Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-dion-Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-dion-Verbindungen.
Obschon gewisse Pyridizindion-Verbindungen bekannt sind, insbesondere jene, die als Pflanzenhormone, Pflanzenwachstumsregulatoren oder Fungicide und Herbicide benützt wurden, wurde gefunden, dass eine ausgewählte Gruppe bis jetzt unbekannter Pyridazindion-Verbindungen die einzigartige Eigenschaft besitzen, die Magensäure nach oraler Verabreichung herabzusetzen. Bis jetzt bekannte Verbindungen besitzen nicht diese einzige Wirksamkeit oder weisen dieselbe in einem so begrenzten Grade oder mit so starken unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen auf, dass diese genannten Verbindungen therapeutisch und klinisch nutzlos sind oder nur eine sehr begrenzte Anwendung haben.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen, welche die oben genannte Eigenschaft in einem besonderen Grade aufweisen, sind die 4,5-Dihalogen-l ,2-dihydro- pyridazindion-Verbindungen mit einem Substituenten anderem als Wasserstoff gebunden an jedes der Stickstoffatome des Pyridazinkernes.
Diese genannten Verbindungen können durch folgende allgemeine Strukturformel dargetan werden:
EMI1.1
worin X und Y ein Halogen, aber nicht notwendigerweise dasselbe Halogen, ist; R und R1 gleich oder ungleich sind und ein gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Carboxyl, verestertem Carboxyl, Carbamoyl, N-substituiertes Carbamoyl, Acyl, Hydroxy, Alkylthio, Cyano, monocyclischem Aryl oder heterocyclischem Aryl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, oder eine gegebenenfalls durch diese Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihalogenmaleinsäure oder Dihalogenmaleinsäureanhydrid mit einem Hydrazin der Formel NHR-NHR1 oder einem sauren Salz oder Diacylderivat desselben unter ringschliessenden Bedingungen zur- Umsetzung bringt.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man das dihalogenierte Maleinsäureanhydrid oder die entsprechende Säure mit einem Hydrazin, der Formel NHR-NHR1 oder einem sauren Salz oder Diacylderivat desselben unter ringschliessenden Bedingungen zur Umsetzung bringt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Falls das saure Salz des Hydrazins benützt wird, soll der anionische Teil vorteilhafterweise weniger stark nukleophil, als die Halogenatome des Dihalogenmaleinsäureanhydrids, sein.
Obschon weder Wärme noch Lösungsmittel erforderlich sind, kann die Reaktion wirksamer in Gegenwart eines Lösungsmittels, das ein organisches oder anorganisches, wie Essigsäure, Acetonitril, Wasser und andere übliche Lösungsmittel sein kann, und unter Erhitzen bei 100-1 SO0C erfolgen.
Bei der Ringschluss-Reaktion kann die Zugabe eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure, wie Natriumacetat, als Puffer und Katalysator wirksam sein, hat aber keinen Einfluss auf die Struktur des gebildeten Produktes.
Es können gewisse erfindungsgemäss erzeugte Pyridazindion-Produkte, nach deren Herstellung aus der Dihalogenmaleinsäure oder deren Anhydrid und dem disubstituierten Hydrazin, im weiteren durch zusätzliche chemische Reaktionen, zwecks Variierung der Substituenten Gruppen, modifiziert werden, wobei auf diese Weise Produkte erzielt werden, welche leichter und bequemer auf dem genannten Wege, als durch die Anhydrid-Hydrazin Reaktion erzeugt werden können. Die Halogen-Substituenten können so ausgetauscht werden, dass man das Dihalogenpyridazindion mit einem Hydrohalogenid oder einem Metallhalogenid, insbesondere einem Alkalimetallhalogenid, in welchem das Halogen verschieden ist und vorzugsweise nukleophiler ist als jenes im Pyridazindion, reagieren lässt.
Die Substituenten an den Stickstoffatomen können gleichfalls modifiziert werden, wie z.B. durch Veresterung oder Acylierung und ähnliches.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen, welche einen Aminosubstituenten aufweisen, können mit Alkylierungsmitteln, wie primärem, sekundärem oder tertiärem Alkylhalogenid, oder einem Aralkylhalogenid oder einem Alkylester der Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure umgesetzt werden, wobei die entsprechenden qua temären Ammoniumverbindungen erhalten werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie z.B. in Benzol oder Dioxan, oder sie kann auch ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden, indem die Reagenzien in gleichwertigen Mengen oder mit dem Alkylierungsmittel im Überschuss vermischt werden, wobei diese Reagenzien als Lösungsmittel dienen.
Die Dihalogen-maleinsäuren oder die entsprechenden Anhydride sind im Handel erhältlich oder sie können leicht mit Hilfe der in der Literatur beschriebenen Verfahren erzeugt werden.
Für die Verwendung in der Reaktion mit einem Dihalogen-maleinsäure-anhydrid oder deren Säure, wie dies weiter in Beispielen gezeigt wird, sind die Hydrazinsalze und die entsprechenden freien Basen, unabhängig von ihrem physikalischen Zustand, als gleichwertig zu betrachten. Kristalline Hydrazin-Base, destillierte flüssige Hydrazin-Base, nichtdestillierte flüssige Hydrazin-Base, kristalline Hydrazinsalze und nichtkristsalline Hydrazinsalze reagieren in gleicher Weise mit der Dihalogenmaleinsäure oder dem Anhydrid und liefern das gewünschte Dihalogendihydropyridazindion.
Es ist aber vorteilhafter, dass die anionischen Konstituenten des Hydrazinsalzes, im Falle ein Salz verwendet wird, unter den Cyclisationsreaktions-Bedingungen, weniger nukleophil sein soll, als die Halogenatome des Dihalogen-maleinsäureanhydrids oder der Säure.
Sämtliche Hydrazine, die als Ausgangssubstanzen hergestellt wurden und in den Beispielen und in den Tabellen angeführt werden, reagieren mit dem Dihalogenmaleinsäureanhydrid oder der Säure auf befriedigende Weise, ob sie nun in Form der freien Base oder in Form des Hydrochloridsalzes vorliegen.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können neben neutralen Substituenten auch saure oder basische Substituenten besitzen. Produkte mit sauren Substituenten können in Form der freien Säure oder alsgleich- wertiges Salz einer geeigneten metallischen oder organischen Base erhalten werden. In ähnlicher Weise können die Pyridazindione mit einem basischen Substituenten in Form eines Säure-Additionssalzes, ebenso wie in Form der freien Base, erzeugt werden. Die Säure-Additionssalze können hergestellt werden durch Zugabe der gewünschten anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Wein-, Citronen- oder p-Toluolsulfonsäuren und ähnl. Säuren in einer geeigneten Stufe der Reaktion, wobei die entsprechende Verbindung als freie Base vorher isoliert oder auch nicht isoliert werden kann.
Es gibt auch Umstände, unter welchen es wünschenswert ist, das Säure-Additionssalz direkt aus dem Reaktionsgemisch, zwecks Reinigung, herzustellen, z.B.
vor seiner Umwandlung in die freie Base zwecks nachfolgenden Gebrauchs. Es ist verständlich, dass die Verwendung eines Säure-Additionssalzes eines Hydrazins in der Reaktion mit dem Dihalogenmaleinsäureanhydrid oder der Säure die Isolierung des entsprechenden saurer Additionssalzes des Pyridazindions, ohne Zugabe über mässiger zusätzlicher Säuremengen, ermöglicht, voraus gesetzt natürlich, dass die aus dem Hydrazinsalz in sitt gebildete Säure nicht durch ein Puffer oder durch ein ka talytisches Mittel neutralisiert oder auf irgend einem We ge, wie z.B. durch Verflüchtigung verloren ging.
