Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-tert.-Aminoäthyl)-2- -methyl-3-aryl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-tert.-Aminoäthyl)-2-methyl- -3-aryl-4-oxo -1,2,3,4 - tetrahydrochinazolinderivaten der Formel
EMI1.1
worin Ar Phenyl, Tolyl oder Xylyl und R1 und R2 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Pentamethylenkette bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bilden eine neue Reihe von therapeutisch wirksamen Verbindungen und sind als Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Sedativa oder Antihistamine brauchbar.
Es wurde festgestellt, dass alle in den folgenden Beispielen hergestellten Verbindungen eine sedative Wirkung haben. Beispielsweise bewirken die Verbindungen eine Verlängerung der Schlafdauer, die durch Verabreichung von 5,5-Diäthylbarbitursäure verursacht wird, um ca. das 0,5- bis 4,0fache. Die wirksamste dieser Verbindungen ist 1 -(2-Piperidinoäthyl)-2-methyl-3 -(2,3- -xylyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin, das bei einer Dosis von 100 mg/kg die Schlafdauer auf das 4fache verlängert.
Es wird auch beobachtet, dass alle in den Beispielen hergestellten Verbindungen eine Antihistaminwirkung haben, obgleich ihre Wirkungen etwas schwächer sind als diejenigen von Chlorpheniramine oder Diphenhydramin . Jedoch zeigen einige der Verbindungen analgetische oder entzündungshemmende Wirkungen, die sich von denjenigen bekannter Verbindungen unterscheiden.
Beispielsweise haben die 3-Phenyl- und 3-(2-Tolyl) -derivate des 1- (2 - Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-4-oxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolins eine analgetische Wirkung, die bei oraler Verabreichung annähernd 2mal so stark ist wie diejenige von Pyramidon . Das vorstehend erwähnte 3-(2-Tolyl)-derivat hat auch eine entzündungshemmende Wirkung, die ebenso stark ist wie diejenige von Phenylbutazon , aber 1,5mal so stark wie diejenige von Pyramidon .
Die entzündungshemmende Wirkung von 1 - (2 - Piperidinoäthyl) - 2 - methyl - 3 - (2-tolyl)-4-oxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolin und 1 - (2 - Dimethylamino äthyl)-2-methyl-3-phenyl-4-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin ist bei oraler Verabreichung stärker als diejenige von RPhenylbutazon .
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung kann durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:
EMI2.1
worin X das Anion einer anorganischen Säure darstellt.
Die erste Stufe, nämlich die intermolekulare Cyclisierung der Ausgangsverbindung der Formel II, wird ausgeführt, indem man ein N-Acetyl-N-(2-tert.-aminoäthyl)- -anthranilsäurearylamid der Formel II mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Perchlorsäure, Perbromsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure usw., behandelt, wodurch die entsprechende 1 - (2 - tert.-Aminoäthyl) - 2 - methyl-3-aryl -4(3H)-chinazolinoniumverbindung der Formel III erzeugt wird. Es wird bevorzugt, einen Überschuss der anorganischen Säure, bezogen auf die berechnete Menge für die verwendete Menge der Ausgangsverbindung der Formel II, zu verwenden.
Die Cyclisierungsreaktion unter den oben genannten Bedingungen kann selbst bei Raumtemperatur in zufriedenstellender Weise ausgeführt werden, und die Verbindung der Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch leicht in Form von Kristallen des Salzes der anorganischen Säure gewonnen werden. Die zweite Stufe, nämlich die Reduktion der Doppelbindung in der 1,2-Stellung der Chinazolinoniumverbindung der Formel III, wird ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel III mit Natriumborhydrid umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser usw., bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gewöhnlich ölige Substanzen. Jedoch können sie in bekannter Weise leicht in kristallisierbare Säureadditionssalze, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Oxalate, Pikrate, Pikrolonate usw., übergeführt werden.
