Verfahren zur Herstellung von Guanidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinen der Formel
EMI1.1
worin R1 ein Phenyl- oder Thien-2-ylring, nach Wunsch an einer oder mehreren Stellen mit Substituenten substituiert, die je ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe sind.
At eine divalente gerade oder verzweite Alkylengruppe ist, die zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthält und ein oder zwei divalente Atome, welche je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind, vorausgesetzt, dass mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen dem divalenten Atom oder Atomen und der -NH-Gruppe vorhanden sind.
Rs eine Gruppe oder eine Gruppe RsA2 ist, worin R1 die oben definierte Bedeutung hat und die gleiche oder eine von R1 verschiedene Gruppe ist und worin A2 eine zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist.
In der obigen Definition von R1 und R2 enthalten die Alkyl - und Alkoxy -Gruppen von einem bis vier Kohlenstoffatome.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen von der Formel (I) und deren saure Additionssalze spezifische Gegenmittel von 5-Hydroxytryptamin sind, indem sie dem Druckeffekt des 5-Hydroxytryptamins auf den Blutdruck kräftiger Ratten bei intravenöser Injektion, der kontrahierenden Wirkung des 5-Hydroxytryptamins auf isolierten Rattenuterus und der Entzündungswirkung von 5-Hydroxytryptamin bei Injektion in die Sohlenflächen von Rattenfüssen entgegenwirken.
Die Wirkung der Verbindungen nach der Formel (I) und deren sauren Additionssalzen liegt in den Basen.
Daher ist die Säure in den sauren Additionssalzen von geringer Bedeutung, wenn auch pharmakologisch und pharmazeutisch bevorzugt. Zum Beispiel ist die Säure in den sauren Additionssalzen vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Formel (I) und deren saure Additionssalze sind jene, worin R1 eine Phenylgruppe ist, die nach Wunsch in einer oder mehreren Stellungen substituiert sein kann mit Substituenten, die je ein Chlor-, Brom oder Fluoratom oder eine Methylgruppe sind; A1 ist eine Alkylengruppe. die zwei bis vier Kohlenstoffatome und ein bis zwei Sauerstoffatome enthält; R2 ist eine Gruppe oder eine RXA2Gruppe, worin Rl eine Phenyl- oder eine Thien-2 ylgruppe ist, nach Wunsch in einer oder mehreren Stellungen substituiert mit Substituenten, die je ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe sind und worin A2 eine ein oder zwei Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist; und deren saure Additionssalze.
Die bevorzugten spezifischen Verbindungen der Formel (I) und deren saure Additionssalze sind N-Benzyl N1- 2-phenoxyäthylguanidin, N-Benzyl-N'-2- (4-Me thylphenoxy)- äthylguanidin, N-Benzyl-N1-2- (4-Chlor3-methylphenoxy) äthylguanidin, N-2-Phenoxyäthyl-Nt- 2-äthylguanidin, N-2-Phenoxyäthyl-N12-phenyläthyl- guanidin, N-2-Benzyloxyäthyl-N1-2- chlorobenzylguani- din, N-2-Fluorbenzyl-N1-2-phenoxyäthylguanidin, N-2 Chlorbenzyl-Nt-2- (4-Chlor-3-methylphenoxy) äthylguanidin, N-Benzyl-Nl-2- (2-Phenoxyäthoxy) äthylguanidin, N-Benzyl-'2-("-Chlorbenzyloxy) äthylguanidin,
N-2-B enzyloxyäthyl-N'- 2-methylbenzylguanidin, N Benzyl-Nt-2-(1-Phenyläthoxy) äthylguanidin, N-2-Ben zyloxyäthyl-N'-phenylguanidin, N-2-Chlorbenzyl-N1- 2- phenoxyäthylguanidin, N-2-Methylbenzyl-NL 2-phenoxyäthylguanidin, N-2-Brombenzyl-N'-2-phenoxyäthyl- guanidin, N-Benzyl-Nt-l-Methyl-2-phenoxyäthylguani- din, N-Benzyl-N1-2- benzyloxyäthylguanidin N-Benzyl N1-2- phenoxypropylguanidin, N-2-Chlorbe zyl-N1-2- brombenzylguanidin, N-Benzyl-N1-2- benzyloxypropyl- guanidin und N-2-Benzyloxyäthyl-N'-2- thenylguanidin und deren saure Additionssalze.