Die erfindungsgemäss erzeugten Pyridazindion-Verbin.
dungen zeichnen sich unter den Pyridazindionen durch die einzigartige Eigenschaft aus, dass sie wirksame Inhibitoren für die Magensäure-Ausscheidung sind. Es ist auch festgestellt worden, dass die erfindungsgemäss erzeugten Pyridazindione dem Atropin bei der Vorbeugung der Bildung von Geschwüren bei Ratten überlegen sind, welche Geschwüre dadurch vereitert wurden, dass man die Magenausgänge zusammenband, ein Verfahren, das im allgemeinen zur Erzeugung solcher Wunden verwendet wird.
Die erfindungsgemäss erzeugten neuen Verbindungen sind verhältnismässig nichttoxisch bei therapeutischen Konzentrationen und verhindern in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis tatsächlich die Säureausscheidung während einiger Stunden bis einigen Tagen. Durch individuelle Verabreichung der Dosis ist es möglich die Magensäure auf normale Konzentration herabzusetzen, falls dies als vorteilhaft betrachtet wird. Wegen der langen Wirkungsdauer dieser erfindungsgemäss erzeugten Pyridazindione sind diese Verbindungen überdies wirksam zur Herabsetzung hoher nächtlicher Säureabscheidungen, welche sich bei Magengeschwür-Patienten vorfinden.
Obschon eine wirksame Dosis von Verbindung zu Verbindung und in Abhängigkeit von den individuellen Erforderungen variieren wird, wurde festgestellt, dass im allgemeinen die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen bei oraler Verabreichung bei einer Dosis von etwa 50 mg oder mehr, angepasst zu den Anforderungen des Patienten und im Hinblick auf die Wirksamkeit der besonderen verabreichten Verbindung, vorteilhaft sind.
Nachdem die 24stündige orale Led50 bei Mäusen innerhalb des Bereiches von 15 bis 50 mg/kg gefunden wurde, kann festgestellt werden, dass die oben genannte wirksame Dosis ein sehr vorteilhaftes therapeutisches Verhältnis ist.
Wegen der langen Dauer der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erzeugten Pyridazindion-Verbind ungen, haben dieselben einen besonderen Wert bei der Vorbeugung und bei der Behandlung von Magengeschwüren.
Da die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen wirksam nach oraler Verabreichung sind, können sie auch in jeder geeigneter oraler Dosierungsform, wie in Tabletten, Kapseln, Suspensionen und anderen Flüssigkeiten oder in fester Form, die auf bekannte Art präpariert werden können, z.B. durch Vermischen mit einer geeigneten Menge von Laktose und Verkapselung, zusammen werden.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher veranschaulicht. Dort wo die Einzelheiten zur Herstellung der Ausgangsmaterialien nicht angeführt werden, können sie entweder leicht im Handel gekauft werden oder ihre Herstellung kann aufgrund der Literaturangaben rasch erreicht werden. Die Herstellungseinzelheiten sämtlicher neuer Reaktionsmittel wird angeführt.
Beispiel I
I ,2-Dimethyl-4,5-dichlor-1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Zu in 200 ml Eisessigsäure gelösten 25,0 g (0,15 Mol) Dichlormaleinsäure-anhydrid werden 20,0 g (0,15 Mol) 1,2-Dimethylhydrazin-dihydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Rückfluss während 4 Stunden erhitzt.und das Lösungsmittel dann auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe feste Rückstand wird aus Diäthylketon umkristallisiert und liefert in 77,5%iger Ausbeute 1,2-Dimethyl-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 192,5-195,50C. Weiteres Umkristallisieren aus Diäthylketon erhöht den Schmelzpunkt auf 194,5-1960C.
Beispiel 2
1,2-Dimethyl-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Ein 1 -Liter-2-Halskolben wurde mit einem Stickstoffeinleitungsrohr und einem Rückflusskondensator ausgestattet, wobei das offene Ende des Kondensators gegen die Atmosphäre mit einem Natronkalk-Trockenrohr ausgestattet war. Diese ganze Apparatur wurde dann mit trockenem Stickstoff ausgespült und es wurde dann ein langsamer Stickstoffstrom während der Reaktionsdauer durchströmen gelassen. Der Kolben wurde dann mit 0,15 Molen Dichlormaleinsäureanhydrid in 200 ml Eisessigsäure gefüllt, zu welchem Gemisch dann 0,15 Mole 1,2 -Dimethylhydrazin zugefügt wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde dann während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der gelbe Rückstand wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei in 73%iger Ausbeute 1,2-Dimethyl-4,5-dichlor- 1,2- -dihydro-3,6-pyridazindion mit denselben Eigenschaften wie in Beispiel 1, erzielt wurde.
Beispiel 3
I ,2-Dimethyl-4,5-dibrom-1,2-dEhydro-3,6-pyridazind ion
Eine Lösung bestehend aus 2,64 g (0,02 Mol) von 1,2 -Dimethylhydrazin-dihydrochlorid in 20 ml Wasser wurde zum Sieden erhitzt und es wurde 5,48 g (0,02 Mol) Dibrommaleinsäure zugesetzt. Das Kochen mit, gegen die Atmosphäre offener, Oberfläche, wurde während 3 Stunden fortgesetzt und es wurde mehr Wasser zugefügt, als zur Erreichung des ursprünglichen Lösungsvolumens nötig war. Der sich abgeschiedene gelbe Feststoff wurde filtriert und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert, wobei in 88 ,lOiger Ausbeute 1 ,2-Dimethyl-4,5-dibrom 1 ,2-dihy- dro-3,6-pyridazindion in Form eines gelben Feststoffes mit F = 209,2110C, erhalten wurde.
Beispiel 4
I -Isopropyl-2-phenyl-4,5-dibrom-1,2-d ,2-dihyJr3,6- - pyridazind ion
Durch Ersetzen des im Beispiel 3 verwendeten Hy drazins durch eine gleichwertige Menge von 1 -Isopropyl -2-phenyl-hydrazin-dihydrochlorid und nach Befolgung im wesentlichen des dort beschriebenen Verfahrens gelangt man, mit einem 62%igen Ertrag, zu 1-Isopropyl-2-phenyl- -4,5-dibrom-1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion, welcher Kör per nach Umkristallisieren aus Äthanol, ein F = 182 1830C aufwies.
Beispiel 5
1-Isopropyl-2-(2-hydroxyäthyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro -3,6-pyridazindion
Eine Lösung von 3,34 g (0,02 Mol) Dichlormalein säureanhydrid und 2,36 g (0,02 Mol) 1-lsopropyl-2-(2-hy- droxyäthyl)-hydrazin, hergestellt gemäss dem Verfahren der Zwischenprodukte 8, in 50 ml Acetonitril wurde in einem 2-Halskolben gefüllt und es wurde die Luft mit Stickstoff, wie im Beispiel 2 beschrieben, verdrängt. Nach Behandlung bei Rückfluss während 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform und Wasser aufgenommen und das Natriumcarbonat wurde zur Sättigung zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Man crhaält 3,2 g 1-Isopropyl-2-(2-hydroxy äthyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion, das, nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid, ein F ist = 133,51350C hatte.
Beispiel 6
1 -Isopropyl-2-(2-diäthylaminoacetoxyäthyl)-4,5-dichlor- -1,2-dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid
Durch Behandlung von 3,0 g (0,018 Mol) N,N-Di äthylglycin-hydrochlorid mit 5 ml Thionylchlorid in 10 ml Chloroform bei Rückfluss während 15 Minuten gelangt man zu N,N-Diäthylglycyl-chlorid-hydrochlorid, das sich nach Entfernen des Thionylchlorid-Überschusses unter vermindertem Druck, in Form eines gelben Feststoffes abschied. Das Säurechlorid wurde in 75 ml Chloroform gelöst und 2,0 g (0,0075 Mol) 1 -Isopropyl-2-(2-Hydroxy- äthyl) - 4,5 - dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion, herge stellt gemäss Beispiel 5, wurden zugefügt. Die so erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde dann bei Rückfluss während 4 Stunden erhitzt und gekühlt.