Als Substituenten R1 und R2 kommen Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw., in Frage, und die Alkylhomologen der Produkte der Beispiele 1 bis 6 können unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie die in den Beispielen verwendeten hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II für das Verfahren gemäss der Erfindung können beispielsweise hergestellt werden, indem man N-(2-tert.-Aminoäthyl)- -anthranilsäure acetyliert und die resultierende N-Acetyl -N-(2-tert.-aminoäthyl)-anthranilsäure mit einem Arylamin kondensiert.
Die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel I
4,9 g 2- [N-(2-Dimethylaminoäthyl)-acetamino]-benzanilid wurden in 30 cm3 Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit 4,3 cm3 60%iger Perchlorsäure gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wodurch 7,1 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl - 4 (3H) - chinazolinoniumperchlorat-hydroperchlorat vom Schmelzpunkt 255 bis 2560C (Zersetzung) erhalten wurden.
Analyse für C19Ho309N3Cl2:
Ber.: C 44,89 H 4,57 N 8,27
Gef.: C 45,08 H 4,31 N 8,34
5,0g des so erhaltenen Chinazolinoniumperchlorates wurden in 50 cm3 Äthanol suspendiert. 0,9g Natriumborhydrid, gelöst in 50cm3 Äthanol, wurden bei 0 + 20C unter Rühren während 3 Stunden tropfenweise zu der Suspension gegeben, wobei sich die suspendierten Kristalle allmählich auflösten. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwecks Entfemung von Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer geeigneten Menge Wasser versetzt, und die resultierende ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, zwecks Entfernung von Äther eingedampft, und die resultierende durchsichtige viskose Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert.
Auf diese Weise wurden 2,0g 1 -(2-Dimethylamino- äthyl)-2-methyl - 3 - phenyl - 4 - oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin vom Siedepunkt 250 bis 2550C/0,2mm Queck silbersäule erhalten.
Analyse für C19H23ON3:
Ber.: C 73,75 H 7,49 N 13,58
Gef.: C 73,29 H 7,08 N 13,61
Beispiel 2
4,4 t, 2-[N-(2-Dimethylaminoäthyl)-acetamino]-2'-me- thylbenzanilid wurden in 30cm3 Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3,5 cm3 60%iger Perchlorsäure gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Aceton und Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch 6,4 g 1-(2 -Dimethylaminoäthyl)-2-methyl -3 - (2-tolyl) - 4(3H) - chinazolinoniumperchlorat-hydroperchlorat vom Schmelz punkt 259 bis 2600C (Zersetzung) erhalten wurden.
Analyse für C-0H35O9N3Cl2:
Ber.: C 46,18 H 4,82 N 8,05
Gef.: C 46,08 H 4,61 N 7,91
5,0 g des auf diese Weise erhaltenen Chinazolinoniumperchlorates wurden in 60 cm3 Äthanol suspendiert. 0,8 g Natriumborhydrid, gelöst in 90 cm3 Äthanol, wurden bei - 5 bis - 20C unter Rühren während 4,5 Stunden tropfenweise zu der Suspension gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwecks Entfernung von Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde nach Zusatz einer geeigneten Menge Wasser mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zwecks Entfernung von Äther eingedampft. Die verbleibenden 2,5 g einer hellgelben öligen Substanz wurden in Äther gelöst, und die Lösung wurde mit einer Äthanollösung von Pikrolonsäure versetzt.
Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 3,6 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2- -methyl-3-(2 - tolyl)-4-oxo- 1,2.3 ,4-tetrahydrochinazolin-pi- krolonat vom Schmelzpunkt 209 bis 2100C (Zersetzung) erhalten wurden.
