Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Aminomethylierung von 3-Glycosiden von 5, 7, 3', 4' Tetrahydroxy-flavonolen der Formel I
EMI1.1
worin R einen Glycosid-Rest darstellt.
Es wurde bereits vorgeschlagen (Schweizer Patent Nr. 348 710), Polyoxyflavone zur Erzielung von Wasserlöslichkeit zu aminomethylieren. Dieses bekannte Verfahren arbeitet jedoch bei Dampfbadtemperatur, und aus dem genannten Schweizer Patent geht hervor, dass eine solche Temperatur zur Umsetzung nötig ist. So empfiehlt das Patent die Verwendung eines wässrigen Mediums, oder, wenn die Aminoverbindung nicht zu nied rig siedet, einen uberschuss von Amin, z. B. Morpholin, das bei 126-130 siedet.
Es wurde nun gefunden, dass bei diesem bekannten Verfahren ein kompliziertes Gemisch höher polymerisierter Aminomethyl-polyoxyflavone entsteht, aus dem sich präparativ keine einheitlichen Verbindungen erhalten lassen. Die Herstellung einheitlicher, monomerer oder höch- stens dimerer Aminomethylverbindungen der oben genannten Flavonole blieb daher nach wie vor ein technisch nicht gelöstes Problem, obwohl die Gewinnung solcher einheitlichen Verbindungen im Hinblick auf eine ctwaige Verwendung als Heilmittel aus verständlichen Gründen sehr erstrebenswert erschien.
Es wurde nun festgestellt, dass die Bildung der komplizierten Gemische bei dem vom Schweizer Patent Nummer 348 7I0 vorgeschlagenen Verfahren daher rührt, dass bei einer Temperatur gearbeitet wird, wo sämtliche reaktionsfähigen, für eine Kernsubstitution geeigneten Stellen des Moleküls in Reaktion treten und unter Ausbildung von Methylenbrücken zu höher polymeren Aminomethyl-Verbindungen reagieren.
Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, dass bei Verwendung der obengenannten Verbindungen der Formel I und bei Ausführung der Aminomethylierung bei einer Temperatur von höchstens ungefähr 60 Aminome thylierung zur Hauptsache nur in höchstens 2 Stellungen, nämlich 6 und 8 eintritt, während z. B. die Stellung 5' nicht reagiert, und dass im wesentlichen höchstens dimere Verbindungen entstehen. Dabei kann durch geeignete Wahl der Lösungsmittel und der Temperatur die haupt sächliche Entstehung der einen oder anderen dieser Verbindungen begünstigt werden. So ist es möglich geworden, zu Reaktionsprodukten zu gelangen, aus denen sich die einzelnen Verbindungen in gereinigter Form technisch herstellen lassen.
Es wurde nun gefunden, dass bei Verwendung der Ausgangsstoffe in Form ihrer Dimetallphenolate unter wasserfreien Bedingungen, z. B. in einem tertiären Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin und ähnlichen Basen, oder z. B. Dimethylsulfoxyd als Verdünnungsmittel und bei einer niederen Temperatur, z. B. zwischen unge fähr-20 C und +25 C, sowie bei Verwendung unge fähr äquimolarer Mengen an Formaldehyd selektiv 6 -Amino-methylverbindungen entstehen.
Als Di-Metallphenolate werden vorzugsweise Di-AI- kalimetallphenolate verwendet. Dabei werden diese Me tall-phenolate zweckmässig nicht isoliert, sondern man arbeitet in Gegenwart solche iiefernder Mittel, wie z. B. Alkalien, vorzugsweise Alkalihydroxyden, zweckmässig ungcfähr 2 Mol. Für die Schaffung wasserfreier Bedingungen werden vorzugsweise die oben erwähnten Lösungsmittel benützt.
Auf diese Weise erhält man z. B. ausgehend von Rutin, Formaldehyd und Dimethylamin die Verbindung der Formel
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<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> HO <SEP> \ <SEP> I <SEP> \
<tb> <SEP> OH
<tb> (CH3) <SEP> 2N-CH2
<tb> <SEP> o--Rutinose
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb>
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin X eine tertiäre Aminogruppe und R einen Glycosidrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Clycoside von 5, 7, 3', 4-Tetrahydroxy-flavonolen der Formel I, worin R einen Glycosidrest darstellt,
in Form ihrer Di-Metallphenolate bei niederen Temperaturen mit einem sekundären Amin H-X oder einem Salz davon und einer ungefähr äquimolaren Menge Formaldehyd oder einem Formaldehyd-abgebenden Mittel in wasserfreiem Medium umsetzt. Wen erwünscht, können die gebildeten 6-Aminomethylverbindungen in gereinigter Form isoliert, und/oder, wenn erwunscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder freie Verbindungen in ihre Salze übergeführt werden.
