Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxan-Derivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxan-Derivate der Formel
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oder deren Salze. In dieser Formel stellt R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar, n ist gleich Null oder 1, und Y stellt eine oder zwei gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder eine Methylendioxygruppe dar.
Diese Verbindungen sind neu und pharmakologisch wirksam. Sie haben unter anderem eine wertvolle sympa- tolytische Wirksamkeit und sind deswegen z.B. für die Behandlung zu hohen Blutdruckes geeignet.
Insbesondere wurde von diesen neuen Verbindungen nach der Erfindung eine überraschend starke Wirksam keit auf das zentrale Nervensystem und namentlich eine langwierige und starke, zentral deprimierende, unter an derem beruhigende Wirksamkeit festgestellt.
Bei pharmakologischen Prüfungen mit Säugetieren wurde eine starke sedative Wirksamkeit, sowie eine be sonders geringe Neurotoxizität nachgewiesen.
In nachstehender Tabelle wird in einer pharmakolo gischen Prüfung die Wirksamkeit der neuen Verbindun gen mit der einiger bekannter Benzodioxanderivate ver glichen.
Bei dieser Prüfung wurde die Potenzierung des be kannten Narkotikums Hexobarbital: 5-(A1,2-Cyclohexe- nyl)-5-methyl-N-methylbarbitursäure durch die zu prü fenden Verbindungen untersucht.
Einer Anzahl Mäuse wurde, eine halbe Stunde vor der Verabreichung der an sich nicht narkotischen Dosis Hexobarbital, der zu prüfende Stoff intraperitonial ver abreicht und diejenige Dosis des zu prüfenden Stoffes wurde gemessen, die ausreichend war, um bei 50% der Tiere die Hexobarbitalnarkose zu erzeugen. Diese Wirk samkeitsdosis ist in der Tabelle mit ED 50 bezeichnet.
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Gefunden wurde, dass insbesondere diejenigen Verbin dungen der Formel I und deren Salze, für die n = O und Y eine p-Hydroxygruppe ist, eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen.
Sowohl die freien Basen als auch Salze der Verbin dungen nach der Erfindung sind für die Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendbar. Als solche nichttoxischen Säureadditionssalze können z.B. die Salze der Aminomethylbenzodioxanbasen mit Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulf- aminsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure und Essig säure genannt werden.
Die pharmakologisch wirksamen Stoffe können in jeder bekannten Weise zu pharmazeutischen Präparaten, z.B. Pastillen, Dragees, Zäpfchen oder Injizierflüssig keiten verarbeitet werden, und zwar durch Mischen mit, oder Lösen in festen oder flüssigen, in der Pharmacie üblichen Trägermaterialien, wie z.B. Stärkemehl, Talk pulver, Milchzucker, Gelatine, Na-Carboxymethylcellu- lose, Magnesiumstearat und/oder deren Gemische als feste Trägermaterialien und z.B. Wasser, das mit Hilfe von Salz mit Blut isotonisch gemacht ist, oder Wasser gemischt mit z.B. Glycerin als flüssiger Träger.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Benzodioxanderivate der Formel 1 ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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reduktiv mit einer Carbonylverbindung der Formel
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umsetzt, wobei R, ein Wasserstoffatom oder eine Me thylgruppe und R_' ein Wasserstoffatom oder eine Hy- droxygruppe darstellen, in welchem Falle m = 1 ist, oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, in welchem Falle m = 0 ist und wobei weiterhin n = Null oder 1 ist, vor ausgesetzt, dass, wenn R,' eine Hydroxy- oder eine Oxo- gruppe darstellt,
n = Null ist und Y eine oder zwei Hy-
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droxygruppen oder eine oder zwei verätherte oder ver- esterte Hydroxygruppen oder eine Methylendioxygruppe darstellt, und falls das Glied
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der Formel III die Carbonylgruppe ist, diese durch Re duktion in eine Carbinolgruppe überführt. Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen können durch hydrie rende Spaltung oder Hydrolyse in freie Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die Reduktion kann z.B. mit Wasserstoff in Anwe senheit eines Katalysators, z.B. Ni, Pt oder Pd/C oder mit einem komplexen Metallhydrid erfolgen.
Für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in der R, eine Hydroxylgruppe darstellt, wer den auch besonders günstige Ergebnisse erzielt, wenn zunächst eine Verbindung hergestellt wird, in der am Kohlenstoffatom, an dem die Hydroxylgruppe R, gebun den wird, ein doppelgebundenes Sauerstoffatom vorhan den ist, und diese Verbindung dann durch Reduktion in einen Alkohol umgesetzt wird. Diese Reduktion kann auf jede für diese Art von Reduktion bekannte Weise durch geführt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Hilfe von Ni, Pt oder Pd als Katalysator, oder durch Re duktion mit Aluminiumamalgam. Besonders günstige Er sebnisse werden erzielt, wenn diese Reduktion mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides, z.B. mit LiAlH4 oder mit NaBH4 durchgeführt wird.
