CH488690A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxan-Derivate - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     Benzodioxan-Derivate       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Benzodioxan-Derivate der Formel  
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    oder deren Salze. In dieser Formel     stellt     R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und  R_ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar,  n ist gleich Null oder 1, und  Y stellt eine oder zwei gegebenenfalls verätherte oder  veresterte Hydroxygruppen  oder eine Methylendioxygruppe dar.  



  Diese Verbindungen sind neu und pharmakologisch  wirksam. Sie haben unter anderem eine wertvolle     sympa-          tolytische    Wirksamkeit und sind deswegen z.B. für die  Behandlung zu hohen Blutdruckes geeignet.  



  Insbesondere wurde von diesen neuen Verbindungen  nach der Erfindung eine überraschend starke Wirksam  keit auf das zentrale Nervensystem und namentlich eine  langwierige und starke, zentral deprimierende, unter an  derem beruhigende Wirksamkeit festgestellt.  



  Bei     pharmakologischen    Prüfungen mit Säugetieren  wurde eine starke sedative Wirksamkeit, sowie eine be  sonders geringe Neurotoxizität nachgewiesen.  



  In nachstehender Tabelle wird in einer pharmakolo  gischen Prüfung die Wirksamkeit der neuen Verbindun  gen mit der einiger bekannter Benzodioxanderivate ver  glichen.  



  Bei dieser Prüfung wurde die Potenzierung des be  kannten Narkotikums Hexobarbital:     5-(A1,2-Cyclohexe-          nyl)-5-methyl-N-methylbarbitursäure    durch die zu prü  fenden Verbindungen untersucht.  



  Einer Anzahl Mäuse wurde, eine halbe Stunde vor  der Verabreichung der an sich nicht narkotischen Dosis  Hexobarbital, der zu prüfende Stoff intraperitonial ver  abreicht und diejenige Dosis des zu prüfenden Stoffes    wurde gemessen, die ausreichend war, um bei 50% der  Tiere die Hexobarbitalnarkose zu erzeugen. Diese Wirk  samkeitsdosis ist in der Tabelle mit     ED    50 bezeichnet.  
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     Gefunden wurde, dass insbesondere diejenigen Verbin  dungen der Formel I und deren Salze, für die n = O  und Y eine p-Hydroxygruppe ist, eine besonders hohe  Wirksamkeit aufweisen.  



  Sowohl die freien Basen als auch Salze der Verbin  dungen nach der     Erfindung    sind für die Herstellung  pharmazeutischer Präparate verwendbar. Als solche  nichttoxischen Säureadditionssalze können z.B. die Salze  der Aminomethylbenzodioxanbasen mit Salzsäure, Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Sulf-          aminsäure,    Weinsteinsäure, Zitronensäure und Essig  säure genannt werden.  



  Die pharmakologisch wirksamen Stoffe können in  jeder bekannten Weise zu pharmazeutischen Präparaten,  z.B. Pastillen, Dragees, Zäpfchen oder Injizierflüssig  keiten verarbeitet werden, und zwar durch Mischen mit,  oder Lösen in festen oder flüssigen, in der Pharmacie  üblichen Trägermaterialien, wie z.B. Stärkemehl, Talk  pulver, Milchzucker, Gelatine,     Na-Carboxymethylcellu-          lose,    Magnesiumstearat und/oder deren Gemische als  feste Trägermaterialien und z.B. Wasser, das mit Hilfe  von Salz mit Blut isotonisch gemacht ist, oder Wasser  gemischt mit z.B. Glycerin als flüssiger Träger.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der  neuen Benzodioxanderivate der Formel 1 ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
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    reduktiv mit einer Carbonylverbindung der Formel  
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    umsetzt, wobei R, ein Wasserstoffatom oder eine Me  thylgruppe und R_' ein Wasserstoffatom oder eine     Hy-          droxygruppe    darstellen, in welchem Falle m = 1 ist, oder  ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, in welchem Falle  m = 0 ist und wobei weiterhin n = Null oder 1 ist, vor  ausgesetzt, dass, wenn R,' eine Hydroxy- oder eine     Oxo-          gruppe    darstellt,

   n = Null ist und Y eine oder zwei Hy-  
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    droxygruppen oder eine oder zwei verätherte oder     ver-          esterte    Hydroxygruppen oder eine Methylendioxygruppe  darstellt, und falls das Glied  
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    der Formel III die Carbonylgruppe ist, diese durch Re  duktion in eine Carbinolgruppe überführt. Verätherte  oder veresterte Hydroxygruppen können durch hydrie  rende Spaltung oder Hydrolyse in freie Hydroxygruppen  übergeführt werden.  



  Die Reduktion kann z.B. mit Wasserstoff in Anwe  senheit eines Katalysators, z.B. Ni, Pt oder Pd/C oder  mit einem komplexen Metallhydrid erfolgen.  