Die Reaktion mit Formaldehyd und dem sekundären Amin H-X wird gemäss der Mannich-Reaktion, orteilhaft unter Verwendung eines kleinen Überschusses an Formaldehyd über die stöchiometrischen Verhältnisse hinaus, ausgeführt. Man kann anstelle des Formaldehyds auch solchen abgebende Mittel, wie z. B. Trioxymethylen, Paraformaldehyd oder Formaldehydacetale verwenden, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure. Das Amin kann zur Beschieunigung der Reaktion gegenüber dem Formaldehyd im Uberschuss verwendet und/oder in Form eines Salzes eingesetzt werden. Zweckmässig wird es jedoch in freier Form verwendet.
Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, wie sie zum Beispiel oben genannt wurden, oder einem Gemisch davon, vor. Bei Verwendung von Polymerisationsprodukten des Formaldehyds arbeitet man zweckmässig in einem organischen Verdünnungsmittel, wie den oben genann- ten. Gegebenenfalls nimmt man die Reaktion im geschlossenen Gefäss vor. Zur Vermeidung von Verlusten durch Oxydation kann man in einer Tnertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff arbeiten.
Der Glycosidrest R in den Ausgangsstoffen ist vorzugsweise der Rest eines Mono-oder Oligosaccharides.
In Frage kommen z. B. D-Glucose, D-Galactose. D-Glu curonsäure, D-Galacturonsäure, D-Xylose, L-Arabinose, L-Fucose, L-Rhamnose, D-Mannose, D-Fructose, Apio se, Robinobiose (L-Rhamnosido-D-galactose), Vicianose (L-Arabinosido-D-glycose), Primverose (D-Xylosido-D -glucose), vor allem Rutinose.
Das sekundäre Amin H-X trägt als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Cha rakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxylgruppe oder Halogenatome substituiert sein konnen, oder araliphatische Reste.
Niedere Kohlenwaserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, hochstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Cyclo alkyl-oder Cycloalkyl-alkylreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa-oder Azalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-oder Oxacycloalkylalkylreste. Zu nennen sind insbesondere Methyl, Äthyl.
Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in be liebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl-, Butylen- (1, 4)-, Buty len- (1, 5)-, Hexylen- (1, 5)-, Hexylen- (1, 6)-, Hexylen- (2, 5)-, Heptylen- (1, 7)-, Heptylen-(2, 7)-, Heptylen-(2, 6)-, 3-Oxa pentylen- (1, 5)-, 3-Aza-pentylen- (1, 5)-, 3-Niederalkyl-3 -aza-pentylen- (1, 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen- (1, 5)-, 3-Hydroxy-niederalkyl-3-aza-pentylen- (1, 5)
-. wie 3-Hy droxyäthyl-3-aza-pentylen-(1, 5)-, 3-Oxa-oder Azahexylen-(1, 6)-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-oder Cyclohexenylmethyl-oder-äthylreste. Araliphatische Reste sind vor allem Benzy] oder Phenyläthylreste, in denen die Phenylreste auch substituiert sein können, zum Beispiel durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom oder das Pseudohalogen Trifluormethyl.
Das sekundäre Amin H-X ist vor allem ein Di-niederalkylamin, besonders Dimethylamin oder Diäthylamin, oder N-Methyl-, N-Äthyl-oder N-, 3-Hydroxyäthyl-piper- azin.
Im obigen und nachfolgend sind unter niederen Al kylresten, z. B. auch diejenigen von Alkoxygruppen, insbesondere solche mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vor allem z. B. die oben erwähnten Alkylreste zu verstehen.
Die Reaktionsprodukte, insbesondere die aufgezeig- ten neuen Verbindungen, besitzen antiinflammatorische Eigenschaften. So hemmen sie die durch Polypeptide erzeugte Erhöhung der Kapillarpermeabilität, sowie das Dextranoedem an der Rattenpfote. Sie können daher als Medikamente mit antiinflammatorischer Wirkung, u. a. bei Störungen des venösen Kreislaufes, verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, als Medikamente verwendbarer Stoffe.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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<tb> <SEP> (III)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> HO/, <SEP> I <SEP> OH
<tb> <SEP> lez
<tb> X-CH2
<tb> <SEP> r <SEP> "0-Rutinose
<tb> <SEP> OH <SEP>
<tb> worin X'eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N-Methyl-, N-Athyl-, oder N-A-Hydroxy-äthyl-piper- azinoeruppe darstellt.
