Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin Verbindungen der Formel I, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl und R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, in dem man Verbindungen der Formel III mit einem Trialkyloxoniumfluoroborat mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure- addstionssalze überführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel III und das Trialkyloxoniumfluoroborat in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel, z. B. Chloroform, miteinander reagieren lässt, wo- bei die Lösungen der Reaktions partner zunächst bei etwa 0\ C vereinigt werden, das ge bildete Reaktionsgemisch danach auf Zimmertemperatur erwärmt und schliesslich bei dieser Temperatur über Nacht stehengelassen wird.
Die dabei gebildeten Verbin dungen der Formel I werden isoliert, gereinigt und gege benenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze über geführt.
Die für die obigen Verfahren als Ausgangsverbin dungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind neu und können beispielsweise nach dem folgenden Ver fahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV werden in einem Überschuss an Methanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von Natriumhydroxid als Katalysator zum Sieden erhitzt. Hierbei werden Verbindungen der Formel V erhalten, die anschliessend mit Bromacetylbromid in einer Chlorkohlenwasserstofflösung, z. B. in Dichlor- methan, bei -10 bis 0J C unter Zugabe eines säurebin denden Agens, z. B. Pyridin oder Natriumhydroxid, umgesetzt werden.
Nach Beendigung der Zugabe wird
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das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> noch <SEP> während <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei
<tb> -10 <SEP> bis <SEP> -,5 <SEP> C <SEP> stehengelassen. <SEP> Die <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> Ver bindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> VI <SEP> werden <SEP> anschliessend <SEP> in <SEP> metha nolischer <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> gasförmigem <SEP> Ammoniak <SEP> behandelt,
<tb> wobei <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> entstehen, <SEP> die <SEP> bei spielsweise <SEP> durch <SEP> Verdampfen <SEP> des <SEP> Lösungsmittels <SEP> iso liert <SEP> werden <SEP> können.
<tb> Die <SEP> erfindungsgemäss <SEP> hergestellten <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb> Formel <SEP> 1 <SEP> sind <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> amorphe <SEP> oder <SEP> kri stalline <SEP> Verbindungen,
<SEP> die <SEP> mit <SEP> Hilfe <SEP> von <SEP> geeigneten <SEP> orga nischen <SEP> oder <SEP> anorganischen <SEP> Säuren <SEP> in <SEP> ihre <SEP> gut <SEP> kristalli sierenden <SEP> Säureadditionssalze <SEP> übergeführt <SEP> werden <SEP> kön nen. <SEP> Als <SEP> hierfür <SEP> geeignete <SEP> organische <SEP> Säuren <SEP> kommen
<tb> die <SEP> Fumarsäure, <SEP> Weinsäure, <SEP> Zitronensäure, <SEP> Salicylsäure,
<tb> Benzoesäure, <SEP> Essigsäure, <SEP> Ameisensäure, <SEP> Methansulfon säure, <SEP> Benzolsulfonsäure, <SEP> Benzolsulfaminsäure, <SEP> Toluol sulfonsäure <SEP> und <SEP> als <SEP> anorganische <SEP> Säuren <SEP> die <SEP> Brom wasserstoffsäure, <SEP> Chlorwasserstoffsäure,
<SEP> Schwefelsäure
<tb> und <SEP> Phosphorsäure <SEP> in <SEP> Betracht.
<tb> Die <SEP> erfindungsgemäss <SEP> hergestellten <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb> Formel <SEP> I <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Säureadditionssalze <SEP> zeichnen <SEP> sich
<tb> durch <SEP> ihre <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> das <SEP> Zentralnervensvstem <SEP> aus.
<tb> Das <SEP> 7-Chlor-5-äthoxy-l-methyl-1,2-dihydro-3H-1,4 benzodiazepin-2-on <SEP> wirkt <SEP> dämpfend <SEP> auf <SEP> das <SEP> Zentral nervensystem <SEP> und <SEP> soll <SEP> deshalb <SEP> als <SEP> Sedativum <SEP> und/oder
<tb> Hypnoticum <SEP> sowie <SEP> als <SEP> krampflösendes <SEP> Mittel <SEP> verwendet
<tb> werden.
<SEP> Überdies <SEP> zeigt <SEP> diese <SEP> Verbindung <SEP> eine <SEP> entzün dungshemmende <SEP> Wirkung.
<tb> Das <SEP> 7-Chlor-l-phenyl-5-äthoxy-1,2-dihydro-3H-1,4 benzodiazepin-2-on <SEP> zeichnet <SEP> sich <SEP> durch <SEP> eine <SEP> stimulie rende <SEP> Wirkung, <SEP> während <SEP> sich <SEP> das <SEP> 7-Chlor-l-methyl-5 methoxy-1,2-dihydro <SEP> - <SEP> 3H <SEP> - <SEP> 1,4 <SEP> - <SEP> benzodiazepin-2-on <SEP> und
<tb> das <SEP> 7-Chlor-l-äthyl-5-äthoxv-1,2-dihydro-3H-1,4-benzo d@iazepin-2-on <SEP> durch <SEP> eine <SEP> dämpfende <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> das
<tb> Zentralnervensystem <SEP> auszeichnen.