Anschliessend wurde die gekühlte Lösung unter vermindertem Druck zu einem gummiartigen Stoff eingeengt, welcher in 25 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und mit einem Natriumcarbonatüberschuss alkalisch gemacht wurde. Das sich abgeschiedene öl wurde in Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, durch Ak tivkohle filtriert und unter vermindertem Druck einge engt. Man erhielt 1,25 g eines orange gefärbten Öls.
Eine Ätherlösung dieses Öls wurde mit äthanolischem Chlor wasserstoff behandelt und man erhielt 1,27 g an rohem
1 - Isopropyl 2- (2-diäthylaminoacetoxyäthyl)-4,5-dichlor -1,2-dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid. Nach zwei maligem Umkristallisieren aus Diäthylketon erhielt man
0,61 g, das ist in 20%iger Ausbeute, des Produktes in
Form von hellgelben Feststoff mit F = 158-1600C. Weite res Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 162 1 63,50C.
Beispiel 7 l4sopropyl-2-(2-acetoxyäthyl,'-4,5-dichlor-1 ,2-dihydro -3,6- pyridazindion
Die Behandlung von 23,64 g (0,2 Mol) 1-Isopropyl-2- -(2-hydroxyäthyl)-hydrazin mit 33,39 g (0,2 Mol) von 2,3 -Dichlormaleinsäure-anhydrid in 325 ml Eisessigsäure, ge mäss dem Verfahren vom Beispiel 2, ergibt 1 -Isopropyl
2-(2-acetoxyäthyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazin dion. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man
23,8 g, das ist in 39%iger Ausbeute, an Produkt in Form eines gelben Feststoffes mit F = 80,5-83,50C. Durch wie derholtes Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf
81,5-83,50C.
Beispiel 8
I-Isoprol)yl-2-(2-c/Horacetoxyäthyl)-4,5-dichlor l,2- -d ihydro-3,6- pyridazind ion
Zu einer Lösung von 2,67 g (0,01 Mol) 1-Isopropyl -2-(2-hydroxyäthyl)-4,5-dichlor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazin- dion vom Beispiel 5 in 25 ml wasserfreiem Benzol werden 10 ml Chloracetyl-chlorid zugefügt. Die Lösung wird dann bei Rückfluss während 2 Stunden erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wird dann in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die trockene Ätherlösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und liefert 2,85 g eines öligen, gelben Feststoffes.
Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol unter Kühlung mit trockenem Eis Aceton ergibt 2,10 g, das ist in 61%iger Ausbeute, an 1 -Isopropyl - 2 - (2-chlor-acetoxyäthyl)-4,5-dichlor- 1 ,2-dihy- dro-3,6-pyridazindion in Form eines hellgelben Feststoffes mit F = 67-690C. Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 68,5-700C.
Beispiel 9
1,2-Dimethyl-4-brom-5-chlor-1 ,2-d ihydro-3,6- pyridazin- dion
Zu 31,7 g (0,15 Mol) Bromchlormaleinsäure-anhydrid gelöst in 200 ml Eisessigsäure werden 20 g (0,15 Mol) 1,2 -Dimethylhydrazin-dihydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wird bei Rückfluss während 4 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann aus Äthanol kristallisiert und liefert in 75%iger Ausbeute etwa 1,2-Dimethyl-4 -brom-5-chlor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion.
Beispiel 10
1,2-Dimethyt-4,5-difluor-1 ,2ihydrn-3,6-pyndazindion
Eine Lösung von 1 g (0,007 Mol) Difluormaleinsäureanhydrid und 0,93 g (0,007 Mol) Dimethylhydrazin-dihydrochlorid in 10 ml Eisessigsäure werden während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt sich ein rohes 1 ,2-Dimethyl-4,5-difluor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazin- dion. Nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid gelangt man zu 300 mg des Produktes mit F = 129,5-1310C.
Beispiel 11
1,2-Dicyclohexyl-4'5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazin- dion Stufe a: Herstellung von N-Cyclohexyl-N-cyclohexyl amino-2,3-dichlormaleinsäure-monoamid
Eine Lösung von 2,10 g (0,0107 Mol) von 1,2-Dicyclohexylhydrazin in 10 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,79 g (0,0107 Mol) von 2,3-Dichlormaleinsäure-anhydrid in 20 ml wasserfreiem Äther zufliessen gelassen. Nach 15minutigem Stehen wird der Äther unter vermindertem Druck entfernt und man erhält 3,5 g N-Cyclohexyl-N-cyclohexylamino- -2,3-dichlormaleinsäure-monoamid in Form eines viskosen gelben Öls.
Stufe B: Herstellung von 1,2-Dicyclohexyl-4,5-dichlor -l ,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Das Maleinsäure-monoamid wird durch Behandlung bei Rückfluss einer Lösung des N-Cyclohexyl-N-cyclo hexylamino-2,3-dichlormaleinsäure-monoamids, aus Stufe A, in 25 ml Eisessigsäure während 8 Stunden cyclisiert, wobei in einer 40%igen Ausbeute das Pyridazindion erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Äthanol ergibt sich 1,2- Dicyclohexyl-4,5-dichlor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyrid- azindion mit F = 158,5-1610C.
Beispiel 12
1,2-Dimethyl-4,5-düod-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Eine Lösung von 0,6 g (0,002 Mol) 1,2-Dimethyl-4,5 -dibrom- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion aus dem Beispiel 3, und 6 g (0,04 Mol) Natriumjodid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 130-1350C während 1 Stunde erhitzt.
Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus 2-Propanol erhält man 300 mg 1,2-Dimethyl-4,5-dijod-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 209-21 00C.
Beispiel 13
I ,2-Dimethyl-4,5-dibrom-1,2-d ihydro-3,6-pyridazindion
Eine Lösung von 2 g 1 ,2-Dimethyl-4,5-dichlor- 1,2-di- hydro-3,6-pyridazindion in 25 ml 30-36%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann 15 Stunden bei 250C stehen gelassen. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und ergibt einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol 1,5 g 1,2-Dimethyl -4,5-dibrom-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 1972000C ergibt. Weiteres Umkristallisieren liefert das Produkt mit F = 2100C.
Beispiel 14
I -Benzyl -2-methyl -4,5d ichlor-1 ,2-dihydro-3,6-pyridazin- dion Stufe A: Herstellung von 1 -Benzyl-4,5-dichlor- 1 ,2-dihy- dro-3,6-pyridazindion
Ein Gemisch von 3,34 g (0,02 Mol) Dichlormalein säure-anhydrid und 3,17 g (0,02 Mol) Benzylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml Eisessigsäure wird bei Rückfluss wäh rend 6 Stunden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmit tels auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck ergibt sich 5,33 g eines hellbraunen Feststoffes mit F = 193
195,50C. Nach Umkristallisieren aus Diäthylketon ergibt sich 4,0 g, das ist in 74%iger Ausbeute, 1-Benzyl-4,5-di- chlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 196-1980C.
Stufe B: Herstellung von l-Benzyl-2-methyl-4,5-dichlor- - 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Eine Lösung von 1,5 g (0,0055 Mol) 1 -Benzyl-4,5-di- chlor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion in 4 ml Dimethylsul fat wird bei 155-1600C während 31/2 Stunden erhitzt. Nach
Kühlen des Reaktionsgemisches wird es mit 25 ml gesät tigter Kaliumcarbonatlösung während einer halben Stun de gerührt, dann wird es filtriert und das Filtrat wird mit heissem Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,78 g an hellgelbem Feststoff mit F =
103-1500C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid ergibt sich 1-Benzyl-2-methyl-4,5-dichlor -1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 104,5-106,50C.