Aus dieser Gruppe von Verbindungen ragt durch seine besonders guten pharmakalogischen Wirkungen hervor das 3-Rutinosido-5, 7, 3'. 4'-tetrahydroxy-6-dimethylamino-methyl-flavonol der Formel
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<tb> <SEP> (vol)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> AO/I <SEP> I <SEP> i <SEP> OH
<tb> (CH3) <SEP> 2N-CH2 <SEP> w
<tb> <SEP> 0ES <SEP> 0
<tb> <SEP> oui <SEP> o
<tb> sowie künstlich hergestellte Mischungen dieser Verbin dungen.
Man verwendet daher für das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die angegebenen vorteilhaften Endstoffe erhalten werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säu- ren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendba- ren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren.
Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-oder p -Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxy äthansulfon-, Athylensulfonsäure ; Toluolsulfon-. Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Anderseits lassen sich auch mit Basen, wie mit Metallhydroxyden, Salze, z.
B. Metall- salze, wie Alkali-oder Erdalkalisalze herstellen. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.
Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweck gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausffihrungs- formen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf ir gendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.
Die erhaltenen Verbindungen und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, pflanzliche ole, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar mazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser vierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach übli- chen Methoden gewonnen. Sie enthalten den aktiven Bestandteil, z. B. in einer Menge von 1-50 mg pro Dosierungseinheit. Die Menge des Trägermaterials kann natürlich in weiten Grenzen variieren, vorteilhaft enthalten jedoch die neuen Präparate, soweit sie für die orale oder parenterale Verabreichung bestimmt sind, 0, 1-15% an Wirkstoff, wenn sie für die topicale Anwendung bestimmt sind, z. B. I-60% an aktivem Bestandteil.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
32 g Rutin (50 mMol) werden in 265 mi 0, 4-n. metha- nolischer Natronlauge (106 mMol), 100 ml Methanol von 700 ml Pyridin ge ! öst und mit einer eisgekühlten Lösung von 153 ml 0, 85-m. methanolischer Dimethylaminlösung (130 mMol) und 43, 5 mil 1, 5-m. methanolischer Formaldehydlösung (65 mMol) unter Rühren versetzt und 4 Stunden bei 20 gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und verworfen.
Das Filtrat wird mit 3 1 Chloroform versetzt und der Niederschlag abgenutscht und 15 Stunden am Hochvakuum bei 20 getrocknet.
Zur weiteren Reinigung werden 28 g getrocknetes Material in 100 ml l-n Essigsäure gelöst. Hierauf wird die Lösung mit 500 ml Methanol und 1000 mi Äthanol versetzt, filtriert und das Filtrat mit weiteren 2000 ml Aceton und 2000 ml Äther versetzt.
Nach Filtration und Trocknung (wie oben) erhält man das reine 3-Rutinosido -5, 7, 3', 4'-tetrahydroxy-6-dimethylaminomethyl-flavonol der Formel
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<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> HO/1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> OH
<tb> (CH3) <SEP> 2N-CH2
<tb> <SEP> ll <SEP> 0Rutinose
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb>
Zur Analyse werden 1, 3 g Substanz in 4 ml Wasser gelöst, mit 1, 9 ml In Salzsäure (1, 9 mMol) versetzt (pH = 4, 6), durch Watte filtriert, mit 2, 7 ml In. Natriumbikarbonatlösung (2, 7 mMol) auf pH = 6, 7 gebracht und auf 0 gestellt.
Nach I Stunde werden die schönen, gelben Nädelchen abgenutscht und 15 Stunden am Hochvakuum bei 20 getrocknet.
Die Substanz ist gut löslich in wässeriger Salzsäure oder Schwefelsäure, in Eisessig, Pyridin, Dimethylsulf- oxyd, Formamid, Methanol und Wasser, schwer löslich in Äther und Benzol.
Die Elementaranalyse gibt folgende Werte : C30H37O16N1#1/2H2O (676,61) berechnet : C 53, 26 H 5, 66 N 2, 07 gefunden : C 53, 19 H 5, 49 N 1, 91 [α]1, = -11 ¯ 1 (H2O: c = 1) U. V.-Spektrum (in Feinsprit) #ma 276 mS, t± = 22000) Aschu..., 330 ni (e = I 1 000) ax371m(s=)5000).
J. R.-Spektrum (Nujol), Banden bei : 3, 00 ; 3, 45 ; 3, 68 ; 6, 05 ; 6. 30 ; 6, 81 ; 7, 75 ; 8, 30 ; 8, 90 ; 9, 17 ; 9, 40 ; 9, 60 ; 10, 20 ; 12, 35 ; 12, 65.