Für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in der Y eine oder zwei freie Hydroxylgruppen darstellt, kommen auch solche Ausgangsstoffe in Frage, in denen im Benzolring eine oder zwei verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen vorhanden sind, die im ent standenen sekundären Amin dann nach an sich bekann ten Verfahren durch Hydrolyse oder hydrierende Spal tung in eine oder zwei freie OH-Gruppen umgesetzt wer den. Die Hydrolyse kann z.B. mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali, die hydrierende Spaltung durch kata lytische Hydrierung, z.B. mit Wasserstoff in Anwesen heit von Pt oder Pd durchgeführt werden. Als Ester gruppen kommen insbesondere p-toluolsulfonsaure Ester. als Äthergruppen insbesondere Benzyläther in Frage.
Von den Verbindungen der Formel I. welche wenig stens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können die einzelnen optischen Antipoden entweder durch Teilung der Racemate nach bekannten Verfahren oder durch die Wahl optisch-wirksamer .Ausgangsstoffe bei der Synthese hergestellt werden.
Bei der Herstellung derjenigen Verbindungen. in de nen mehrere asymmetrische Zentren vorkommen, sind verschiedene Racemate möglich, die gegebenenfalls auf die übliche Weise durch fraktionierte Kristallisation ge trennt werden können. <I>Beispiel</I> 2-[f I-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino}-methyl]- -betizodioxntt-l <I>,4</I> Eine Lösung von 3,3 g 2-Aminomethylbenzodioxan und 5,6 g (4-Hydroxyphenyl)-aceton in 96%igem Äthanol wurde unter der Einwirkung von 0,1g Platinoxyd nach Adams bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm. Druck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Nach Entfernung des Katalysators wurde die Lösung mit 26 ml 0,8 N Salzsäure versehen und darauf im Vakuum konzentriert.
Das Konzentrat wurde mit 15 ccm Wasser versetzt und nochmals bis auf etwa 20 g eingedampft. Nach dem Zusatz von 25 ml Äther und Impfen trat Kri stallisation ein. Die Kristallmasse wurde abgesaugt und aus etwa 15 ml Wasser umkristallisiert, wobei die Kristal lisation durch Zusatz von Äther eingeleitet wurde. Auf diese Weise wurden 4,8 g des Hydrochlorids eines Stereo- isomerengemisches des oben erwähnten Stoffes erzielt. Eine weitere Umkristallisierung ergab 2,90 g mit einem Schmelzpunkt von 180 - 186 . Durch Zusatz von Ammo niak zu einer Lösung dieses Hydrochlorids in Wasser wurde die Base erhalten, welche nach dreimaliger Um kristallisierung aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 122,5 - 123,5 C zeigte.
Sie bestand aus reinem Race- mat der beiden möglichen Formen. Ihr Hydrochlorid schmolz bei 201 - 201,5 C.
Process for the preparation of new benzodioxane derivatives The invention relates to a process for the preparation of new benzodioxane derivatives of the formula
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or their salts. In this formula, R represents a hydrogen atom or a methyl group and R_ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, n is zero or 1, and Y represents one or two optionally etherified or esterified hydroxyl groups or a methylenedioxy group.
These compounds are new and pharmacologically active. Among other things, they have a valuable sympathetic activity and are therefore e.g. suitable for the treatment of high blood pressure.
In particular, these new compounds according to the invention have been found to have a surprisingly strong effectiveness on the central nervous system and, in particular, a protracted and strong, centrally depressing and, among other things, calming effectiveness.
In pharmacological tests with mammals, a strong sedative effectiveness and a particularly low neurotoxicity were demonstrated.
In the table below, the effectiveness of the new compounds is compared with that of some known benzodioxane derivatives in a pharmacological test.
In this test, the potentiation of the well-known narcotic hexobarbital: 5- (A1,2-cyclohexenyl) -5-methyl-N-methylbarbituric acid by the compounds to be tested was examined.
Half an hour before the administration of the intraperitoneally non-narcotic dose of hexobarbital, the substance to be tested was administered to a number of mice and that dose of the substance to be tested was measured which was sufficient to produce the hexobarbital narcosis in 50% of the animals . This active dose is indicated by ED 50 in the table.
