CH511882A - Verfahren zur Herstellung neuartiger Nitrofuran-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuartiger Nitrofuran-Derivate

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CH511882A
CH511882A CH278868A CH278868A CH511882A CH 511882 A CH511882 A CH 511882A CH 278868 A CH278868 A CH 278868A CH 278868 A CH278868 A CH 278868A CH 511882 A CH511882 A CH 511882A
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sep
furyl
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vinyl
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Hirao Ichiro
Ueno Ryuzo
Kato Yasuhiko
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Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk
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Description


  
 



  Verfahren zur   Herstellung    neuartiger Nitrofuran-Derivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigem 2-substituiertem-Amino-   5- [2-(5-nitro-      2-furyl)-1-      (2-furyl)-vinyl] -    1,3,4-oxadiazol der Formel:
EMI1.1     
 worin die R für gleiche oder verschiedene Alkanoylgrup pen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder gleiche oder verschiedene Halogenalkanoylgruppen mit 1-10 Koh lenstoffatomen, wobei ein R auch Wasserstoff sein kann, steht. Für Halogen steht Chlor oder Brom.



   Die gemäss dem vorliegenden erfindungsgemässen
Verfahren erzeugten neuartigen Nitrofuranderivate zei gen als Wirkstoff von chemischen Arzneimitteln, Fungi ziden und Antiseptika für Nahrungsmittel sowie als
Futterzusatz eine ausgezeichnete Wirkung auf. Die
Wirkung ist derjenigen aller bekannten Nitrofuranderi vate überlegen.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die
Nitrofuranderivate der Formel (I) folgendermassen er zeugt:
Die Nitrofuranderivate der Formel (I), worin R gleiche oder verschiedene Alkanoylgruppen, die vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Carpoyl oder
Capryloyl sind; oder gleiche oder verschiedene Halogen alkanoylgruppen, die vorzugsweise Chlor- oder Bromacetyl, Chlor- oder Brompropionyl, Chlor- oder Brombutyryl, Chlor- oder Bromcaproyl oder Chlor- oder Bromcaprylol sind, sind;

   oder eines der R Wasserstoff ist, werden erzeugt, indem 2-Amino-5- [2-(5-nitro-2furyl)-   l-(2-furyl)-vinyl]-    1,3,4-oxadiazol der Formel:
EMI1.2     
 mit einem entsprechenden Acylierungsmittel oder einem entsprechenden Acylierungsmittel, das ein unter der Reaktionsbedingungen inertes Halogenatom aufweist umgesetzt wird oder dass bei der obigen Umsetzung erzielte Produkt mit einem andern Acylierungsmittei weiter umgesetzt wird.



   Als nützliches Acylierungsmittel können Alkancarbonsäureanhydride und Acylhalogenide verwendet werden. Zu den bevorzugten   Alkancarbonsäureanhydrideíl    gehören Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure-, Capronsäure- und Caprylsäureanhydride, und zu den bevorzugten Acylhalogeniden gehören Acetylchlorid oder -bromid, Propionylchlorid oder   -jodid,      Butyrylbromid    oder jodid, Caproylchlorid oder   -jodid    und   Capryloyl-    bromid- oder jodid.



   Zu den nützlichen Acylierungsmitteln mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Halogenatom gehören halogenisierte Alkancarbonsäureanhydride und halogenisierte Acylhalogenide. Beispiele bevorzugter ha  logenisierter Alkancarbonsäureanhydride sind Chloroder Bromessigsäure-,   Chlor    oder   a-Brompropion-    säure- und   ss(hlor-    oder   8-Brompropionsäureanhydri-    de. Beispiele bevorzugter halogenisierter Acylhalogenide sind Chlor- oder Bromacetylchlorid, Chlor- oder Bromacetylbromid,   z-Chlor-    oder   a-Brompropionylchlorid    und -Chlor- oder   a-Brompropionylbromid.   



   Die obige Umsetzung wird im Einklang mit den bekannten Verfahren in der Regel bei einer zwischen Raumtemperatur und   2500C    liegenden Temperatur und vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur von   50-200 C    während einigen Minuten bis zu 10 und mehr Stunden, vorzugsweise während 30 Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt.



   Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B.



  Dioxan, Ligroin, Petroläther und dergleichen, in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators oder eines Säurebindemittels, falls Alkanoylhalogenide als Aus   gangsmaterial    verwendet werden, durchgeführt werden.



   Im allgemeinen werden die mono-substituierten Aminonitrofuranderivate, bei denen eines der R in der obigen Formel (I) Wasserstoff ist, durch kurzes Erhitzen während 30 Minuten bis mehreren Stunden erzielt. Dagegen sollte zur Herstellung von disubstituierten Amino   nitrofuranderivaten    das Ausgangsmaterial während längerer Zeit, wie z. B. während mehrerer Stunden bis etwa über 10 Stunden erhitzt werden.



