CH484870A

CH484870A - Verfahren zur Herstellung neuer Anilidderivate

Info

Publication number: CH484870A
Application number: CH944766A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Phil Suter; Hans Dipl Chem Zutter
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1966-06-29
Filing date: 1966-06-29
Publication date: 1970-01-31
Also published as: CH484871A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Anilidderivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, sehr stark fungistatisch wirkender Anilidderivate der Formel (D
EMI1.1

Aus diesem neuen Verbindungen kann Salzsäure abgespalten werden, wobei Verbindungen der Formel (n)
EMI1.2
respektive
EMI1.3
entstehen, wobei in den Formein I, II und III Y anstelle eines Chloratoms oder der Nitrogruppe steht und R, R'und R"Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe bedeuten.

Beispiele für derartige wirksame, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind : c."B-Dichlorpropionyl- (4-chlor-2-nitro-) an ilid, a -Dichlor-butyroyl- (4-chlor-2-nitro)-anilid, a, p- Dichlorp ropionyl- (2, 4-d ichlor)-an ilid, a, P-Dichlo r-butyroyl- (2, 4-d ichlor)-an il id, oc, P-Dichlor-m-methyl-propionyl- (2, 4-dichlor)-anilid, , 3-Chlor-a-methyl-acroyl- (2, 4-dichlor)-anilid.

Durch HCI-Abspaltung aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann man die folgenden neuen Verbindungen erhalten : x-Chloracryl- (4-chlor-2-nitro)-anilid, a-Chlor-crotonyl- (4-chlor-2-nitro)-anilid, cc-Chloracroyl- (2, 4-d ichlor)-anilid, und a-Chlorcrotonyl- (2, 4-dichlor)-anilid.

Diese relativ einfachen Verbindungen zeigen gegen über den wichtigsten pathologischen Mykosen und einigen pathologischen Hefearten ausserordentlich starke, wachstumshemmende Wirksamkeit.

Die bevorzugte hochwirksame Verbindung ist das x,-Dichlor-propionyl- (4-chlor-2-n itro)-anilid der Formel
EMI1.4

Durch den enormen Anstieg der Dermatomykosen in den letzten 10 Jahren gewinnen die fungistatisch wirksamen Verbindungen immer grössere Bedeutung.

Besonders verbreitet sind die Pilzgattungen Micro sporon, Epidermophyton und Trichophyton.

. Bis heute verwendet man Salizylanilide respektive allgemeine Hydroxy-benzanilide zur Behandlung von Dermatomykosen.

Diese Verbindungen vereinigen relativ gute Wirksamkeit mit guter Verträglichkeit. Sie weisen allerdings den Nachteil auf, dass durch Serumzusatz ihre fungistatische Aktivität erheblich vermindert wird, bei Salizylaniliden bis um das 50-bis 100fache.

Ausserdem sind diese Stoffe gegenüber der sehr verbreiteten pathogenen Hefeart Candida albicans nur wenig wirksam.

Ein weiterer wesentlicher Nachteil dieser Phenolgruppenhaltigen Fungistatika ist deren leichte Oxydierbarkeit, welche stets mit Wirkungsverlust und mit unerwünschten Verfärbungen verbunden ist.

Selbst die in neuerer Zeit zur Anwendung gelangten mykrostatisch wirkenden Antibiotika lassen noch viele Wünsche hinsichtlich der Wirksamkeit offen.

Die folgende Tabelle vermittelt eine Gegenüberstel- lung der wachstumshemmenden Aktivität von zwei der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit einigen vorbekannten Verbindungen, welche als Mykostatika verwendet werden und den Stand der Technik auf diesem Gebiete charakterisieren. gen in antimikrobiell wirksamen Lösungen, Salben und Pudern besonders wertvoll sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Anilidderivate ist dadurch gekennzeichnet dass man ein Anilinderivat der Formel (IV)
EMI2.1
TABELLE
Wirksamkeit ausgedruckt in der minimal wachstldmsltenl- mend wErl-enden Konzentration der Verbindung in r/ml Verbindung
Candida albicans Microsporum canis
EMI2.2
1) 1) Beispiel 1 1 10 0, 1
EMI2.3
Beispiel 2 10 100 1 10 Vorbekannte Vergleichspräparate, welche für dieselbe Indikation Verwendung finden :

3)
EMI2.4
100500mut00 4) Hydroxyanilide ¯30 ¯60 ¯10 ¯30 5) Nystatin (Antibiotikum isoliert aus Kulturen von 12, 5 25 12, 5 25
Streptomyces noursei) I) Minimal-tInd Maximalziffern, bezeichnen den Bereich der minimalen Konzentration.

