abfiltriert und man entfernt den Äther durch Destillation bei gewöhnlichem Druck. Die Farbe der Reaktionsmischung geht allmählich von dunkelgelb in rot über. Man destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält ein Produkt, das bei 1,5 mm einen Siedepunkt von 83 bis 860 C aufweist. Das Produkt stellt eine gelbe Flüssigkeit dar.
Präparation B
Das Verfahren von Präparation B-3 wird wiederholt, aber unter Verwendung des entsprechenden Malonsäure-Derivats anstelle der Phenylmalonsäure, und man erhält die nachfolgenden Verbindungen.
EMI20.1
Rt 2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl o-Tolyl m-Tolyl p-Tolyl o-Methoxyphenyl m-Methoxyphenyl p-Methoxyphenyl o-Trifiuormethylphenyl p-Trifluormethylphenyl m-Trifluormethylphenyl o-Isopropylphenyl 3-Furyl 2-Pyridyl 3-Pyridyl 4-Pyridyl o-Bromphenyl o-Chlorphenyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl Rt o-Butoxyphenyl o-Dimethylaminophenyl o-Diäthylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl p-Dimethylaminophenyl
Präparation C
Ester von Arylcarboxyketenen allgemeine Herstellungsmethode
Zu einer Lösung von 0,1 Mol des entsprechenden Aryl-halogencarbonylketens in Methylenchlorid (genügend um eine klare Lösung zu bewirken und im allgemeinen von etwa 5 bis 10 ml pro g des Ketens) gibt man 0,1 Mol des entsprechenden Alkohols R2OH. Die Reaktionsmischung wird in einer Stickstoffatmosphäre
gelassen und man rührt während einer Zeit von 20 Minuten bis 3 Stunden. Es muss Sorge getragen werden, dass keine Feuchtigkeit anwesend ist. Die Temperatur kann im Bereich von etwa -70 bis etwa -20" C liegen.
Dann werden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von 3 Äquivalenten Natriumbicarbonat. Man erwärmt die Mischung auf 0 C und rührt eine halbe Stunde lang, um eine schwere Emulsion zu bilden. Man entfernt das Methylenchlorid im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 35 C und extrahiert die zurückgebliebene wässrige Lösung mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser zurückgewaschen (durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, pH-Wert 8), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um nicht umgesetzten Alkohol zu geben.
Man kühlt die basische wässrige Lösung auf 10 C ab, stellt den pH-Wert durch Zugabe verdünnter Salzsäure auf 2,0 ein und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei der Malonsäure-Halbester zurückbleibt.
Die auf diese Weise erhaltenen Ester werden im allgemeinen ohne weitere Reinigung zur hier beschriebenen Herstellung der a-Carboxyarylpenicillin-ester verwendet.
Präparation D
Säurechloride von Arlymalons äure-Halbestern
Allgemeine Herstellungsmethode
Eine Lösung von Malonsäure-Halbester in Methylenchlorid (etwa 10 ml/g des Esters) und Thionylchlorid (ein Aquivalent) wird sorgfältig 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Methylenchlorid und andere flüchtige Stoffe durch Verdampfen im Vakuum, wobei das Säurechlorid zurückbleibt. Die auf diese Weise erhaltenen Säurechloride können ohne Reinigung weiter verwendet werden.
Präparation E
Aminoisopropanole
Die nachfolgend zusammengestellten Aminoisopropanole können durch Umsetzung von Propylenoxyd mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Das Verfahren umfasst im allgemeinen die Umsetzung des Propylenoxyds mit einer wässrigen Lösung des Amins in einer geschlossenen Röhre und mit einem Molver hältnis von 1,0 bis 1,4. Man schüttelt die verschlossene Röhre und lässt über Nacht stehen, erhitzt dann 6 Stunden lang auf 80" C und weiter 4 Stunden lang auf 95" C. Dann wird das Reaktionsgefäss gekühlt, man entfernt den Inhalt und durch Zugabe von Kaliumcarbonat kann man das Aminoisopropanol aussalzen.
Falls das Produkt flüssig ist, so wird es abgetrennt, mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet und anschliessend im Vakuum destilliert. Falls das Produkt fest ist, so filtriert man es ab und kristallisiert es aus einem geeigneten Lösungsmittel um.
NRsR Dimethylamino Diäthylamino Di-n-propylamino Diisopropylamino Di-n-butylamino 1 ,4,5,6-Tetrahydropyrimidino n-Athylpiperazino Piperidino Pyrrolidino Pyrrolo Morpholino Thiomorpholino Imidazolino Imidazolidino
Präparation F
2-Aminopropanole
Die folgenden 2-Aminopropanole haben die Formel
EMI21.1
worin NRsR6 Di-niederalkyl-amino oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet. Diese Verbindungen können nach dem Verfahren von Moffet, Org. Syn., Coll. Vol.
IV, Seite 834 hergestellt werden. Dieses Verfahren umfasst die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des entsprechenden Esters der Formel
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Durch Umsetzung des gewünschten Amins mit Äthyl- a-brompropionat kann man diesen Ester nach dem Verfahren von Moffet, Org. Syn., Coll. Vol. IV, Seite 466 herstellen.
-NR5R , Di-(n-propyl)-amino Di-(n-butyl)-amino Di-isopropylamino 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino N-Methylpiperazino N-n-Butylpiperazino Piperidino Morpholino Thiomorpholino Pyrrolo Imidazolino Imidazolidino