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It has been found that in particular those compounds of the formula I and their salts for which n = O and Y is a p-hydroxyl group are particularly effective.
Both the free bases and salts of the compounds according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations. As such non-toxic acid addition salts, e.g. the salts of the aminomethylbenzodioxane bases with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, tartaric acid, citric acid and acetic acid are mentioned.
The pharmacologically active substances can be converted into pharmaceutical preparations in any known manner, e.g. Pastilles, coated tablets, suppositories or injection liquids are processed, by mixing with or dissolving in solid or liquid carrier materials customary in pharmacy, such as e.g. Starch flour, talc powder, milk sugar, gelatine, sodium carboxymethyl cellulose, magnesium stearate and / or mixtures thereof as solid carrier materials and e.g. Water made isotonic with blood with the aid of salt, or water mixed with e.g. Glycerin as a liquid carrier.
The inventive method for preparing the new benzodioxane derivatives of the formula 1 is characterized in that a compound of the formula
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reductive with a carbonyl compound of the formula
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reacted, where R, a hydrogen atom or a methyl group and R_ 'represent a hydrogen atom or a hydroxy group, in which case m = 1, or a doubly bonded oxygen atom, in which case m = 0 and furthermore n = zero or 1, provided that when R, 'represents a hydroxyl or an oxo group,
n = zero and Y has one or two hy-
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represents hydroxyl groups or one or two etherified or esterified hydroxyl groups or a methylenedioxy group, and if the member
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of the formula III is the carbonyl group, this is converted into a carbinol group by reduction. Etherified or esterified hydroxyl groups can be converted into free hydroxyl groups by hydrie-generating cleavage or hydrolysis.
The reduction can e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. Ni, Pt or Pd / C or with a complex metal hydride.
For the preparation of those compounds of the formula I in which R 1 is a hydroxyl group, whoever achieves particularly favorable results if a compound is first prepared in which a double-bonded oxygen atom is attached to the carbon atom to which the hydroxyl group R is attached and this compound is then converted into an alcohol by reduction. This reduction can be carried out in any known manner for this type of reduction, e.g. by catalytic hydrogenation using Ni, Pt or Pd as a catalyst, or by reduction with aluminum amalgam. Particularly favorable results are obtained when this reduction is carried out with the aid of a complex metal hydride, e.g. is carried out with LiAlH4 or with NaBH4.
For the preparation of those compounds of the formula I in which Y represents one or two free hydroxyl groups, those starting materials are also suitable in which one or two etherified or esterified hydroxyl groups are present in the benzene ring, which in the secondary amine formed are then per se known processes by hydrolysis or hydrogenative cleavage are converted into one or two free OH groups. The hydrolysis can e.g. with dilute acid or dilute alkali, the hydrogenative cleavage by catalytic hydrogenation, e.g. be carried out with hydrogen in the presence of Pt or Pd. Particularly p-toluenesulfonic acid esters come as ester groups. as ether groups in particular benzyl ethers in question.
Of the compounds of formula I. which contain at least one asymmetric carbon atom, the individual optical antipodes can be prepared either by dividing the racemates according to known processes or by choosing optically effective starting materials in the synthesis.
In making those connections. in which several asymmetric centers occur, various racemates are possible, which can optionally be separated in the usual way by fractional crystallization. <I> Example </I> 2- [f I-Methyl-2- (4-hydroxyphenyl) -äthylamino} -methyl] - -betizodioxntt-1 <I>, 4 </I> A solution of 3.3 g 2-aminomethylbenzodioxane and 5.6 g (4-hydroxyphenyl) acetone in 96% ethanol were under the action of 0.1 g of Adam's platinum oxide at room temperature and about 1.1 atm. Pressure hydrogenated until no more hydrogen was absorbed. After removing the catalyst, the solution was provided with 26 ml of 0.8 N hydrochloric acid and then concentrated in vacuo.
The concentrate was mixed with 15 ccm of water and evaporated again to about 20 g. After the addition of 25 ml of ether and inoculation, crystallization occurred. The crystalline mass was filtered off with suction and recrystallized from about 15 ml of water, the crystallization being initiated by adding ether. In this way, 4.8 g of the hydrochloride of a stereoisomeric mixture of the above-mentioned substance were obtained. A further recrystallization gave 2.90 g with a melting point of 180-186. By adding ammonia to a solution of this hydrochloride in water, the base was obtained, which after three recrystallization from methanol-water showed a melting point of 122.5-123.5 ° C.
It consisted of a pure race of the two possible forms. Their hydrochloride melted at 201 - 201.5 C.