Die besonders bevorzugten spezifischen Verbindungen nach der Formel (I) und deren saure Additionssalze sind die zehn letztgenannten Guanidine und deren saure Additionssalze.
Die Verbindungen nach der Formel (I) und deren saure Additionssalze werden gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem man eine Isoharnstoff- oder Isothioharnstoff-Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel R7NH2 umsetzt, worin eine der Gruppen R5, R6 und R7 eine Gruppe R1A1 ist, eine eine R2-Gruppe ist und die dritte ein Wasserstoffatom darstellt, und R8 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe ist. Wenn dies erwünscht ist, kann die erhaltene Verbindung zum Beispiel in Lösung oder in einer Ionenaustauschsäule in das entsprechende saure Additionssalz oder in ein Salz einer anderen Säure umgewandelt werden.
Die Verbindung nach der Formel (I) und deren saure Additionssalze können mit einem für sie geeigneten Träger in pharmazeutischen Kompositionen dargeboten werden. Die Kompositionen können nach den bekannten Methoden, einschliesslich des Mischens der Bestandteile, hergestellt werden. Zum oralen Einnehmen können feine Pulver oder Granulate der Verbindung oder des Salzes Verdünnungsmittel und Dispersionsmittel oder oberflächenaktive Mittel enthalten und können portioniert in Wasser oder Sirup dargeboten werden, in Kapseln oder Cachets im Trockenzustand oder in einer nicht-wässrigen Suspension, wenn ein Suspensionsmittel beigegeben werden kann, in Tabletten wenn Bindemittel und Gleitmittel zugefügt werden können, oder in einer Suspension in Wasser, Sirup oder Öl oder einer Wasser/Öl Emulsion, wenn Aromaten, Konservierungsmittel, Suspendiermittel,
verdickende und emulgierende Mittel beigegeben werden können. Die Granulate oder Tabletten können beschichtet und die Tabletten gekerbt werden. Für parenterale Anwendung kann die Verbindung oder das Salz in Einheitsdosis oder in Multidosenbehältern in wässriger oder nicht-wässriger Injektionslösung, die Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostaten, und Lösen, die die Verbindung oder das Salz isotonisch zum Blut machen, abgegeben werden; oder in wässriger Suspension wenn Suspensions- und Verdickungsmlttel zugegeben werden können. Extemporane Injektionenlösungen können aus sterile Pulvern, Granulaten oder Tabletten, die Verdünner, Dispersions- und oberflächenaktive Mittel, Binder und Gleitmittel enthalten können, hergestellt werden.
Die Verbindung oder das Salz kann auch in Form von Einführzäpfchen oder Pessarien durch Vermischen mit einer Zäpfchenbasissubstanz dargeboten wer den.
Alle Temperaturen in den folgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von Benzylisothiocyanat (15 g) in Aethanol (15 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1-Amino-2-phenoxyäthan (14.1 g) in Aethanol (50 ml) zugegeben. Die Mischungstemperatur stieg auf 500. Bei Abkühlung schied sich eine kristalline Substanz aus, diese wurde abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Sie ergab N-Benzyl-Nl-2-phenoxyäthyl- thioharnstoff, Schm. p. 124 125 .
Zu einer Lösung dieses Thioharnstoffes (29 g) in heissem Methanol (500 g) wurde Methyljodid (28 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde im Rückfluss während 6 Stunden erhitzt und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Aethanol gelöst und dann bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Beim Stehenlassen setzten sich Kristalle von N-Benzyl-S methyl-Nl-2-phenoxyäthylthioharnstoffjodid ab. Diese wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, Schm. p. 104-1050.