     Jst    das gewünschte Produkt ein Nitrofuranderivat, bei dem die R in der obigen Formel (I) verschieden sind, so wird das 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-1-(2-   furyl)-vinyl]-l,3s4-oxadiazol    der Formel (II) mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines wahlfreien Acylierungsmittels umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt   unter    den oben beschriebenen normalerweise verwendeten Reaktionsbedingungen mit einem verschiedenen Wahl freien Acylierungsmittel weiter zur Reaktion ge   fracht    wird.



   Das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangs   nlaterial    verwendete   2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-l -      (2-furyl)-vinyl]-1,3.4-oxadiazol    kann z. B. durch Umetzung von 3-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-furyl)-acrylolhydrazin mit Halogencyan erzeugt werden.



   Wie aus der obigen Strukturformel (I) hervorgeht, weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielten Nitrofuranderivate zwei Formen auf, nämlich die   o;-Form   
EMI2.1     
 und die   ss-Form   
EMI2.2     

Es sind geometrische Isomere, die durch an sich bekannte Verfahren, wie z. B. Rektifikation und Umkristallisation, voneinander getrennt werden können.



   Die Nitrofuranderivate der    < z-Form    können durch Behandlung mit schwachem Alkali in die ss-Form umgewandelt werden. Die isomere Umwandlung kann auch unter Einwirkung von Ultraviolettstrahlen, Cystein und dergleichen erfolgen. Wie nachstehend in der Tabelle II veranschaulicht, besteht kein wesentlicher Unterschied zwischen den Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkung gegen Bakterien, obwohl sie hinsichtlich ihrer physikalischen Eigenschaften. wie   z.B.    des Schmelzund Zersetzungspunkts, der Löslichkeit und der UVund IR-Spektren etwas verschieden sind, wie dies in der nachstehenden Tabelle I gezeigt wird.



   Die Nitrofuranderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugt werden, weisen folgende Eigenschaften auf:  
EMI3.1     


<tb>  <SEP> 1Ms <SEP> n <SEP> YD <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Aussehen <SEP> IVlolekular
<tb>  <SEP> 32 <SEP> 0 <SEP> formel <SEP> 0 <SEP> Formel
<tb>  <SEP> (Zersetzungs
<tb>  <SEP> i <SEP> puntt)
<tb> Li <SEP> H, <SEP> COaH3 <SEP> (a-E'orm) <SEP> 237 <SEP> orangegelb <SEP> a <SEP> ,H <SEP> 0 <SEP> I'
<tb>  <SEP> ) <SEP> Kristalle <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 4
<tb>  <SEP> do <SEP> (-Form) <SEP> 204 <SEP> gelbe <SEP> Kristalle <SEP> 014H1? 6XM4
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 04
<tb> H, <SEP> COi=H,r31 <SEP> 213-4 <SEP> gelbe <SEP> Kristalle <SEP> 014H9 6ii401
<tb>  <SEP> L <SEP> 1 <SEP> 64
<tb> 3' <SEP> NOCH, <SEP> (215) <SEP> gelbe <SEP> Kristalle <SEP> 16 <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> 4
<tb> JOC-43,

   <SEP> dos4 <SEP> (143) <SEP> gelbe <SEP> Kristalle <SEP> 19t <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 4
<tb> 
Die neuartigen erfindungsgemäss erzeugten Nitrofuranderivate weisen eine ausgezeichnete Wirkung gegen Bakterien und eine grosse Wirkungsbreite auf, da sie verglichen mit bekannten Nitrofuran-Derivaten, z. B. 5 Nitro-2-furyl-acrylamid, weniger toxisch sind.



   Die minimalen Konzentrationen   (g/ml),    die das Wachstum verschiedener Mikroorganismen verhindern, und die lethale Dosis für 50   O/o    der Versuchstiere   (LD..,    mg/kg) der neuartigen Nitrofuranderivate der vorliegenden Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle   11    angegeben. Beim Versuch zur Bestimmung der lethalen Dosis wurden die Nitrofuranderivate Mäusen oral verabreicht. Dieselben Versuche wurden mit   5-Nitro-2-furyl-    acrylamid als Kontrolle durchgeführt, und die Ergebnisse sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle II zu finden. 

  Die minimale Konzentration zur Hemmung des Wachstums wurde anhand von Mikroorganismen gemessen, die 48 Stunden bei   37 0C    in einem pH 7,2 aufweisenden Kulturmilieu, das aus einer Lösung von 30 g im Handel erhältlichen Tripto. Soy. Bouillon    (Handelsbezeichnung) in 1 Liter Wasser bestand, gezüchtet wurden. Tripto. Soy.