Protonenresonanzspektrum Signale : 455/b (2) ; 410/d/J = 9 (1) ; 372/s (1) ; 317/s (11) ; 267/s (I) ; 232/s (3) ; 207/s + 185/s (total 9) ; 145/s (6) ; 63/b (3).
Die hier und in den folgenden Beispielen angegebenen Protonenresonanzspektren wurden aufgenommen in Deuterodimethylsulfoxyd bei 60 MHz mit einem Varian DP-60-Spektrometer. Die Protonenresonanzsignale sind in Hz angegeben und auf Tetramethylsilan als internen Standard bezogen. Folgende Abkürzungen wurden benützt : s = Singlett ; b = breiter, nicht aufgelöster Signalkomplex ; J = Kopplungskonstante ; die in Klammer beigefügten Zahlen geben die durch elektronische Integration bestimmte auf-oder abgerundete Protonenzahl an.
Beispiel 2
Es wird ein Gemisch vorbereitet von 108 ml 1, 85-m. methanolischer Diäthylaminlösung (200 mMol), 10 ml
10 m. wässriger Formaldehydlösung (100 mMol), 200 ml Methanol, 500 ml 0, 4-m. methanolischer Natronlauge (200 mAeq.), das 30 Minuten mit 80 g wasserfreiem Natriumsulfat gerührt wird. Diese Suspension wird bei Raumtemperatur in eine Lösung von 64 g Rutin (100 mMol) in 500 ml Methanol gegossen und 20 Minuten gerührt. Darauf wird die Lösung auf 0 C abgekühlt und mit 83 ml 4, 25-m. methanolischer Salzsäure (350 mMol) versetzt.
Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat mit 15 Liter Aceton versetzt, wobei das 3-Rutinosido-5, 7, 3', 4'-tetrahydroxy-6-di äthylaminomethyl-flavonol der Formel
EMI4.1
<SEP> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> 25) <SEP> 2N-eH2 <SEP> v
<tb> <SEP> ll <SEP> O-Rutino <SEP> se
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb> isoliert wird.
2 g dieses Rohmaterials werden zwischen 0, 5-n. Es sigsäure und n-. Butanol verteilt (10 ml Unterphase, 10 mi Oberphase, 165 Verteilungsschritte).
Reine Substanz liegt in den Verteilungselementen No 15-22 vor und zeigt im Dünnschichtcbromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol/Isopropanol/Mo- nochloressigsäure/Wasser (7 Vol. Teile : I Vol. Teil : 0, 3 Gewichtsteile : 4 Vol. Teile) an der Quecksilber-Quarz- Lampe (mit Corning Filter No 9863 ma, 3G5 my) einen einheitlichen hellbraunen Fleck von R, 0, 55.
Im Protonenresonanzspektrum zeigt sich das Signal des aromatischen Protons in Stellung 8 : 404/s (1).
Beispiel 3
40 g Rutin (62, 5 mMol) werden in 380 ml Methanol ge] öst und mit 331 ml 0, 4-n. methanolischer Natronlauge (125-m. Aeq.) versetzt (Lösung A).
10, 9 ml Morpholin (125 mMol) werden mit 120 ml Methanol und 6, 25 ml 10-m. wässriger Formaldchydlö- sung (62, 5 mMol) verdünnt und mit 55 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. (Aufschlemmung B).
Nach 30 Minuten wird B in A gegossen, worauf 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rühren bei 60 C erwärmt wird. Nach Abkühlenlassen auf 10 wird mit 67 ml 3, 6-m. methanolischer Salzsäure versetzt (pH Indikatorpapier = 3-4) und von den anorgani- schen Salzen abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft.
Man erhält so das 3-Rutinosido-5, 7, 3', 4'-tetrahydroxy-6- -morpholino-methyl-flavonol der Formel
EMI4.2
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 2 <SEP> \0\1
<tb> <SEP> (
<tb> 0 <SEP> N-CH
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> j <SEP> O-Rutlnose
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb>
2 g dieses Rohmaterials werden zwischen 0, 5-n. Essigsäure und n-. Butanol verteilt (25 ml Unterphase, 25 ml Oberphase, 165 Verteilungsschritte).
Reine Substanz liegt in den Verteilungselementen 1419 vor und zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf No Cellulose im System sek-. ButanollIsopropanol/Mono- chloressigsäure/Wasser (7 Vol. Teile : 1 Vol. Teil : 0, 3 Gewichtsteile : 4 Vol. Teile) an der Quecksilber-Quarz-Lam- pe (mit Corning Filter No 9863 #max 365 mu) einen einheitlichen Fleck von R, = 0, 55.
Im Protonenresonanzspektrum zeigt sich das Signal des aromatischen Protons in Stellung 8 = 405/s (1).