Analyse für C3oH33OGN7:
Ber.: C 61,23 H 5,66 N 16,68
Gef.: C 61,72 H 5,41 N 16,59
Beispiel 3
4,5 g 2 - [N- (2-Dimethylaminoäthyl)-acetamino]-2',3' -dimethylbenzanilid wurden in 40 cm3 Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 4 cm3 60%iger Perchlorsäure gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Aceton, Dimethylformamid und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 6,1 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl- -3-(2,3-xylyl)-4(3H)-chinazolinoniumperchlorat-hydroper- chlorat vom Schmelzpunkt 260 bis 2610C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C21H2709N3Cln:
Ber.: C 47,02 H 5,07 N 7,83
Gef.: C 47,02 H 4,79 N 7,91
5,0 g des so erhaltenen Chinazolinoniumperchlorates wurden in 60 cm3 Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde bei einer Temperatur von - 5 bis - 30C unter
Rühren während 3 Stunden tropfenweise mit 0,75 g Natriumborhydrid, gelöst in 90 cm3 Äthanol, versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwecks Entfernung von Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde nach Zusatz einer geeigneten Menge Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zwecks Entfernung von Äther eingedampft, wobei der Rückstand kristallisierte.
Die Kristalle wurden aus n-Hexan umkristallisiert und ergaben 2,0 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2 -methyl - 3 - (2,3- xylyl)-4-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin vom Schmelzpunkt 102 bis 1030C.
Analyse für C21H27ON3:
Ber.: C 74,74 H 8,07 N 12,45
Gef.: C 74,49 H 7,89 N 12,42
Beispiel 4 2- [N- (2- Diäthylaminoäthyl) - acetamino] - benzanilid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Diäthylaminoäthyl)-2-me- thyl-3-phenyl - 4 (3H) - chinazolinoniumperchlorat - hydroperchlorat vom Schmelzpunkt 248 bis 2490C erhalten wurde.
Ausbeute 53% (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Aceton und Äther).
Analyse für C2tH2709N3C12:
Ber.: C 47,02 H 5,07 N 7,83
Gef.: C 46,78 H 4,69 N 8,05
Das auf diese Weise erhaltene Chinazolinoniumperchlorat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 mit Natriumborhydrid umgesetzt, und das resultierende 1-(2 -Diäthylaminoäthyl) - 2 - methyl-3-phenyl-4-oxo-l ,2,3,4-te- trahydrochinazolin wurde in das Oxalat übergeführt, das nach Umkristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 182 bis l830C (Zersetzung) hatte.
Analyse für C23H29O5N3:
Ber.: C 64,62 H 6,84 N 9,83
Gef.: C 64,64 H 6,75 N 9,86
Beispiel 5 2- [N - (2- Diäthylaminoäthyl)-acetamino] -2'- methyl- -benzanilid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Diäthylamino- äthyl) - 2 - methyl -3- (2 - tolyl)-4(3H)-chinazolinoniumperchlorat-hydroperchlorat vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C erhalten wurde.
Ausbeute 50% (nach Umkristallisation aus Methanol).
Analyse für C, .H ,5,O"NZCl, H20:
Ber.: C 46,49 H 5.50 N 7,39
Gef.: C 46.66 H 5,13 N 7,19
Das auf diese Weise erhaltene Chinazolinoniumperchlorat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 mit Natriumborhydrid umgesetzt, und das resultierende 1-(2 -Diäthylaminoäthyl) - 2 - methyl-3-(2 - tolyl)-4-oxo -1,2,3,4 -tetrahydrochinazolin wurde in das Pikrat übergeführt, das nach Umkristallisation aus Methanol den Sehmelzpunkt 158 bis 1 600C (Zersetzung) hatte.
Ausbeute 79%.
Analyse für C2sH3no8N6:
Ber.: C 57,90 H 5,56 N 14,48
Gef.: C 58,04 H 5,38 N 14,18
Das Oxalat zersetzte sich bei 242 bis 2450C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther im Verhältnis 1: 2).
Beispiel 6 2- [N - (2- Diäthylaminoäthyl)-acetamino] - 2',3'- dimethylbenzanilid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Diäthylamino- äthyl)-2-methyl-3-(2,3-xylyl) - 4(3H) - chinazolinoniumperchlorat-hydroperchlorat erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 220 bis 2220C hatte.
Ausbeute 38%.
