CH507954A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I
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 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindung gen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl, das   1-Sulfanilyl-2-    -imino-3-tert.butyl- und das   1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclo-    hexyl-imidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an   Warmblütern,    z.B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 als niedere Alkylgruppen z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-,   1-Äthyl-propyl-,      1 ,2-Dimethyl-propylgruppe    sein.

  Ferner kann R1 beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropyl-äthyl-, 3-Cyclopropyl-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutyl-äthyl-, 3-Cyclobutylpropyl-, Cyclopentyl-,   1-Methyl-cyclopentyl-,    2-Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-,   1 -Äthyl-cyclopentyl-,    2-Äthyl -cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-,   2- Methyl -    cyclopentylmethyl-, 3- Methyl-cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-,   1 -Methyl-cyclohexyl-,    2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-,

   Cyclohexylmethyl- oder die Cycloheptylgruppe und als Cycloalkenylgruppe die   2-Cyclopenten- 1 -yl-,    2-Methyl-2-cy   clopenten- 1 -yl-,      3 -Methyl-2-cyclopenten- 1 -yl-,    2-Äthyl-2   -cyclopenten-1-yl-,      3-Äthyl-2-cyclopenten- 1 -yl-,    3-Cyclo   penten- 1 -yl-,      2-Methyl-3-cyclopenten- 1 -yl-,    3-Methyl-3 -cyclopenten- 1 -yl-,   2-Äthyl-3 -cyclopenten- 1 -yl-,    3-Äthyl   -3 -cyclopenten- 1 -yl-, 2-Cyclohexen- 1 -yl-, l-Methyl-2-cy-      clohexen-1-yl-,      2-Methyl-2-cyclohexen-1 -yl-,    3-Methyl-2   -cyclohexen- 1 -yl-,      4-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-,    3-Cyclohexen- 1-yl-,

   1 -Methyl-3-cyclohexen-1 -yl-, 2-Methyl-3-cy   clohexen-1-yl-,      3-Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-,    4-Methyl-3 -cyclohexen-1-yl-, die 2- oder   3-Cyclopenten-1-ylmethyl-,    die 2-,   3    oder   4-Cyclohexen- 1-ylmethyl-,    2-Cyclohepten -1-yl-, 3-Cyclohepten-1-yl- oder die 4-Cyclohepten-1-ylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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 in welcher X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe  überführbar ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R1 - NH (III) in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer  anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Geeignete reaktionsfähige Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II sind z.B. Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder Sulfonsäureester, insbesondere ein Benzolsulfonsäureester, der in para-Stellung durch den Rest X substituiert ist. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen.



   Als Lösungsmittel können Alkanole, z.B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Dioxan, Diäthylenglycolmonomethyläther, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid. oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, verwendet werden.



   Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als säurebindende Mittel eignen sich vorzugsweise überschüssige Basen der allgemeinen Formel III.



   Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine   Hydrolyse,    Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere   Alkoxyvarbonylaminoreste,    wie z.B. die Äthoxycarbonylaminogruppe. Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten.



  Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freiset   zung    der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B.



  in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist.



  auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels   1 -n    oder 2-n Natronlauge, vorgenommen werden.



   Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p -Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.



  Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Als Ausgangsstoffe dieses Verfahrens werden die reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, deren Symbol X mit den Gruppen übereinstimmt, die anschliessend an Formel II aufgezählt sind. Solche Verbindungen werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
Man geht von Aziridin aus und setzt dieses mit Bromcyan in Äther zum N-(2-Brom-äthyl)-cyanamid um; dieses Cyanamid kondensiert man in Aceton mit einem Benzolsulfonylchlorid, welches in para-Stellung durch den Rest X' substituiert ist, in Gegenwart von verdünnter Natronlauge unter Abspaltung von Chlorwasserstoff zu einem entsprechenden   N-(2-Brom-äthyl)-N-cyanobenzol-    sulfonamid.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren   übergefüh.t.    Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie   z.B.   



  Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind   z.B.    Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon   säure, P-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,   Phen¯lesigsäure.      Mandel äu re    und   Erabon-    säure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I a) 34,6 g   N1-(2-Brom-äthyl)-Nl-cyano-N4-acetyl-sulfa-    nilamid werden in 500 ml Äthanol und 7,3 g Butylamin gelöst und 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und nimmt den Rückstand in Chloroform und 2-n Salzsäure auf. Der saure, wässrige Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Rohprodukt fällt aus: es wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthanol und Aceton gereinigt. Das erhaltene   4'-(2-Imino-3-butyl-imidazolidin-    -l-ylsulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 249 - 2510.



   b) 33,8 g des nach a) erhaltenen Acetanilids werden mit 100 ml 2-n Salzsäure eine Stunde auf 800 envärmt.



  Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch auf   20     ab und stellt es mit 2-n Natronlauge alkalisch. Die ausgefallene, rohe Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene   l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin    schmilzt bei 179 bis   181.   



   Das Sulfanilamid, von welchem man ausging. kann wie folgt hergestellt werden:
Man tropft innerhalb 30 Minuten bei   0     eine Lösung von 4,3 g Aziridin in 20 ml Äther zu einer solchen von 10,6 g Bromcyan in 30 ml Äther. Die erhaltene Suspension wird im Vakuum bei einer Badtemperatur unter 400 eingedampft. Man schlämmt den Rückstand in 60 ml Wasser auf und versetzt die Suspension mit einer Lösung von   25 g    N4-Acetyl-sulfanilylchlorid in   190ml    Aceton.

 

  Dann tropft man 4,5 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu und erhitzt das resultierende Gemisch 30 Minuten am Rückfluss. Nach dem Erkalten kristallisiert das Rohprodukt aus. Es wird abfiltriert.



  Das Filtrat ergibt beim Verdünnen mit Wasser eine weitere Menge Rohprodukt, welches abgetrennt und mit der ersten Fraktion vereinigt wird. Man kristallisiert die beiden Fraktionen aus Methanol um, wonach das N1-(2     -Brom-äthyl)-N1-cyano-N4-acetyl-sulfanilamid    bei 177 bis 1790 schmilzt.



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von   34,6 g      N1 - (2 - Brom-äthyl) -    N1 - cyano-N4-acetyl-sulfanilamid in 500 ml Äthanol: a) mit 31,0 g Methylamin das 4'-(2-Imino-3-methyl -imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 266 bis 2670, welches nach Beispiel 1 b) zum   l-Sulfanilyl-2-imi-    no-3-methyl-imidazolidin vom Smp.   209-2110    hydrolysiert wird; b) mit 45,0 g Äthylamin das 4'-(2-Imino-3-äthyl-imid   azolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp.   267 - 2690,    welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3 -äthyl-imidazolidin vom Smp.   171 - 1720    hydrolysiert wird;

   c) mit 59,0g Propylamin das 4'-(2-Imino-3-propyl   -imidazolidin-l -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 253 bis   2550,    welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp.   164 - 1660    hydrolvsiert wird; d) mit 59,0 g Isopropylamin das 4'-(2-Imino-3-iso   propyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp.



     253 - 2540,    welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl -2-imino-3-isopropyl-imidazolidin vom Smp. 183 - 1840 hydrolysiert wird; e) mit   730    g Isobutylamin das 4'-(2-Imino-3-isobutyl   -imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 264 bis 2650, welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin vom Smp.   146 - 1470    hydrolysiert wird; f) mit 73,0 g sek.Butylamin das 4'-(2-Imino-3-sek.bu   tyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 265 bis 2660, welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2 -imino-3-sek.butyl-imidazolidin vom Smp. 173 - 173,50 hydrolysiert wird;

   g) mit 73,0 g tert.Butylamin das 4'-(2-Imino-3-tert.   butyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 245 bis 2470, welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2 -imino-3-tert.butyl-imidazolidin vom Smp. 187 - 1890 hydrolysiert wird; h) mit 87,0 g Pentylamin das 4'-(2-Imino-3-pentyl   -imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 248 bis 2500, welches nach Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp.   167 - 1680    hydrolysiert wird; i) mit 85,0 g Cyclopentylamin das 4'-(2-Imino-3-cy   elopentyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp.

 

     261 - 2630,    welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl   -2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin    vom Smp. 192 bis 1930 hydrolysiert wird, und j) mit 99,0g Cyclohexylamin das 4'-(2-Imino-3-cy   clohexyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp.



  283 - 2840, welches nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp.   178 - 1790    hydrolysiert wird. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I EMI3.1 in welcher R7 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II EMI3.2 in welcher X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbar ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel III R, -NH (III) in welcher R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert,

   reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.