  Bouillon ist ein Produkt    der japanischen Firma Eiken, und 30 g davon enthalten
17g Tripton, 3 g Soy-Pepton, 2,5 g Glucose, 2,5 g   Dikaliumhydrogenphosphat    und 5 g Natriumchlorid.     Tabelle II   
EMI4.1     

 R <SEP> (Coo@@etrisches
<tb>  <SEP> @@comer) <SEP> Si <SEP> Sn <SEP> Sa <SEP> S@ <SEP> Ss <SEP> Sp <SEP> Sc <SEP> @p <SEP> Pv <SEP> Pa <SEP> Ca <SEP> T <SEP> Tb <SEP> Th <SEP> LD50
<tb> H, <SEP> COCH3 <SEP> (&alpha;

  ;) <SEP> 0,39 <SEP> 0,39 <SEP> 0,13 <SEP> 1,56 <SEP> 0,19 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39 <SEP> 25,0 <SEP> 12,0 <SEP> 0,39 <SEP> 0,1 <SEP>  > 12.000
<tb> H, <SEP> COCH3 <SEP> (ss) <SEP> 0,6 <SEP> 0,8 <SEP> 0,19 <SEP> 12,0 <SEP> 3,0 <SEP> 3,0 <SEP>  > 12.000
<tb> (COCH3)2 <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP>  > 25 <SEP> 3 <SEP>  > 25 <SEP> 5 <SEP>  > 25 <SEP>  > 25 <SEP> 10 <SEP>  > 12.000
<tb> (COC2H5)ss <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP>  > 25 <SEP> 6 <SEP>  > 25 <SEP> 5 <SEP>  > 25 <SEP>  > 25 <SEP> 10 <SEP>  > 12.000
<tb> (CO-isoC4H9)2 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP>  > 25 <SEP> 6 <SEP>  > 25 <SEP> 5 <SEP>  > 25 <SEP>  > 25 <SEP> 10 <SEP>  > 12.000
<tb> COCH3, <SEP> COC2H5 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP>  > 25 <SEP> 25 <SEP>  > 25 <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP>  > 12.000
<tb> H,

   <SEP> COCH2Cl <SEP> 1,25 <SEP> 1,56 <SEP>  > 0,2 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 3.200
<tb> Kontrolle <SEP> 10 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 680
<tb> 
Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen stehen für folgende Mikroorganismen: DP : Diplococcus pneumoniae I Sh : Streptococcus haemolyticus A 089 Sa : Staphylococcus aureus 209 P Se :   Salmonella enteritids 1891    Bs : Bacillus substilis PCI 219 Sp : Salmonella pullorum Nakayu 114 Ec : Escherichia coli 0-55 Kp : Klebsiela pneumoniae St-101 Pv : Proteus vulgaris OX 19 Pa : Pseudomonas aeruginosa Iizima Ca : Candida albicans FIA-1238 T : Trichophyton rubrum 4218 Tb :

  Trichomonas vaginalis 4F Th :   Trichomonas foetus f 11   
Aus der obigen Tabelle II geht hervor, dass die neuartigen Nitrofuranderivate der vorliegenden Erfindung verglichen mit den bekannten in verwandten   Nitrofuranderivaten    entweder eine sehr starke Wirkung gegen Bakterien und eine grosse Wirkungsbreite sowie eine sehr geringe Toxizität oder eine überaus geringe
Toxizität zusammen mit einer ungefähr gleich starken
Wirkung gegen Bakterien aufweisen.



   Nützlich sind sie daher als Hemmstoffe gegen
Mikroorganismen z. B. für chemische Arzneimittel für
Menschen, Tiere und Geflügel; Konservierungsmittel für
Arzneimittel zur Verwendung in der Papier- und Textil industrie; Desinfektionsmittel für das Wasser; Futterzu sätze; Fungizide für die Landwirtschaft und den Garten bau; und Antiseptika für die Kosmetik.



   Folgende Beispiele dienen dazu, die vorliegende
Erfindung zu veranschaulichen.



   Beispiel 1
Herstellung   2-A cetamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-   
1   -(2-!uryl)-vinyl]-1    ,3,4-oxadiazol
In 20 ml Essigsäureanhydrid werden 14,4 g 2-Ami no-5- [2-(5-nitro-2-furyl)-   l -(2-furyl)-vinyl ] - 1      ,3,4-oxadi-    azol 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Das erzielte
Reaktionsgemisch wird in einem Bad mit einer Gefrier mischung abgekühlt und die Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,0 g rohes Nitrofuranderi vat.



   Das rohe Produkt wird aus Dioxan umkristallisiert, wobei man orangegelbe Kristalle, F =   236237      OC,    erhält.



