Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten L-3,4-Dioxyphenylalaninen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkyl gruppe substituierte L-3,4-Dioxyphenylalaninen, vor zugsweise von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L-3,4-Dioxyphenyl- alaninen, besonders der α-Methyl-Verbindung, ohne die Bildung des D-Enanthiomorphs.
Das α-Methyl-3,4-dioxyphenylalanin oder α-Me- thylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, ist als ein kräftiges antihypertensives Mittel bei menschlichen Wesen befunden worden. Die Wirksamkeit dieser Ver bindung, welche ähnlich allen Aminosäuren, einen asymmetrischen Kohlenstoff aufweist, liegt in der L-Form. Es ist deshalb wichtig, diese L-Form für die Benützung in der Medizin zu erhalten. Früher erforder ten die technischen Herstellungsverfahren von L-α-Me- thylDOPA, dass die Trennung der optisch aktiven Iso- meren am Ende des Herstellungsverfahrens durchge führt wird.
Dies führt zu einer Anhäufung der unnüt zen D-Form, welche nicht leicht oder auf billige Weise auf einen Körper einer niedrigern Verfahrensstufe ab gebaut wird, wo sie wieder verwendet werden kann, noch kann diese D-Form leicht racemisiert werden. Es besteht deshalb für eine wirtschaftliche und prak tisch durchführbare Synthese von α-MethylDOPA und ihrer Homologe, welche Synthese zu keiner unbenütz baren D-Form führt, ein dringendes Bedürfnis.
Das Herstellungsverfahren von α-NiederalkylDOPA- Verbindungen geht gewöhnlich von Niederalkylvanillyl- oder Veratrylketon oder, in einem geringeren Ausmass, von Niederalkyldioxybenzylketonen aus und wählt zu diesem Zwecke zwei Wege.
Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanidsalz zur Reaktion gebracht, wobei sich ein Hydantoin bildet, welches nach Hydrolyse das entsprechende α-Nieder- alkyl-methoxy-oxy (oder -dimethoxy oder -dioxy)-phe- nylalanin liefert oder das Keton wird mit Ammonium- cyanid umgesetzt, wobei ein α-Amino-α-vanillyl (oder -veratryl oder -dioxybenzyl)-propio-, butyro- oder va- leronitril entsteht, welches stufenweise in das entspre chende Amid hydrolysiert werden kann und dann gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert, unter Bil dung des Dioxyphenylalanins, wird.
Das Produkt der Ammoniumcyanid-Reaktion kann mittels einer Kurz bezeichnung als ein α-Amino-α-substituiertes-benzyl- niederalkylnitril benannt werden, in welchem das sub stituierte Benzyl aus Vanillyl, Veratryl oder 3,4-Dioxy- benzyl besteht und in welchem die Niederalkylnitril kette mindestens zwei Kohlenstoffatome andere als das CN hat.
Es wurde festgestellt, dass man die L-Form von der D-Form durch eine direkte Kristallisation des einen Enanthiomorphs aus einer Lösung des Racemats tren nen kann, falls das genannte Aminonitril in ein Nieder- alkanoylaminonitril überführt wird. Es wurde ferner festgestellt, dass ein solches Niederalkanoylaminonitril direkt ohne O-Acylierung, durch Erhitzen des Amino- nitrils mit einem Niederalkanoylsäureanhydrid mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit einer tertiären Base, erhalten werden kann.
Das Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten L-3,4-Dioxyphe- nylalaninen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substi tuiertes D,L-α-Amino-ss-(3',4'-dimethoxy)phenyl-, -ss- (3'-methoxy-4'-hydroxy)phenyl- bzw. -ss-(3',4'-dihydro- xy)phenylpropionitril, mit dem Anhydrid einer Nieder- alkancarbonsäure erhitzt und das entsprechende DL-α- Niederalkanoylaminonitril separiert.
b) aus einer übersättigten Lösung der DL-Nieder- alkanoylamino-Verbindung in einem inerten organi schen Lösungsmittel, in welchem das Racemat eine Löslichkeit von mindestens 1 g/Liter aufweist, mittels mindestens 5 Gew.-% bezogen auf das gelöste Material, je des L-Enanthiomorphs bzw. D-Enanthiomorphs in kristalliner Form das entsprechende L- bzw. D-Enan- thiomorph auskristallisiert, separiert und die Mutter lauge recycliert.