Beispiel 15
1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion und dessen Hydrochlorid Stufe A: Herstellung von Methyl-2-[2-(4-morpholinyl > - -äthyl]-4,5-dichlor- 1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
Eine Lösung von 83,7 g (0,361 Mol) 1-Methvl-2-[2-(4- -morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlor aus der Zwi- schenproduktherstellung 9, Stufe C, und 60,2 g (0,361 Mol) Dichlormaleinsäure-anhydrid in 2000 ml Eisessigsäure wird bei Rückfluss unter Stickstoff während 11/2 Stunden erhitzt. Die so erhaltene dunkle Lösung wird unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad eingeengt und der zurückgebliebene gummiartige Stoff wird in 300 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und 300 ml Chloroform aufgenommen.
Dieses Gemisch wird dann mit kaltem Kaliumcarbonat gesättigt und filtriert. Nach Abscheidung der Chloroformschicht wird die wässrige Schicht mit 2 X 100 ml Chloroform reextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch Aktivkohle filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml n-Butylchlorid ergeben sich 25,6 g 1-Me thyl - 2 - [2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor- 1 ,2-dihydro- -3,6-pyridazindion mit F = 120-1270C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man 21,2 g eines hellgelben Produktes mit F = 126-1280C.
Stufe B: Herstellung von 1 - Methyl - 2- f2-(4-morpholi nyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2-dihydro -3,6- pyridazindion -hydrochlorid
1,7 ml (6N) äthanolischer Chlorwasserstoff wird zu einer Lösung von 3,08 g (0,01 Mol) der reinen Base, das ist des Produktes von Stufe A, in 100 ml heissem Isopropylalkohol zugefügt. Nach Kühlung scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab, welcher gesammelt und aus 100 ml wasserfreiem Methylalkohol umkristallisiert wird. Es werden 2,28 g (66%) 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-
4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid in Form hellgelber Kristalle mit F = 239-241 0C (Zers.) erhalten.
Nach Ersetzen der äthanolischen Chlorwasserstofflösung durch alkoholische Lösungen anderer Säuren, wie Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, p-Toluolsulfon- und Oxalsäuren gelangt man zu den entsprechenden Salzen von Pyridazindion.
Beispiel 16
1-Phenyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor.1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,67 g (0,01 Mol) von 2,3-Dichlormaleinsäure-anhydrid in 30 ml Eisessigsäure werden 2,94 g (0,01 Mol) 1 -Phenyl-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]-hydrazin-dihydrochlorid, aus der Zwischenproduktherstellung 11, zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Rückfluss unter Stickstoff während 3 Stunden erhitzt, dann unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wird.
Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus einem 30 ml
Isopropylalkohol 10 ml Wasser-Gemisch gelangt man zu
2,35 g, das ist in 58%iger Ausbeute, an weissem, kristallinem 1-Phenyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid mit F = 256,52590C (Zers.).
Beispiel 17
1-methyl-2-[2-(4-morphotinyl)-äthyl]-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion
4,31 g (0,02 Mol) 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]- 1 2-diformylhydrazin, von der Zwischenprodukt Herstellung 9, Stufe B, werden zu einer Lösung von 3,34 g (0,02 Mol) 2,3-Dichlormaleinsäure-anhydrid und 4,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 46 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wird unter Rückfluss in einem Stickstoffstrom während 11/2 Stunden erhitzt und dann bei vermindertem Druck und Dampfbadtemperatur eingeengt. Zum erhaltenen gummiartigen Stoff werden 100 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wird mit festem Natriumcarbonat gesättigt. Die Äthylacetatphase wird dann entfernt und die wässrige Schicht wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt und eingeengt und ergeben 3,7 g eines öligen, teilweise festen Rückstandes. Durch Kristallisieren aus n-Butylchlorid ergeben sich 0,6 g 1-Methyl-2-[2-morpholinyl)-äthyl]-4,5- -dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 1241260C. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhält man ein Produkt mit F = 126- 1280C.
Beispiel 18
I ,2-Bis[2-(4-morphollnyl)-äthyll -4,S-dichlor-1 ,2-dihydro- -3,6-pyridazindion
Eine Lösung bestehend aus 3,31 g (0,01 Mol) 1,2-Bis [2-4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid-Salz, aus der Zwischenprodukt-Herstellung 15, Stufe B), und 1,67 g (0,01 Mol) 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid in 50 ml Essigsäure wird bei Rückfluss während 1Ú/4 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung aufgenommen.
Dieses Gemisch wird dann mit festem Natriumcarbonat gesättigt, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhält 1,6 g eines öligen gelben Feststoffes, der nach Kristallisieren aus Äthylalkohol 0,5 g gelber Kristalle von 1,2-Bis[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dichlor- 1,2-dihydro-3,6- pyridazindion mit F = 188-190 C ergibt.
Beispiel 19 1 -Methyl-2-[21 1 -dioxo-4-thiomorpholinyl)-äthyl] -4,5 -dibrom-1.2-dihydro-3,6-pyridazindion
Ein Gemisch von 2,56 g (0,01 Mol) Dibrommaleinsäure-anhydrid, 2,8 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-[2-(1.1-di- oxo-4-thiomorpholinyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochloird, aus der Zwischenprodukt-Herstellung 36, und 1,6 g (0,0205 Mol) Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 45 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem gummiartigen Rest eingeengt. Zu diesem werden 300 ml Äthylacetat und 40 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung zugegeben und nach gründlichem Vermischen wird die Äthylacetatphase abgetrennt.
Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und ab gedampft und liefert 1,8 g eines kristallinen Rückstandes.
Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol ergeben sich 1-Methyl-2-[2-(1,1-dioxo-4-thiomorpholinyl)-äthyl]-4,5-dibrom-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion mit F = 184-1850C.
Beispiel 20
1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-dibrom-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion
Durch Ersetzen des 1-Methyl-2-[2-(1,1-dioxo-4-thio morpholinyl)-äthyl]-hydrazin.hydrochlorids vom Beispiel
19 durch eine gleichwertige Menge, das ist 2,3 g, von 1 -Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-hydrazin hydrochlol.
rid und nach Durchführung des dort beschriebenen Ver fahrens gelangt man zum 1-Methyl-2-(2-(4-morpholinyl)- äffiyU-4,5-dibrom- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion. Durch
Umkristallisieren aus n-Butylchlorid ergeben sich 1,1 g an
Material mit F = 164,5-1660C.
Das in den Beispielen 20 und 21 verwendete Hydrazin stammt aus der Zwischenprodukt-Herstellung 9 Stufe C.
Beispiel 21 I -Methvl-2-[2-(4-tnorpholinyl)-äthyt]-4,5-d iflor-1,2- -dihydro-3,6-pyridazindion und dessen Hydrochlorid Salze A: Herstellung von l-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]-4,5-difluor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
1,6 g (0,0205 Mol) Natriumacetat werden zu einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) I-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]-hydrazin-hydrochlorid in 50 ml Essigsäure unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Dann werden 0,01 Mole Difluormaleinsäure-anhydrid zugesetzt und das Gemisch wird unter Rückfluss während 1· Stun den erhitzt, dann gekühlt, filtriert und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt.
Dieser wird mit 200 ml Äthylacetat und 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und nach gründlichem Vermischen wird die Äthylacetatphase abgetrennt, getrocknet und abgedampft.
Der kristalline Rückstand wird dann aus n-Butylchlorid umkristallisiert und liefert 1,8 g 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-difluor- 1,2-dihydro-3,6-pyridazindion.