   Analyse für   Co4HjoN406:   
Berechnet: C, 50,91; H, 3,05; N, 16,96;
Gefunden: C, 51,32; H, 3,14; N, 17,23.



   Beispiel 2
Herstellung von 2-Diacetamino-5-[2-(5-nitro-2    furyl)-l -(2-furyl)-vinylj-l    ,3,4-oxadiazol
Der Mutterlauge von Beispiel 1, aus der das Reak    tionsprodukt    durch Filtrieren entfernt wurde, werden  30 ml Methanol beigefügt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Die dabei gefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Man erhält 4,0 g Verbindung in Form gelber Kristalle, deren Zersetzungspunkt bei 215 C liegt.



  Analyse für   Ct6HI2N407:    Berechnet: C, 51,62; H, 3,25; N, 15,05; Gefunden: C, 51,52; H, 3,43; N, 15,23.



   Beispiel 3 Herstellung von 2-Propionylamino-5-[2-(5-nitro-2furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol
Ein Gemisch von 14,4g 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol, 9,8 g Propionsäureanhydrid und   500ml    Dioxan wird 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt. Dann werden dem Reaktionsgemisch   5,5    Liter Wasser beigefügt, und das System wird stehen gelassen, bis die Fällung eines kristallinen Produkts beobachtet wird. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 13,5 g Verbindung in roher Form erzielt werden.



   Durch Umkristallisieren des Produkts aus Methanol erhält man gelblich orange Kristalle,   F = 199201 OC.   



  Analyse für   C15Hz2N406:    Berechnet: C, 52,33; H, 3,51; N, 16,27; Gefunden: C, 52,02; H, 3,46; N, 16,33.



   Beispiel 4 Herstellung von   2-Butyrylwmno-5-[245-nitro2-    furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol
Ein Gemisch von 14,4 g   2-Amino-5-[245-nitro-2-    furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol, 11,8 g Buttersäureanhydrid und 500 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt. Dann werden dem Reaktionsgemisch 9,5 Liter Wasser beigefügt, und das System wird stehen gelassen, bis die Fällung von Kristallen beobachtet wird.



  Der Niederschlag wird dann durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 12,7g Nitrofuranderivat in roher Form erzielt werden.



   Durch Umkristallisieren aus Methanol werden gelblich orange Kristalle erzielt, F = 159-160   OC.   



  Analyse für C16H14N4O6: Berechnet: C, 53,63; H, 3,94; N, 15,64; Gefunden: C, 53,35; H, 4,21; N, 15,82.



   Beispiel 5 Herstellung von   2-Chloracetamino-5-¯2-(5-nitro-2-    furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol
Ein Gemisch von 14,4 g 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2- furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol 25,9 g Monochloressigsäureanhydrid und 150 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt. Das erzielte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und abgekühlt. Der sich dabei bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der verbleibenden Mutterlauge wird Wasser beigefügt, um das Monochloressigsäureanhydrid zu ersetzen, und der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man insgesmat 14,4 g rohes Nitrofuranderivat. 

  Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe Kristalle, F = 213-214   OC,    erzielt werden.



  Analyse für   Cz4HuN406Cl:    Berechnet: C, 46,09; H, 2,46; N, 15,36; Gefunden: C, 46,32; H, 2,56; N, 15,28.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 2-substituiertem Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]- 1,3,4oxadiazol der Formel: EMI5.1 worin R für gleiche oder verschiedene Alkanoylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder gleiche oder verschiedene Halogenalkanoylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wobei das Halogenatom Chlor oder Brom ist, steht, wobei ein R auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Amino-5-[2-(5-nitro- 2-furyl)-1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol der Formel: EMI5.2 mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, das 1-10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, aufweist, umgesetzt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)- 1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol der Formel (II) etwa 1 Mol gegebenenfalls halogeniertes Acylierungsmittel bei der Umsetzung verwendet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)- 1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol der Formel (II) etwa 1 Mol gegebenenfalls halogeniertes Acylierungsmittel bei der Umsetzung verwendet und das erzielte 2-Aminosubstituierte-amino-5- [2-(5-nitro-2-furyl)-1 -(2-furyl)-vi nyl]-l 34-oxadiazol dann mit dem Acylierungsmittel, das nicht das bei der ersten Stufe der Umsetzung verwendete ist, in einem Verhältnis von etwa 1 Mol dieses letzteren pro Mol des ersteren weiterumgesetzt wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)- 1-(2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazol der Formel (II) etwa 2 Mol gegebenenfalls halogeniertes Acylierungsmittel bei der Umsetzung verwendet werden.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-1-(2-fu- ryl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazols der Formel (II) mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt wird.
CH278868A 1966-05-13 1968-02-27 Verfahren zur Herstellung neuartiger Nitrofuran-Derivate CH511882A (de)

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