c) Das D-Enanthiomorph entweder in einem Nie- deralkanol mit einem Überschuss an starker Base über 100' C erhitzt, wobei sich das entsprechende Benzyl alkylketon bildet und das Keton mittels Ammoniak und einem Cyanid in das entsprechende D,L-α
-Amino- B-phenyl-propionitril überführt und in die Stufe a) re- cycliert, oder in Abwesenheit von Sauerstoff mit einem Alkalimetallcyanid, -hydrid oder -carbonat bzw. einem Cyanid einer organischen quaternären Ammoniumver bindung als Base racemisiert, und das erhaltene D,L- Acylaminonitril nach b) recycliert, d) das in der Stufe b) erhaltene L-α-Niederalkanoyl- aminonitril in starker wässriger Halogenwasserstoffsäure schüttelt und auf über l00 C zwecks Hydrolyse in das in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte L-3,4-Dioxyphenylalanin erhitzt.
Dieses in der Praxis sehr geschätzte Verfahren zur Trennung von z. B. des α-Amino-α-vanillyl-, -veratryl- oder -dioxybenzyl-propionitril oder höherem Alkanoni- tril beruht somit auf der Umwandlung des letzteren in eine Acylaminoverbindung und auf der direkten Kri stallisation der Acylaminoverbindung aus einer Lösung des entsprechenden racemischen Gemisches.
Dieses Ver fahren wird deshalb geschätzt, da es eine saubere Se- parierung und eine reine Wiedergewinnung des uner wünschten Enantiomorphs für die Recyclierung erlaubt und auch in einem kontinuierlichen Verfahren durch- geführt werden kann.
Das Verfahren beruht auf der Bildung der racemischen Aminonitrile, in welchen die Acylgruppe ein Niederalkanoyl ist und auf der Tat sache, dass solche Verbindungen übersättigte Lösungen in organischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Nieder- alkanole, wie Isopropanol, Äthanol und Methanol, so wohl rein als auch mit Wasser verdünnt, und in Nieder alkylketonen, wie Methyläthylketon oder Methylisobu- tylketon bilden. Es kann jedes Lösungsmittel, welches eine Anreicherung des einen Enanthiomorphs erlaubt, verwendet werden, wobei das angereicherte Produkt durch Umkristallisieren das reine Produkt ergibt, und der Rest des Racemats recycliert werden kann.
Solch eine übersättigte Lösung kann mit Hilfe eines mehrerer möglichen Wege gebildet werden; ein Weg beruht dar auf, dass man eine gesättigte Lösung bei leicht erhöh ter Temperatur entstehen lässt und dann kühlt. Ein anderer besteht im Abdampfen von Lösungsmittel aus einer gesättigten Lösung. Ein dritter Weg führt über eine Neutralisierung eines Salzes des phenolischen Hy- droxyls, im Falle ein solches anwesend ist. Das bevor zugte Verfahren besteht im Kühlen einer gesättigten Lösung bis eine genügende Übersättigung auftritt, die es erlaubt, ein Enantiomorph, unabhängig vom andern, durch Impfen auszuscheiden.
Dieser Punkt tritt auf, falls die Übersättigung etwa 4 g/1 des einen Enanti- morphs erreicht hat. Über diesem Punkt tritt spontan eine Keimbildung beider Enantiomorphe auf, welche nur in absatzweisen Operationen, bei kurzer Aufent haltsdauer, annehmbar ist. Die Kontrolle einer solchen Übersättigung in einem Kühlungsverfahren und die Bildung einer solchen hängt von der Neigung der Lös- lichkeitskurve des Lösungsmittels ab. Mit verhältnis- mässig flachen Kurven, wie z.13. für Isopropanol fest gestellt, können weite Temperaturwechsel, manchmal über 10 C, verwendet werden. Anderseits aber, falls ein Lösungsmittel wie z.
B. 95prozentiger Alkohol, benützt wird, wo die Temperatur-Löslichkeitskurve steil ist, ist eine strenge Kontrolle des Temperaturwechsels am Platze und die Temperatur kann nur im Bereiche von 6 bis 8 C geändert werden. Um auch die Keim bildung zu verhindern, wird die Aufenthaltsdauer im Kristallisationsgefäss in kontinuierlichen Operationen abgekürzt, in dem Masse, in welchem die Temperatur änderungen, welche verwendet werden, grösser werden.