<SEP> Das <SEP> 7-Chlor-l-phenyl 5-äthoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on <SEP> kann
<tb> deshalb <SEP> als <SEP> Antidepressivum, <SEP> das <SEP> 7-Chlor-l-äthvl-5 äthoxy-1,2-dihydro-3 <SEP> H-benzodiazepin-2-on <SEP> und <SEP> das
<tb> 7-Chlor-l-methyl-5-methoxy-1,2-dihydro 3H-1,4-benzodiazepin-2-on als leichte Beruhigungsmittel und das 7-Chlor-l-methyl- 5-methoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on als Sedativum und/oder Hypnoticum verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Dosen von 15 bis 30 mg,/Tag verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet -werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakolo gisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk. Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche öle und dergleichen.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver mittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirk samen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden: 1 bis 3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3 bis 10 % Stärke, 2 bis 10 Talk, 0,25 bis 1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad<B>100%</B> Füllsubstanz, z. B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispielsweise können Tabletten wie folgt zusammen gesetzt werden:
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7-Chlor-5-äthoxy-1-methyl-1,2 dihydro-3H-1,4-benzodiazepin 2-on <SEP> 15 <SEP> Teile
<tb> Tragacanth <SEP> 2 <SEP> Teile
<tb> Lactose <SEP> 74,5 <SEP> Teile
<tb> Stärke <SEP> 5 <SEP> Teile
<tb> Talk <SEP> 3 <SEP> Teile
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,5 <SEP> Teile
<tb> Alkohol <SEP> SD-30 <SEP> 1 Dest.
<SEP> Wasser <SEP> ( <SEP> in <SEP> notwendigen <SEP> Mengen
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<I>Beispiel I</I> 7-Chlor-5-äthoxy-l-methyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2-on a) 5-Chlor-N-bromacetyl-N-methyl-anthranilsäure- methylester Eine Lösung von 0,02 Mol 5-Chlor-N-methy1- anthranilsäure-methylester in 100 cm3 Dichlormethan wird auf 0 abgekühlt und anschliessend mit einem Gemisch von 0,
025 Mol Bromacetylbromid und 40 cm3 Dichlormethan vermischt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen -10 und ---5 tropfen weise mit 30 cm' wässriger Natriumhydroxidlösung ver setzt. Anschliessend wird während 1.:; Stunde bei -10 bis +5 gerührt und dann mit 2n Salzsäure, anschliessend mit Wasser und Natriumbicarbonat (wässrige Lösung) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der so erhaltene 5-Chlor-N-bromacetyl-N-methyl-anthranilsäure- methylester ist ein farbloses Öl, das im rohen Zustand weiterver wendet werden, aber auch (Sdp. <B>151</B> bis 153= bei 0,05 mm) destilliert werden kann. Die Verbindung kann ausserdem aus Diäthyläther umkristallisiert werden. Smp. 58 bis 59 .
b) 7-Chlor-l-methyl-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion 4,4 g 5-Chlor-N-bromacetyl-N-methyl-anthranilsäure- methylester werden in 100 cm3 Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung unter Rühren und Kühlen auf 10'= während 2 Std. mit Ammoniakgas gesättigt. Anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform gelöst.
Die Chloro- formlösung wird mit 2n Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol oder aus Äthylacetat oder aus Aceton umkristallisiert. Das dabei erhaltene 7-Chlor-l-methyl-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion schmilzt bei 178 bis 179F.
c 7-Chlor-5-äthoxy-l-methyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2-on Das durch Umsetzung von 5 g Bortrifluorid-liäthyl- ätherat (47ö) und 2,5-Epichlorhydrin erhaltene Tri- äthyloxoniumfluoroborat wird in 250 cm-3 Chloroform aufgelöst.
Die so erhaltene Lösung wird auf 0 abge kühlt und anschliessend mit einer Lösung von 5,57 g 7-Chlor-l-methyl-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2,5-iion in 100 cm3 Chloroform vermischt. Die erhaltene Mi schung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehenge lassen. Anschliessend werden 10 cm' 50 ö iger Kalium- carbonatlösung zugefügt und die organische Phase ab getrennt. Die organische Phase wird anschliessend über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die im Titel genannte Verbin dung in Form weisser Kristalle vom Smp. 123,5 bis 124,5 .
<I>Beispiel 2</I> 7-Chlor-5-methoxy-l-methyl-1,2-dihydro- 3 H-1,4-benzodiaze p in-2-on Das durch Umsetzung von 5 g Bortrifluoriddimethyl- ätherat (47 ö) und 2,5g Epichlorhydrin erhaltene Tri- methyloxoniumfluoroborat wird analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 5,57 g 7-Chlor-l-methyl-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-1,4-bnzodiazepin-2,5-dion umgesetzt und aufgearbeitet.
Das dabei erhaltene 7-Chlor-5-methoxy-l-methyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 114 bis 115 . <I>Beispiel 3</I> 7-Chlor-5-äthoxy-l-phenyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2-on Analog zu Beispiel 1 wird durch Umsetzung von Tri- äthytoxoniumfluoroborat und 7,08 g 7-Chlor-l-phenyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion das 7-Chlor-5-äthoxy-1-phenyl-1,2-dihydro- 3H-1,
4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 150,5 bis 151,7J erhalten. <I>Beispiel 4</I> 7-Chtor-5-äthoxy-l-äthyl-1,2-dihydro- 3 H-1,4-benzodi azepin-2-on Analog zu Beispiel 1 wird durch Umsetzung von Triäthyloxoniumfluoroborat und 6,75 g 7-Chlor-l-äthyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion das 7-Chlor-5-äthoxy-1-äthyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 91 bis<B>933</B> erhalten.
<I>Beispiel 5</I> 7-Chlor-5-propoxy- l-methyl-1,2 -dihydro- 3 H-1,4-benzodi azepin-2-on Analog zu Beispiel 1 wird durch Umsetzung von Tripropyloxoniumluorborat und 7-Chlor-l-methyl-1,2- dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on das 7-Chlor-5-prop- oxy-1-methyl-1,2-dihydro - 3H - 1,4 - benzodiazepin-2-on vom Smt)_ 70 erhalten!