Analyse für C23H3lO9N3Cl:
Ber.: C 48,94 H 5,55 N 7,45
Gef.: C 48,95 H 5,10 N 7,15
Das so erhaltene Chinazolinoniumperchlorat wurde mittels ähnlicher Verfahren wie in Beispiel 3 mit Na- triumborhydrid umgesetzt, wodurch 1-(2-Diäthylamino- äthyl) - 2 - methyl-3-(2,3 - xylyl)-4-oxo - 1,2,3,4 - tetrahydrochinazolin erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus n-Hexan einen Schmelzpunkt von 110 bis 11 111 C hatte.
Ausbeute 76%.
Analyse für C23H310N3:
Ber.: C 75,58 H 8,55 N 11,50
Gef.: C 75,66 H 8,53 N 11,48
Das Oxalat (aus Äthanol) zersetzt sich bei 171 bis 1730C.
Beispiel 7 2-EN-(2-Piperidinoäthyl)-acetamino]-benzanilid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Piperidinoäthyl)-2-methyl-3-phe- nyl-4(3H)-chinazolinoniumperchlorat-hydroperchlorat erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol schmolz es bei 249 bis 2500C unter Zersetzung.
Ausbeute 58%.
Analyse für C22H2709N3C12:
Ber.: C 48,17 H 4,98 N 7,66
Gef.: C 48,26 H 5,65 N 8,18
Das auf diese Weise erhaltene Chinazolinoniumperchlorat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 mit Natriumborhydrid umgesetzt, und das resultierende 1-(2 -Piperidinoäthyl) - 2 - methyl -3-phenyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin wurde in das Hydrochlorid übergeführt.
Dieses schmolz nach Umkristallisation aus Äthanol bei 242 bis 2440C unter Zersetzung.
Ausbeute 68%.
Analyse für C,H,,ON,C1:
Ber.: C 68,46 H 7,31 N 10,89
Gef.: C 68,40 H 7,50 N 10,78
Beispiel 8 2-[N-(2-Piperidinoäthyl)-acetamino]-2-methylbenzani- lid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Piperidinoäthyl)-2- -methyl - 3 - (2-tolyl)-4(3H)-chinazolinoniumperchlorat-hy- droperchlorat erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol den Schmelzpunkt 253 bis 2550C (Zersetzung) hatte.
Ausbeute 30%.
Analyse für C23Ha909N3C1:
Ber.: C 49,11 H 5,21 N 7,47
Gef.: C 49,85 H 5,47 N 7,37
Das auf diese Weise erhaltene Chinazolinoniumperchlorat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 mit Natriumborhydrid umgesetzt, und das resultierende 1-(2 -Pipen.dinoäthyl)-2-methyl-3-(2-tolyl)-4-oxo- 1,2,3,4- tetrahydrochinazolin wurde in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 264 bis 2660C (Zersetzung) hatte.
Ausbeute 61%.
Analyse für C23H30NO3C1: 13er.: C 69,07 H 7,56 N 10,51 Gel.: C 68,67 H 7,58 N 10,57
Beispiel 9
2- [N - (2-Piperidinoäthyl) - acetamino] - 2',3'-dimethylbenzanilid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 mit Perchlorsäure umgesetzt, wodurch 1 -(2-Piperidinoäthyl)- -2-methyl-3-(2,3-xylyl)-4(3H) -chinazolinoniumperchlorat -hydroperchlorat erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol den Schmelzpunkt 233 bis 2350C (Zersetzung) hatte.
Ausbeute 54%.
Analyse für C-4H3l0sN,Clo:
Ber.: C 50,00 H 5,48 N 7,29
Gef.: C 50,69 H 5,57 N 7,13
Das auf diese Weise erhaltene Chinazolinoniumper chlorat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 mit Natriumborhydrid umgesetzt, und das resultierende 1-(2 -Piperidinoäthyl) - 2 - methyl - 3 - (2,3 -xylyl)-4-oxo-1,2,3,4- -tetrahydrochinazolin wurde in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther einen Schmelzpunkt von 250 bis 2520C (Zersetzung) hatte.
Ausbeute 64%.
Analyse für C24H320N8C1:
Ber.: C 69,63 H 7,79 N 10,15
Gef.: C 69,51 H 8,09 N 10,35