Weiteres Umkristallisieren aus n-Butylchlorid ergibt ein Produkt mit F = 138-1400C.
Strafe B: Herstellung von 1 -Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]-4,5-difluor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion-hy drochlorid
Die Behandlung einer Isopropylalkohol-Lösung des in Stufe A erhaltenen Produktes mit äthanolischem Chlorwasserstoff, gemäss dem im Beispiel 15, Stufe B, beschriebenen Verfahren, ergibt ein kristallines Hydrochlorid-Salz. Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man reines l-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-4,5-di- fluor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion.hydrochlorid mit F = 223,5-224,50C.
Beispiel 22
1-Methyl-2-(3-dimethylamino-2-methylprophl)-4,5-di fluor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion und dessen Oxalat
Salz Stufe A: Herstellung von 1 -Methyl-2-(3-dimethylamino- -2-methylpropyl)-4,5-difluor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyrid- azindion
Nach Ersetzen des 1-Methyl-2-[2-(4-morpholinyl) -äthyl]-hydrazin.hydrochlorids vom Beispiel 21, Stufe A, durch eine gleichwertige Menge von l-Methyl-2-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-hydrain hydrochlorid u. nach Durchführung des im Bei\spiel 21, Stufe A, beschriebenen Verfahrens, erhält man 0,75 g l-Methyl-2-(3-dimethyl- amino-2-methyipropyl)-4,5-difluor- 1,2 - dihydro-3,6-pyrid- azindion.
Nach Umkristallisieren aus Hexan ergibt sich ein kristallines Material mit F = 62-640C.
Das in Stufe A verwendete Hydrazin stammt von der Zwischenprodukt-Herstellung 30, siehe Tabelle V.
Stufe B: Herstellung von 1-Methyl-2-(3-dimethylamino -2 - methylpropyl) - 4,5- difluor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyrid- azindion.oxalat
Eine Zugabe von Oxalsäure zu einer Isopropylalkohol Lösung der als Produkt in Stufe A erhaltenen Base ergibt ein Oxalatsalz. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man l-Methyl-2-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-4,5-difluor- 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion.oxa- lat mit F = 65-800C (Zers.).
Beispiel 23
1-Methyl-2-[2-(1.1-dioxo-4-thiomorpholinyl)-äthyl]-4,5 -difluor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
1,2 g (0,015 Mol) Natriumacetat werden zu einer Lösung von 2,0 g (0,007 Mol) 1-Methyl-2-[2-(1,1-dioxo-4- -thiomorpholinyl)-äthyll-hydrazin.hydrochlorid, von der Zwischenprodukt-Herstellung 36, in 35 ml Essigsäure zugesetzt. Nach Sminutigem Rühren werden 0,0007 Mole Difluormaleinsäure-anhydrid zugesetzt und die Lösung wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunden erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt.
Sie wird dann mit 200 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und nach gründlichem Rühren wird die Äthylacetatphase getrennt.
Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann abgedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol ergibt sich 0,9 g 1-Methyl-2-[2-(1,1 -dioxo-4-thiomorpholinyl)-äthyl]-4,5-difluor-1,2-dihydro -3,6-pyridazindion mit F = 164-1 650C.
Beispiel 24
I -Methyl-2-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -4,5-di chlor-l ,2-dEhydro-2,6-pyridazindionmethyljodid
Eine Lösung bestchend Aus 0,50 g (0,0017 Mol) 1-Methyl-2-(3-dimethylAmino-2-methylpropyl)-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion, vom Beispiel 45, in 3 ml Methyljodid wird unter Rückfluss während 15 Minuten erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch werden dann 50 ml Äther zugesetzt und der sich abgeschiedene hellgelbe Feststoff wird gesammelt und mit Äther gewaschen.
Als Produkt werden 0,54 g, das ist in 73%iger Ausbeute, 1 - Methyl -2 - (3- dimethylamino -2 - methylpropyl)-4,5-di chlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion. methjodid mit F = 263,5-264,50C erhalten.
Andere durch die in den einzelnen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellten l-R-2-R1-4,5-Dichlor - 1 ,2-dihydro-3,6-pyridazindion-Verbindungen werden in den folgenden Tabellen I, II und III identifiziert.
In jedem Beispiel wird Dichlormaleinsäure-anhydrid mit einem Hydrazin der Struktur
EMI6.1
zur Reaktion gebracht, wobei die Pyridazindion-Verbindung der Struktur
EMI7.1
erhalten wird.
Die verschiedenen Gruppen R und R1 des Hydrazins werden durch die Reaktion nicht verändert und werden in den entsprechenden Kolonnen der Tabellen aufgezeichnet. Sämtliche Bedingungen, die Zwischen-Hydrazinfreien Basen und Salze unterzogen werden und die physikalischen Formen derselben sind für die einzelnen Beispiele gleichfalls in den Tabellen aufgenommen.
In Tabelle I sind überdies die 4,5-Dihalogen-1,2-dihydro-3,6-pyridazindione angeführt, die durch die verschiedenen in den einzelnen Beispielen angeführten Verfahren hergestellt wurden. Auch wurde Bezug genommen auf die verschiedenen Zwischenprodukt-Herstellungen für sämtliche neue Hydrazin-Zwischenprodukte.
Die Tabelle II zeigt die erfindungsgemäss erzeugten l-R-2-R1-4,5 Dichlor-1,2-dihydro-3,6 pyridazindione, in welchen R1 ein basischer Substituent ist. Sämtliche Reaktionen der Hydrazin-Zwischenprodukte mit Dichlorma.
leinsäure-anhydrid, zwecks Erzielung der Pyridazindion Base, sind mit Hilfe des in Beispiel 15, Stufe A, beschrie- benen Verfahrens durchgeführt, mit der einzigen Änderung, dass auch die Variation der Länge der Reaktionsdauer angeführt wird. Die Reaktionsdauer und die Quelle des Hydrazin-Zwischenproduktes sind somit in der Tabelle angeführt. Die Pyridazindion-Produkte sind in Form einer freien Base, mit Hilfe des im Beispiel 15, Stufe A, beschriebenen Verfahrens isoliert oder in Form eines sauren Additionssalzes, gemäss dem Verfahren von Beispiel 15, Stufe B, oder auch in beiden Formen. In einigen Fällen werden auch passenderweise die erhaltenen Salze und ihre physikalischen Konstanten unter der Kolonne Bemerkungen , angeführt.
Die Tabelle III führt andere 1-R-2-Rt-4,5-Dichlor-1,2- -dihydro-3,6-pyridazindione an, die durch Reaktion bekannter Hydrazine mit Dichlormaleinsäureanhydrid, gemäss dem in Beispiel 15, Stufe A, beschriebenen Verfahren, hergestellt wurden.
TABELLE I
EMI8.1
Verwen- End-Produkt Beispiel R R1 detes Umkristallisierungs- F in C Bemerkungen Nr. Verfah- Extrag lösungsmlttel ren Bei- in % zur Reinigung splel Nr.
25 CH3 CH3-(CH2)3- 1 63 - - Kp = 202-209 C bei 0,2 nun Hg.
Hydrazin aus der Zwischenprodukt herstellung 2.
26 CH3 HOOC-CH2 3 11 Wasser 206-207 Dichlormaleinsäure-anhydrid wurde
1 47 Zers. in beiden Herstellungen verwendet.
Hydrazin aus zwischenprodukther.
stellung 3.
27 CH3 C3H12 Ú 2 17 Äthanol 103,5-106,5 Hydrazin hergestellt wie la Zwi schenprodukthersteliung 2 beschrie ben.
Ú Cyclohexyl-Gruppe.