Die Lösungsmittel, in welchen die Übersättigung vorsichgeht und deshalb in welchen eine direkte Auf lösung erreicht werden kann, sind in der Regel die inerten niederorganischen flüssigen Lösungsmittel, in welchen das racemische Gemisch eine Löslichkeit von grösser als 1<B>g/1</B> aufweist. Eine Klasse derselben, und zwar der wichtigsten, sind vorzugsweise sowohl die rei nen als auch die untereinander oder mit Wasser ge mischten Niederalkanole. Diese umfassen Methanol, wasserfrei als auch mit bis zu 50 01o Wasser verdünnt, Äthanol, vom absoluten bis etwa 50 % Wasser, Iso- propanol, sekundären Butylalkohol und ähnl.
Eine an dere Klasse genannter Lösungsmittel sind die Nieder alkylketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Methyl- isobutylketon. Ein anderes verwendbares Lösungsmit tel ist Acetonitril und andere umfassen Dioxan und Formamid. Jedes inerte organische Lösungsmittel, das mindestens 1g des racemischen Gemisches löst, kann als Lösungsmittel dienen, wobei aber niedere organi sche Lösungsmittel, d. h. bis zu etwa 8 Kohlenstoff atomen, bevorzugt werden. Das am meisten, wegen sei ner Erhältlichkeit sowie auch wegen seiner Nützlich keit bevorzugte Lösungsmittel, ist 95%iges Äthanol.
Die durch Kühlung einer gesättigten Lösung gebildete übersättigte Lösung kann mit einem Enantiomorphen geimpft werden und führt zur Kristallisation von zu sätzlichen Mengen jenes Enantiomorphs, unter Zu rücklassung des andern, noch in übersättigter Lösung anwesenden Enantiomorphs. Das Impfen kann in Pa rallele mit jedem Enantiomorph und aliquoten Teilen der übersättigten Lösung erfolgen, die Mutterlaugen wurden recycliert oder das Impfen kann auch in Se rien durchgeführt werden, indem die Mutterlauge aus einer Kristallisation übernommen und mit dem andern Enantiomorph geimpft wird. In solch einer Serienope ration kann gewünschtenfalls die Mutterlauge weiter gekühlt werden, um die Übersättigung am zweiten Enantiomorph zu erhöhen. Die Mutterlauge von der zweiten Umkristallisierung wird dann recycliert.
Das mit Hilfe dieser Methode wiedergewonnene D-Isomer wird dann nach Konversion in das racemi- sche Aminonitril über das Benzylalkylketon und nach Behandlung des letzteren mit Ammoniak- und einem Cyanid wie oben angeführt, recycliert. Noch mehr wird aber die direkte Racemisierung des Acylaminonitrils, vorzugsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Tetramethylharnstoff, Hexame- thyl-phosphoramid, Sulfotetramethyl oder Äthylengly- col-carbonat unter Verwendung eines basischen Kata- lysators bevorzugt.
Diese Stufe liefert ein racemisches Acylaminonitril ohne eine chemische Änderung. Die in dieser Stufe verwendbaren racemisierenden basischen Katalysatoren umfassen jedes Cyanid, Carbonat oder Hydrid der Alkalimetalle oder das Cyanid jeder orga nischen quaternären Ammoniumbase, wie Tetranieder- alkylammoniumcyanide, Alkylaralkyl und arylquaternä- re Ammoniumcyanide und quaternäre Ammonium harze in Form ihrer Cyanide.
Die Racemisierung er folgt bei wechselnden Temperaturen, ist aber am be sten über 100 C, vorzugsweise bei 140 bis 190 C, und erfolgt während kurzen Reaktionszeiten, da Reak tionen, welche das Produkt verbrauchen und eine Fär bung verursachen, sich nicht im direkten Verhältnis mit dem Ansteigen der Temperatur vermehren.
Die für diese Racemisierung in der Regel verwen deten Lösungsmittel bestehen vorteilhafterweise aus flüssigen organischen Sulfoxyden, insbesondere Dime- thylsulfoxyd. Aber auch andere Lösungsmittel, wie Di- methylformamid, sind anwendbar. Die Racemisierung kann auch in einer Schmelze des Acylaminonitrils, ohne Zugabe von Lösungsmittel, bewerkstelligt werden.