  Für die Herstellung derjenigen Verbindungen der  Formel I, in der R, eine Hydroxylgruppe darstellt, wer  den auch besonders günstige Ergebnisse erzielt, wenn  zunächst eine Verbindung hergestellt wird, in der am  Kohlenstoffatom, an dem die Hydroxylgruppe R, gebun  den wird, ein doppelgebundenes Sauerstoffatom vorhan  den ist, und diese Verbindung dann durch Reduktion in  einen Alkohol umgesetzt wird. Diese Reduktion kann auf  jede für diese Art von Reduktion bekannte Weise durch  geführt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung mit  Hilfe von Ni, Pt oder Pd als Katalysator, oder durch Re  duktion mit Aluminiumamalgam. Besonders günstige Er  sebnisse werden erzielt, wenn diese Reduktion mit Hilfe  eines komplexen Metallhydrides, z.B. mit LiAlH4 oder  mit NaBH4 durchgeführt wird.  



  Für die Herstellung derjenigen Verbindungen der  Formel I, in der Y eine oder zwei freie Hydroxylgruppen  darstellt, kommen auch solche Ausgangsstoffe in Frage,  in denen im Benzolring eine oder zwei verätherte oder  veresterte Hydroxylgruppen vorhanden sind, die im ent  standenen sekundären Amin dann nach an sich bekann  ten Verfahren durch Hydrolyse oder hydrierende Spal  tung in eine oder zwei freie OH-Gruppen umgesetzt wer  den. Die Hydrolyse kann z.B. mit verdünnter Säure oder  verdünntem Alkali, die hydrierende     Spaltung    durch kata  lytische Hydrierung, z.B. mit Wasserstoff in Anwesen  heit von Pt oder Pd durchgeführt werden. Als Ester  gruppen kommen insbesondere p-toluolsulfonsaure Ester.  als Äthergruppen insbesondere Benzyläther in Frage.  



  Von den Verbindungen der Formel I. welche wenig  stens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten,  können die einzelnen optischen Antipoden entweder  durch Teilung der Racemate nach bekannten Verfahren  oder durch die Wahl optisch-wirksamer     .Ausgangsstoffe     bei der Synthese hergestellt werden.  



  Bei der Herstellung derjenigen Verbindungen. in de  nen mehrere asymmetrische Zentren vorkommen, sind  verschiedene Racemate möglich, die gegebenenfalls auf  die übliche Weise durch fraktionierte Kristallisation ge  trennt werden können.    <I>Beispiel</I>  2-[f     I-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino}-methyl]-          -betizodioxntt-l   <I>,4</I>      Eine Lösung von 3,3 g 2-Aminomethylbenzodioxan  und 5,6 g (4-Hydroxyphenyl)-aceton in 96%igem Äthanol  wurde unter der Einwirkung von 0,1g Platinoxyd nach  Adams bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm. Druck  hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen     wurde.     Nach Entfernung des Katalysators wurde die Lösung mit  26 ml 0,8 N Salzsäure versehen und darauf im Vakuum  konzentriert.

   Das Konzentrat wurde mit 15 ccm Wasser  versetzt und nochmals bis auf etwa 20 g eingedampft.  Nach dem Zusatz von 25 ml Äther und Impfen trat Kri  stallisation ein. Die Kristallmasse wurde abgesaugt und  aus etwa 15 ml Wasser umkristallisiert, wobei die Kristal  lisation durch Zusatz von Äther eingeleitet wurde. Auf  diese Weise wurden 4,8 g des Hydrochlorids eines     Stereo-          isomerengemisches    des oben     erwähnten    Stoffes erzielt.  Eine weitere Umkristallisierung ergab 2,90 g mit einem  Schmelzpunkt von 180 - 186 . Durch Zusatz von Ammo  niak zu einer Lösung dieses Hydrochlorids in Wasser  wurde die Base erhalten, welche nach dreimaliger Um  kristallisierung aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt  von 122,5 - 123,5 C zeigte.

   Sie bestand aus reinem     Race-          mat    der beiden möglichen Formen. Ihr Hydrochlorid  schmolz bei 201 - 201,5 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxan-Deri- vate der Formel EMI0003.0008 oder deren Salze, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R", ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, n = Null oder 1 ist und Y eine oder zwei gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder eine Methylendioxygruppe dar stellt.

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0009 reduktiv mit einer Carbonylverbindung der Formel EMI0003.0010 umsetzt, wobei R, ein Wasserstoffatom oder eine Me thylgruppe und R,' ein Wasserstoffatom oder eine Hy- droxygruppe darstellen, in welchem Falle m = 1 ist, oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, in welchem Falle m = 0 ist und wobei weiterhin n = Null oder 1 ist, vor- ausgesetzt, dass, wenn R2' eine Hydroxy- oder eine Oxo- gruppe darstellt, n = Null ist,

   und Y eine oder zwei Hy- droxygruppen oder eine oder zwei verätherte oder ver- esterte Hydroxygruppen oder eine Methylendioxygruppe darstellt, und falls das Glied EMI0003.0019 der Formel III die Carbonylgruppe ist, diese durch Re duktion in eine Carbinolgruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die verätherten oder veresterten Hy- droxygruppen durch Hydrierung bzw. Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-[{2-(4-Hydroxyphenyl)-äthylamino}-methyl]-ben- zodioxan-1,4 und dessen Salze. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-[{1-Methyl-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-äthyl- -amino}-methyl]-benzodioxan-1,4 und dessen Salzen. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-[{1-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino}-me- thyl]-benzodioxan-1,4. Anmerkung <I>des</I> Eidg. Arntes <I>für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein- klanc stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.