28 CH3 C3H3- 2 88 n-Butylchlorid 145-147,5 29 CH3 p-Cl-C6H5-CH2 2 57 n-butylchlorid 148-150 Hydrazin sus Zwischenpronkther.
stellung 1.
30 CH3 p-HOOC-C2H4-CH2- 3 38 Äthanol-Wasser 245-247 Dichlonnaleinsdure-anhydrid wurde in der Herstellung verwendet.
Hydrazin aus der Zwischenprodukt herstellung 5.
31 CH3 C6H5-CH2CH2- 1 38 n-Butylchlorid 1100-111,5 32 (CH3)2CH- (CH3)2CH. 1 7 2-Propanol 200-205 33 (CH2)2CH- C6H8- 1 72 Äthanol, 166-168 34 (CH2)2CH- M-CH2O-C8H4- 2 20 Äthanol, dann 153,5-157 Hydrazin aus Zwischenprodukther n-Butylcblorid steltung 6.
TABELLE I (Fortsetzung) Belspiel
Verwen detes End-Produkt Nr. R R1 Vertah- Ertrag Umkristallisierungs- F in C Bemerkungen ren Bei- in % lösungsunittel spiel Nr. zur Keinigung 35 (CH2)2CH- p-HOOC-C6H4- 2 61 Abs. Äthanol 246,5-248,5 Hydrazin aus Zwischenprodukther stellung 7.
36 CH2(CH2)6- CH5(CH2)6- 2 63 Hexan, unter 36,5-37,5
Kühlung mit
Trockeneis aceton 37 C8H11 Ú C6H5 2 68 Cyclohexan 134,5-136 ' Cyclohexyl-Gruppe.
38 (C2H3)2CH- 9C2H6)2CH- 2 69 - - Kp = 155-160 C, bei 0,4 mm Hg n@25=1,5315.
TABELLE II
EMI9.1
Hydrazin- Pyridazindion-Produkte Beispiel R R1 Zwischan- Reaktions- Kristallisations- F in C Bemerkungen Nr. produkt- dauer läsungsrnittel herstellung
Nr.
39 CH3 -CH2CH2N(CH3)2 27 2 Std. Isopropyläther 81 - 83 40 CH2 -CH2CH2N(C2H3)2 4 3 Std. Cyclohexan 84,5 - 86,5 41 CH2 -CH2CH2N[CH(CH3)2]4 28 2 Std. Cyclohexan 109,5-110,5 42 CH2 -CH2CH2N(C4H3)2 29 3Ú/2 Std. Cyclbexan 78 - 80 43 CH3 -(CH2)3N(CH302 32 3 /4 St. - - Oxalstsalz F = 154-156 C (Zers.). Kristallisationslö sungsrnittel. Xthyl-Alkohcl.
TABELLE 11 (Fortsctzung)
EMI10.1
<SEP> Hyurzarin Belsplel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> zwischen- <SEP> Reaktiens- <SEP> Kristallisations- <SEP> Pyridazindion-Produkte
<tb> Nr. <SEP> produkt- <SEP> dauer <SEP> lösungsunittel <SEP> F <SEP> in <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> <SEP> herstellung
<tb> <SEP> Nr.
<tb>
44 <SEP> CH2 <SEP> -(CH2)2N9C3H2)2 <SEP> 33 <SEP> 3 <SEP> Std <SEP> - <SEP> - <SEP> Freie <SEP> Base <SEP> gereinigt <SEP> durch
<tb> <SEP> Destillation <SEP> m <SEP> it <SEP> einer <SEP> kur <SEP> zen <SEP> Kolonne, <SEP> Kp <SEP> = <SEP> 208 <SEP> 216 C <SEP> bei <SEP> 0,3 <SEP> mm.
<tb>
<SEP> CH3
<tb> 45 <SEP> CH3 <SEP> -CH2-CHCH2N(CH3)2 <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> cyclohexan <SEP> 72,5-74,5 <SEP> Hydrochlorid-Salz <SEP> F <SEP> = <SEP> 219 <SEP> 220,5 C <SEP> Kristallisationslö <SEP> sungsmittel, <SEP> Äthylalkohol <SEP> wasser-Gemisch.
<tb>
<SEP> CH2
<tb> 46 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CCH2N(CH3)2 <SEP> 13 <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> Heran <SEP> 74,5- <SEP> 76.5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> 47 <SEP> CH3 <SEP> -CHCH2N9C2H5)2 <SEP> 13 <SEP> 20 <SEP> Min. <SEP> - <SEP> - <SEP> Hydrochloridsalz <SEP> F <SEP> = <SEP> 189 <SEP> 191 .
<tb>
<SEP> Kristallisations-Lösungsmit <SEP> tel
<tb> <SEP> Äthylalkoholäther-Gernisch
<tb> <SEP> CH3
<tb> 48 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CHN(C2H3)2 <SEP> 31 <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> Cyclchexan <SEP> 91,5-93,5
<tb> <SEP> CH2
<tb> 49 <SEP> CH3 <SEP> -CH(CH2)3N(CH3)2 <SEP> 14 <SEP> 15 <SEP> Min <SEP> - <SEP> - <SEP> p-Toluolsulfonatsalz
<tb> <SEP> F <SEP> = <SEP> 122-123 C
<tb> <SEP> kristallisations-Lösungsmit <SEP> tel <SEP> Diäthylketon
<tb> 50 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2# <SEP> 34 <SEP> 14/4 <SEP> St. <SEP> Cyclobexan <SEP> 111-113
<tb> TABELLE II (Fortsetzung)
EMI11.1
<SEP> Hydrazin Beispiel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> Zwischen- <SEP> Reaktions- <SEP> Kristallisations- <SEP> Pyridazindion-Produkte
<tb> Nr. <SEP> produkt. <SEP> dauer <SEP> lösungamittel <SEP> Fin <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> <SEP> herstellung
<tb> <SEP> Nr.
<tb>
51 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2# <SEP> 35 <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> n-butylchkorid <SEP> 119-121,5
<tb> 52 <SEP> CH2 <SEP> -CH2CH2# <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> Min. <SEP> Wasser <SEP> 173,5-175
<tb> 53 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2#- <SEP> CH3 <SEP> 42 <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> Cyclchexan <SEP> 102,5-104,5
<tb> 54 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3#- <SEP> CH3 <SEP> 37 <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> n-Butylchlorid <SEP> 121 <SEP> -123
<tb> 55 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3# <SEP> 43 <SEP> 1-1/2 <SEP> Std. <SEP> - <SEP> - <SEP> Hydrochkorid-Salz,
<tb> <SEP> F <SEP> = <SEP> 226-227,5 <SEP> C
<tb> <SEP> Kristallisations-Lösungs <SEP> mittel <SEP> Äthylaklohol
<tb> 56 <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2# <SEP> 39 <SEP> 1-1/2 <SEP> Std. <SEP> Äthylalkohol <SEP> 171 <SEP> -172,5
<tb> <SEP> CH3
<tb> 57 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2NCH2-# <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> Min.
<SEP> Isopropyläther <SEP> 70,5- <SEP> 72
<tb> <SEP> CH3
<tb> 58 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3N-CH2-# <SEP> 41 <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> - <SEP> - <SEP> Oxalatsalz <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> F <SEP> = <SEP> 163-165 C
<tb> <SEP> Kristallisations-Lösungs <SEP> mittel-Isopropylalkohol
<tb> TABELLE II (Fortsetzung)
EMI12.1
<SEP> Hydrazin- <SEP> Pyridazindion-Produkte
<tb> Belspiel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> Zwischen- <SEP> Reaktlons- <SEP> Kristallisations- <SEP> Fin <SEP> C <SEP> Bernerkungen
<tb> Nr. <SEP> produkt- <SEP> dauer <SEP> Lösungsmittel
<tb> <SEP> herstellung
<tb> <SEP> Nr.