Für die Impfung wird mindestens 5 Gew.-%, be zogen auf das Gewicht des Acylaminonitrils in Lösung, in Form von Kristallen des gewünschten Enantio- morphs, verwendet. Mit Vorteil wird aber eine viel grössere Menge, in der Grössenordnung von 300 g/1, benützt. Das Volumen der Impfkristalle, die Feinheit ihrer Verteilung und die Wirkungsdauer sind Fakto ren, welche die gewonnene Menge steuern. Überdies ist auch das Ausmass der Übersättigung von Bedeu tung. Die übersättigte Lösung kann geimpft werden, nachdem sie entstanden ist, oder der Impfstoff kann zur gesättigten Lösung zugegeben und diese gesättigte Lösung gekühlt oder auf andere Weise behandelt wer den, um die übersättigte Lösung in Gegenwart des Impfkörpers zu erhalten.
Das so erhaltene L-α-Niederalkanoylaminonitril wird dann in starker wässriger Halogenwasserstoffsäu re geschüttelt und auf über 100 C zwecks Hydrolyse in das in α-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte L-3,4-Dioxyphenylalanin, zum Beispiel in das L-α-MethylDOPA, erhitzt.
<I>Beispiel</I> DL-α-Amino-α-vanillylpropionitril wird in Acetyl- amino-vanillyl-propionitril wie folgt überführt; zu 1,0 g DL-α-Amino-α-vanillylpropionitril wird 1 ml Essigsäu reanhydrid zugefügt. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad während 2 Minuten bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Lösung wird dann sogleich in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der feuchte Ku chen wird mit 2 ml Isopropanol digeriert, gekühlt und filtriert. Man erhält 1,135 g, d. i. in 96prozentiger Aus beute.
Eine gesättigte Lösung des erhaltenen DL-α-Ace- tylamino-vanillylpropionitrils wird so hergestellt, dass man einen Überschuss von DL-α-Acetamid-α-vanillyl- propionitril und ein Lösungsmittel bei der gegebenen Kristallisationstemperatur aufschlämmt. Die Lösung wird dann filtriert und zu dem Filtrat wird mehr Race- mat als die Mengen der Übersättigung erfordert zu gegeben. Das Gemisch wird dann zur vollständigen Lö sung erhitzt und wieder auf die gegebene Temperatur abgekühlt, wodurch man eine übersättigte Lösung mit bekannter Übersättigung erhält.
Danach wird der Impf stoff des L-Isomers zugesetzt und das Gemisch bei ge gebener Temperatur während 1 bis 3 Stunden gerührt. Das feste Produkt wird dann filtriert und ohne Wa schen getrocknet. Die Ergebnisse mit verschiedenen Lö sungsmitteln sind die folgenden:
EMI0003.0021
Nr.
<SEP> Lösungsmittel <SEP> Temperatur <SEP> Ueber- <SEP> Impfstoff <SEP> reines <SEP> optische
<tb> <SEP> C <SEP> Sättigung <SEP> g/1 <SEP> Produkt <SEP> Reinheit
<tb> g/1 <SEP> g/1 <SEP> <B>VO</B>
<tb> 1 <SEP> Methanol <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 4,7 <SEP> 4,9 <SEP> 99
<tb> 2 <SEP> 80 <SEP> % <SEP> Methanol-Wasser <SEP> 25-30 <SEP> 8 <SEP> 4,8 <SEP> 3,0 <SEP> 99
<tb> 3 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Methanol-Isopropanol <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 7,1 <SEP> 4,1 <SEP> 99
<tb> 4 <SEP> 95 <SEP> % <SEP> Äthanol <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 8,5 <SEP> 3,4 <SEP> 99
<tb> 5 <SEP> Aceton <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,4 <SEP> 5,4 <SEP> 96
<tb> 6 <SEP> Methyläthylketon <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,1 <SEP> 5,6 <SEP> 100
<tb> 7 <SEP> Methylisobutylketon <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,6 <SEP> 3,1 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> Dioxan <SEP> 25-30 <SEP> 15 <SEP> 5,3 <SEP> 4,
1 <SEP> 98
<tb> 9 <SEP> Formamid <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 8,9 <SEP> 5,8 <SEP> 97 Kontinuierliche direkte Trennung von DL-α-Acetamido- α-vanillyl-propionitril in Acetonitril Die apparative Einrichtung besteht aus drei Gefäs- sen, von denen jedes mit einem Rührer und mit einer Temperatursteuerung versehen sind. Die drei Gefässe sind in einem Kreis durch Ausflussleitungen verbun den, von welchen jedes in einem innern Filter beginnt und durch eine Pumpe in das nächste Gefäss führt. Das erste Gefäss im Umkreis, der Auflöser, ist des weitern für die Zugabe des festen Racemats und des Lösungsmittels ausgestattet. Die andern zwei Gefässe sind die D- bzw. L-Kristallisatoren.