Daraus ist ersichtlich, dass Verbindung Nr. 1 : xss- -Dichlorpropionyl- (4-chlor-2-nitro)-anilin, der weitaus aktivste Stoff ist und selbst das bekannte fungistatisch hochaktive Antibiotikum Nystatin übertrifft. Das Salzsäureabspaltprodukt Verbindung Nr. 2 ist etwas weniger wirksam, seine Aktivität liegt in derselben Grössenordnung wie diejenige des geprüften Antibiotikums.

Gegenüber Protozoen ist x. u-Dichlorpropionyl-(4- -chlor-2-nitro)-anilin ebenfalls 10 bis 20mal wirksamer als Nystatin.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch eine gute Dauerwirkung und eine gute Hautfixierung aus. Das sind Eigenschaften, welche für die vorzugsweise vorgesehene Verwendung dieser Verbindunmit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure derFormel
EMI2.5
zum entsprechenden Anilid umsetzt, wobei den Symbolen Y, R, R'und R"die eingangs definierten Bedeutungenzukommen.

Das bevorzugte Verfahrensprodukt ist x-Dichlor -propionyl- (4-chlor-2-nitro)-anilid, welches man durch Umsetzung von 4-Chlor-2-nitro-anilin mit dem Säure- chlorid, Säureanhydrid oder einem Ester von arp-Dichlor- propionsäure darstellen kann.

Wie schon vorher erwähnt, kann man aus den neuen Verbindungen der Formel I Chlorwasserstoff abspalten.

Diese Salzsäureabspaltung kann sofort anschliessend an die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbin dung (V) stattfinden.

Beispiel I
17, 25 g 4-Chlor-2-nitro-anilin und 20 g Antipyrin werden in 200 ccm Chloroform gelöst. Unter heftigem Rühren werden bei ca. 0 C 17, 5g -Dichlor-propion- säurechlorid in 20 ccm Chloroform zu dieser Lösung gefügt. Anschliessend wird noch 2-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Diäthy ! äther und Eiswasser versetzt und umgerührt. Die ätherische Phase, welche das gewünschte Produkt enthält, wird getrocknet und eingeengt.

Man erhält so 24,5 g (82%) rohes, @-Dichlor-pro- pionyl- (4-chlor-2-nitro)-anilid. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt diese Verbindung bei 73-76 C. Sie ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Chloroform, Eisessig und Athylacetat. In kaltem Isopropanol lösen sich ca. 0,3 bis 0, 5 g/100 ccm, in der Siedehitze 25 g/100 ccm.

Beispiel 2
15 g cs, 5-Dichlorpropionyl- (4-chlor-2-nitro)-anilin werden mit 50 ccm 2,0 normaler Natronlauge und 30 ccm Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird energisch turbiniert. Nach ca. 30 bis 60 Minuten wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach aus Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält so etwa 10 g x-Chloracroyl- (4-chlor-2- -nitro)-anilid vom Schmelzpunkt 87 bis 88C C.

Diese neue Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Aceton, Athylacetat, warmem Chloroform und in der Siedehitze in niedrigen Alkoholen.

In analoger Weise wie in den Beispielen I und 2 be schrieben, können auch die weitern auf Seite I genann ten Verbindungen hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen Anilidderivaten der Formel (D EMI3.1 worin Y Chlor oder die Nitrogruppe ist und R, R'und R"Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilinderivat der Formel EMI3.2 mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure der Formel EMI3.3 zum entsprechenden Anilidderivat umsetzt.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktive funktionelle Derivate einer Säure der Formel V Säurechloride, Ester oder Anhydride verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-2-nitroanilin mit dem Säurechlorid, Säureanhydrid oder Ester von 5e,-Dichlor- propionsäure zu oc, P-Dichlorpropionyl- (4-Chlor-2-nitro)- -anilid umsetzt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) EMI3.4 worin Y, R, R'und R"die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den entsprechenden Verbindungen der For me) I Satzsäure abspaltet.

Anrnerung des Eidg. Amtes fur geistiges Eigentum : Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.