<tb>
59 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> cyclohexan <SEP> 142,5-144
<tb> 60 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 38 <SEP> 41/2 <SEP> Std. <SEP> Isopropyläther <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 83
<tb> 61 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 19 <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> Hexan <SEP> 148,5-151
<tb> 62 <SEP> # <SEP> -CH2CH2N9C2H502 <SEP> 23 <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> Hexan <SEP> 77,5-80
<tb> 63 <SEP> # <SEP> -CH2CH2# <SEP> 11 <SEP> 45 <SEP> Min. <SEP> Isopropyläther <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> Suiehe <SEP> Beisplel <SEP> 16 <SEP> für
<tb> <SEP> Hydrochloridsalz
<tb> 64 <SEP> # <SEP> -CH2CH2# <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> Isopropyläther <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> Hydrochloridsaiz
<tb> <SEP> F <SEP> = <SEP> 224-226 C, <SEP> Kristalli <SEP> sations-Lösungsmittel.
<tb>
<SEP> Isopropylalkchol
<tb> TABELLE II (Fortsetzung)
EMI13.1
<SEP> Hysdrezin- <SEP> Pyridazindion-Prodckte
<tb> Belspiel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> zwischen- <SEP> Reaktions- <SEP> Kristallisations- <SEP> Fin <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> Nr. <SEP> prodult- <SEP> dauor <SEP> lösungsrnittal
<tb> <SEP> herstellung
<tb> <SEP> Nr.
<tb>
65 <SEP> # <SEP> -CH2CH2# <SEP> 24 <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> Methylcyclohexan <SEP> 133 <SEP> -135
<tb> 66 <SEP> # <SEP> -CH2CH2# <SEP> 26 <SEP> 3 <SEP> Min. <SEP> Isopropyläther- <SEP> 144,5-146 <SEP> Hydrochloridsalz
<tb> <SEP> Methyl- <SEP> F <SEP> = <SEP> 212,5-214 C
<tb> <SEP> cyclohexan- <SEP> Kristallisations-Lösungsrnit <SEP> Gemisch <SEP> tel. <SEP> Isopropylkohol.
<tb>
67 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 17 <SEP> 3 <SEP> std. <SEP> Nicht <SEP> kristailisiert
<tb> 68 <SEP> CH3 <SEP> (CH3)2NCH2# <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> Nich <SEP> kristallisiert
<tb> 69 <SEP> CH3 <SEP> #-CHCH2N(C2H5)2 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> Min. <SEP> Nicht <SEP> kristallisiert
<tb> 70 <SEP> CH3 <SEP> #-CH2CHN(C2H5)2 <SEP> 21 <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> nicht <SEP> kristallisiert
<tb> 71 <SEP> (CH2)2CH- <SEP> #-CH2N(CH3)2 <SEP> 22 <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> Hexan <SEP> 108 <SEP> -109,5
<tb> TABELLE III
EMI14.1
R1 Beisipel
Nr.
Butyl 72
Hexyl 73
1-Methylheptyl 74
Octadecyl 75 Phenyl 76
1 Phenyl 77
Phenyl 78
Phenyl 79
Phenyl 80 p-Methoxyphenyl 81
2,4-Hexadienyl 82 2-Cyclohexyl- 1 -methyläthyl 83 ponten-1-yD-äthyl 2-(2,2,3-Trimethyl-3-cyclopenten-1-yl)-äthyl 84
Cyclobutyl 85
Phenyl 86 1 -Methyläthyl 87
Phenyl 88
Phenyl 89
Phenyl 90
Methyl 91
Trifluormethyl 92
2-Chloräthyl 93
Pentafluoräthyl 94 3,3-Dichlor-2-methylallyl 95
Phenyl 96
1-Methyl-3-phenylpropyl 97
Isopropyl 98
2-Butyl 99
1-Methyl-2-phenyläthyl 100 1-Methyl-3-phenylpropyl 101
Isopropyl 102
TABELLE III (Fortsetzung) R Rl Beispiel
Nr.
2-Phenyläthyl 2-Butyl 103 2-Phenyläthyl 1-Methyl-2-phenyläthyl 104 2-Phenyläthyl 1 -Methyl-3-phenylpropyl 105 p-(Isopropylaminocarbonylmethoxy)-benzyl Methyl 106 p-(Isopropylaminomethyl)-benzyl Methyl 107 p-Fluorbenzyl Isopropyl 108 p-Methoxybenzyl Isopropyl 109 z-Methylphenäthyl Pbenäthyl 110 p-Phenylbenzyl Methyl 111 p-Chlorbenzyl Benzyl 112 u-Mcthoxy-α-methylphenäthyl c-Methyoxy-α
;-methylphenäthyl 113 xx-Dimethyllenzyl 2,4-dituitrophenyl 2,4-Dintrophenyl 114 2-Jod-5-nitro-x-nitromethyl-benzyl 2,4-Dinitrophenyl 115 p-Methylsulfonylbenzyl Methyl 116 o-(xDimcthylamino-o-tolyl)-benzyl o-(z-dimethylamine-o-tolyl)-w-penyllbenzyl 117 p -dimethylbenzyl Isopropyl 118 ,3-(p-Tolyl)vinyl Phenyl 119 3,5-Dibrom-2-hydrobenzyl 3,5-Dibrom-2-hydroxybenzyl 120 2-Phenylsulfonylvinyl Phenyl 121 Pheny]sulfonylmethyl Phenylsulfonylmethyl 122 2-(p-Tolylsulfonyl)-äthyl Phenyl 123 p-(Dimethylamino)-benzyl Methyl 124 2-Hydroxyäthyl 2-Hydroxyäthyl 125 I-Carboxyisopropyl l-Carboxyisopropyl 126 1 -Cyanoisopropl l-Cyanoisopropyl 127 1-Thiocyanoisopropyl 1-Thiocyanoisopropyl 128 1 -Thiocyanocyclohexyl 1 -Thiocyanocyclohexyl 129
1-(2-Oxocyclopentyl)-isopropyl 1-(2-Oxocyclopantyl)-isopropyl 130 2,2-Dinitropropyl 2,2-Dinitropropyl 13I 2-Nitrocyclohexyl Phenyl 132 2-Methylcyclohexyl 2-Methylcyclohexyl 133 I-Phenylcyclohexyl Phenyl 134 2-(Diäthylamino)-äthyl 2-(Diäthylamino)-äthyl 135 2-Dipropylaminoäthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 136 2-(Diisopropylamino)-äthyl 2-(Diisopropylamino)-äthyl 137 3-(Dimethylamino)-1-methylpropyl Phenyl 138 3-(N-Methyl-N-äthylamino)-propyl 2-(Dipropylamino)-äthyl 139
TABELLE III (Fortsetzung) R R1 Beispiel
Nr.