Die Handhabung dieser Ausrüstung ist die folgende. Zwei Liter des Ace- tonitrils, das etwas α-Acetamido-α-vanillylpropionitril enthält, werden in den Auflöser gefüllt und gerührt. Danach wird die Lösung mit 69 g DL-α-Acetamido- α-vanillylpropionitril versetzt und die Temperatur auf 35 C eingestellt. Nach einstündigem Auflösen wird die Lösung dem Gefäss entnommen und in den D-Kristalli- sator mit 20 ml/Minute geleitet. Das Filtrat im Kristal- lisator wird bei 35 bis 40 C aufrechterhalten. Es wird hernach Acetonitril auf intermittierende Weise zum Auflöser zugeführt, um den Spiegel aufrechtzuerhalten.
Indessen wird festes DL zum Auflöser falls notwendig zugesetzt, um die feste Phase aufrechtzuerhalten. Falls der D-Kristallisator 0,6 Liter der Lösung enthält, wird mit dem Zufliessenlassen zum L-Kristallisator begon nen und die Zufliessgeschwindigkeit auf 20 ml/Minute eingestellt. Das Filtrat im L-Kristallisator wird gleich falls bei 35 bis 40 C gehalten. Sobald der L-Kristalli- sator 0,6 Liter des Filtrates enthält, wird derselbe zu rück zum Auflöser mit 20 ml/Minute recycliert. Nach 20minütigem Durchfliessenlassen von Gefäss zu Gefäss werden die Kristallisatoren auf 26 C ge kühlt.
Danach werden 18 g des D-Isomers zum D-Kri- stallisator und 18 g des L-Isomers zum L-Kristallisator zugegeben. Nach 5stündigem Kristallisieren werden die Produkte in jedem Kristallisator filtriert, zweimal mit 15 ml kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Hauptprodukt wiegt 33,5 bzw. 30,3 g aus dem D- bzw. L-Kristallisator und die Produkte besitzen eine grössere als 95%ige optische Reinheit. Die Produktivi tät beträgt 5,2 bzw. 4,4 g/Std./Liter, mit 600 ml Kri stallisationsvolumen, für die D- bzw. L-Kristallisatoren. Racemisierung des D-a-Acetamido-a-vanil lylpropionitrils Durch eine Aufschlämmung von 10 g D-α-Acetami- do-α-vanillyl-propionitril und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird Stickstoff durchgeleitet. Das gerührte Gemisch wird dann schnell auf Rück- fluss, d. i. innerhalb einer Minute, erhitzt und bei Rückfluss während 3 Minuten gehalten. Es lösen sich sämtliche Feststoffe auf und man erhält eine hellgelbe Lösung.
Das Gemisch wird dann schnell auf 60 bis 70 C, d. i. innerhalb einer Minute, mit Hilfe eines Eis bades gekühlt. Dann wird Dimethylsulfoxyd im Va kuum bei 60 bis 70 C während 1 bis 2 Minuten ab destilliert. Der zurückgebliebene braune viskose Sirup wird durch Zugabe von 10 ml von 0,6-n HCl bei 0 C unter Rühren abgeschreckt und bei 5 bis 10 C gehal ten. Wegen der Entwicklung von HCl ist Vorsicht ge boten.
Das Gemisch wird dann bei 5 C während 30 Mi nuten, bis das Produkt kristallisiert, gerührt. Es wird dann filtriert und nacheinander zweimal mit 1 ml Was ser und zweimal mit 0,5 ml kaltem sekundärem Butanol gewaschen. Man erhält 916 mg DL-α-Acetamido-α- vanillylpropionitril mit F =l71 bis 176 C in 96 bis 97prozentiger Reinheit. Dieser Körper kann durch Auf lösen in heissem sekundärem Butanol, durch Behand lung der Lösung mit Aktivkohle, und durch Kühlung, um die Kristallisation hervorzurufen, und durch Fil trieren gereinigt werden.