2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 140 2-(Dimethylamino)-äthyl 3-(Dimethylamino)-propyl 141 2- (Dimethylamino)-äthyl l-Methyl-3-piperidinyl 142 2-(Diäthylamino)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 143 2-(Dimethylamine)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl l-Methyl-2-(dimethylamino)-äthyl Isopropyl 145 I-Methyl3 -(dimethylamino)-propyl Isopropyl 146 Ditto Phenyl 147 2-(N-Cyclohexyl-N-Methylamino) -äthyl 2-(Diäthylamino)-äthyl 148 5-Dicyclohexylamino)-pentyl 4-(Dipropargylamino)-butyl 149 3-Dialkylaminopropyl 4-(Dimethylamino)-butyl 150 2¯(Dibenzylamino)-äthyl 2-(Diphenylamino)-äthyl 151 2-[N-(o-Methylbenzyl)-N-methylamino]-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 152 2-[N-(p-Methoxybenzyl)-N-methylamino]-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl
153 2-(4-Morpholinhyl)-äthyl 2-Piperidinyläthyl 144 2-(4-Morpholinyl)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 155 2-(1-Piperidinyl)-äthyl 2-Pipcridinyläthyl 154 2-( 1 -Piperidinyl)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 157 2-( 1 -Piperidinyl)-äthyl 2-(Dibutylamino)-propyl 158 2-(l -Piperidinyl)-äthyl 4-(N-o-Chlorbenzyl-N-methylamino)-butyl 159 2-(3-Hydroxy-1-piperidinyl)-äthyl 2-(4-Morpholinyl)-äthyl 160 2-(3-Hydroxy-1-piperidinyl)-äthyl 2-(Dimethylaminu)-äthyl 161 2-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-äthyl 2-(1-Methyl-4-piperazinyl)-äthyl 162 6-(3 -Hydroxypiperidinyl)-hexyl 2-Indolyläthyl 162a 2-(4-Methyl-1 -piperidinyl)-äthyl l-Methyl-3-piperidinyl 163 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-äthyl 2-(Diäthylamino)-äthyl 164 <RTI
ID=16.15> 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 165 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl) -äthyl l-Methyl-3-piperidinyl 166 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 167 2-( 1-Pyrrolidinyl)-äthyl 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl 168 2-( 1 -Pyrrolidinyl)-äthyl 2-(Diäthylamino)-äthyl 169 2-(2,5-Dimethyl- 1 -pyrrolidinyl)-äthyl 2-(Diäthylamino)-äthyl 170 2-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl 2-(Dimethylamino)-äthyl 171 2-( 1 -Pyrrolidinyl)-äthyl l-Methyl-3-piperidinyl 172 2-Pyridylmethyl Methyl 173 3 -Pyridylmethyl Methyl 174 4-Pyridylmethyl Methyl 175
TABELLE III (Fortsetzung) R Rl Beispiel
Nr.
5-Methyl-3-ísoxazolylmethyl Methyl 176 3 ,5-Dimethyl-4-isoxazolylmethyl Methyl 177 3-Indolylmethyl Methyl 178 2-Isoindolinyläthyl 3 -(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 179 2-Thienylmethyl 3-(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 180 5-(Isopropylaminocarbonyl)-2-thienylmethyl 3 -(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 181 x-Furfuryl 3 -(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 182 5-(Isopropylaminocarbonyl)-2-furylmethyl 3-(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 183 4-Dibenzofuranylmethyl 3 -(N-Methyl-N-allylamino)-propyl 184 2-( 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl)-äthyl 2-Dimethylamino)-äthyl 185 2-( 1,2,3 ,4-Tetrahydroisochinolinyl)-äthyl 2-( 1 -Methyl-4-piperazinyl) -äthyl 186
1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-äthyl 2-(4-Morphoünyl)-äthyl 187 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl Benzyl 188 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl sec.Butyl 189 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl Isopropyl 190 (B-1,4-Benzodioxan-2-ylmcthyl)-phenylpropyl (6-1,4-Benzodioxan-2-yhmethyl)-phenylpropyl 191 2-[N-(2'-Benzodioxyl) -N-äthylamino]-äthyl 2-Dinaethylaminoäthyl 192 Phenyl Äthyl 193 p-Chlorphenyl Methyl 194 m-Chlorphenyl Methyl 195 p-Bromphenyl p-Chlorbenzyl 196 o-Trifluormethylphenyl o-Trifluormethylphenyl 197 3-Chlor-o-tolyl 3-Chlor-o-tolyl 198 p-Tolyl Methyl 199 p-Tolyl Äthyl 200 p-Nitrophenyl Methyl 201 p-Nitrophenyl Äthyl 202 p-Methoxyphenyl Methyl 203 Methoxyphenyl Methoxyphenyl 204 4-Nitro-2,5-xylyl 4-Nitro-2,5-xylyl 205 2' ,3 -Dimethyl-4-biphenylyl 2' ,3-Dimethyl-4-biphenylyl 206 p-Styrylphenyl p-Styrylphenyl 207 l-Naphthyl
Phenyl 208 2-Furyl Benzyl 209 2-Thienyl Benzyl 210 2-Thienyl Methyl 211 2-Thiazolyl 2-Thiazolyl 212
TABELLE III (Fortsetzung)
R R1 Beispiel
Nr.
5-Chlor-1,3,4-thiadazol-2-yl 5-Chlor-1,3,4-thiadiazo-2-yl 213
1 -Isopropyl-3 -pyrrolidinyl Methyl 214 '-Pyrrolinyl Methyl 215 4- (p-Bromphenyl)-imldazol-2-yl Phenyl 216 5-(p- Bromphenyl)-imidazol-2yl Phenyl 217 2-Imidazolyl Methyl 218
I-Dimethylamino-4-piperidinyl 1-Dimethylamino-4-piperidinyl 219 1 -Methyl- 4-piperidinyl 1 -Methyl-4-piperidinyl 220
2-Pyridyl Methyl 221 2.6 -Dimethyl-3 -pyridyl 2,6-Dimethyl-3-pyridyl 222
3-Pyiridazinyl Methyl 223 4.6-däthyly-2-pyrimidinyl 4.6-Diäthyl-2-pyrimidinyl 224 4-Äthys-6-methyl-2pyrimidinyl 4-Äthyl-6-methyl-2-pyrimnkinyl 225 4-Dimethylamino-5-nitro-2-pyrimidinyl Methyl 226 2-Triazinyl Methyl 227 3-Phthalazinyl
Methyl 228 4-Chinazolinyl Methyl 229 1 -Methyl-4-piperidinyl Methyl 230
Beispiel 231
1-Methyl-2-methyoxycarhonylmethyl-4,5-dichlor-1,2 -dihydro-3,6-pyridazindion
Eine Lösung bestehend aus 1,01 g (0,004 Mol) von 1 -Methyl -2 - carboxymethyl -4,5- dichlor- 1 ,2-dihydro-3,6- -pyridazindion vom Beispiel 26 in 3 ml wasserfreiem
Methanol und 5 ml Äthylendichlorid, das zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure enthält, wird bei Rückfluss während 16 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck bei Zimmertempe ratur eingeengt und die zurückgebliebene Flüssigkeit wird in Äthylacetat aufgenommen.
Die Äthylacetatlösung wird dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei 0,75 g, das sind 70%, von 1-Me thyl-2-methyoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-1,2-dihydro -3,6-pyridazindion in Form eines hellgelben Öls, welches erstarrt, mit F = 113-116 C, erhalten werden. Durch Um kristallisieren aus n-Butylchlorid erhöht sich der Schmelz punkt auf 115-1 170C.
Beispiel 232
I -Isopropyl-2-(4-ss-diäthylaminoäthoxy-carbonylphenyl)- -4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion-hydrochlorid -monohydrat
Zu einer suspension von 3,43 g (0,01 Mol) 1-Isopropyl-2-(4-carboxyphenyl)-4,5-dichlor-1,2-dihydro-3,6-py ridazindion aus dem Beispiel 35 in 50 ml wasserfreiem
2-Propanol werden 1,50 g (0,011 Mol) ,3-Diäthylamino- äthylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Rückfluss unter Stickstoff während 20 Stunden erhitzt und die er haltene klare gelbe Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, wonach sich ein gelber Feststoff abscheidet.
Der Feststoff wird filtriert, und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei
4,12 g das sind 83%, 1-Isopropyl-2-(4-ss-diäthylamino -äthoxycarbonylphenyl)-4,5-dichlor- 1,2-dihydro-3,6-pyrid azindion.hydrochlorid-monohydrat mit F = 187,5-1 890C erhalten werden.