N-Benzyl-S-methyl-N-2-phenoxyäthylthioharnstoff- stoffjodid wurde in Aethanol (5 ml) suspendiert und mit Ammoniak gesättigter Alkohol (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum verdampft. Der entstandene Gummi wurde in siedendem Isopropanol gelöst und sehr vorsichtig Aether dieser Lösung zugesetzt, wobei sich eine kristalline Substanz bildete. Das erhaltene N-Benzyl-N1-2-phenoxyäthylguanidinhydrojo- did wurde aus einer Isopropanol/Aether Mischung umkristallisiert, Schm. p. 111150.
Beispiel 2
N-Benzylthioharnstoff (86 g) wurde in Aethanol (90 ml) suspendiert und Methyljodid (114 g) dazugegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann im Rückfluss während 15 Minuten erhitzt, daraufhin mit Aether bis zur Trübung versetzt und abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aether ausgewaschen im Vakuum getrocknet und ergab reines S-Methyl-N-benzylffiiouroniumj odid (149 g), Schm. p.
103-1050.
1-Amino-2-phenoxyäthan (16.0 g) wurde zu einer Lösung von S-Methyl-N-benzylthiouroniumiodid (36 g) in Dimethylformamid (25 ml) gegeben. Es erfolgte eine leichte Temperaturerhöhung auf 370. Die klare, farblose Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen, gelassen. Dann wurde Wasser (200 ml) zugesetzt; die Lösung wurde geimpft und gekratzt, und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei 0 stehen gelassen. Die farblose, kristalline Substanz wurde filtriert, mit Wasser und Aether gewaschen im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet und ergab N Benzyl-N1-2-phenoxyäthylguanidinhydrojodid, Schm.p.
115.5-117".
Beispiel 3 N-Benzyl-N1-2- phenoxyäthylguanidinhydrojodid (109 wurde in Wasser (100 ml) suspendiert. Die Mi schung wurde mit 10 N Natriumhydroxyd im Über- schuss versetzt und mit Aether (100 ml) lebhaft geschüt telt. Die Aetherschicht wurde abgetrennt und der wässri ge Teil weiter mit Aether (2 x 25 ml) extrahiert. Der gesamte Aetherextrakt wurde über Kaliumcarbonat ge trocknet und verdampft. Der gummiartige Rückstand wurde in Aethanol (ml) gelöst und mit einem Aequiva lent von 2 N Salzsäure und Wasser (15 ml) behandelt.
Die Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und gekratzt.
Die kristalline Substanz wurde entfernt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine Umkristal lisierung aus einer Mischung von Aethanol und Aether ergab reines N-Benzyl-Nl-phenoxyäthylguanidin-Hy- drochlorid, Schm. p. 105107O.
Beispiel 4 N-Benzyl-N1- phenoxyäthylguanidinhydrojodid (3 g) wurden in warmem Aethanol gelöst und mit einer
Lösung von Natrium p-Toluolsulfonat (2 g) in Wasser (15 ml) behandelt. Die Mischung wurde während einer
Stunde stehen gelassen, der kristalline Niederschlag weggenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine Umkristallisierung aus einer Mischung von Aethanol und Aether ergab reines N-Benzyl-N1-2 phenoxyäthylguanidin-p- Toluolsulfonat, Schm. p.
108109.5O.
Beispiel 5
Es wurden ähnliche Methoden wie in Beispiel 1 angewendet. Benzylisothiocyanat wurde mit 1-Amino-2 (4-Chlorpenoxy) äthan zur Reaktion gebracht und ergab N-Benzyl-N1 -2- (4-Chlorphenoxy) äthylthioharnstoff, Schm.p. 122123O. Durch Reaktion mit Methyljodid wurde diese Substanz in N-Benzyl-N-2-(4-Chlorpheno- xy)äthyl-S-methylthiouronium-Jodid umgesetzt, Schm.p.
132133O. Schliesslich wurde dieses Jodid mit alkoholischem Ammoniak zur Reaktion gebracht und ergab N Benzyl-N1-2- (4-Chlorphenoxy) äthylguanidinhydrojodid, welches aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde,
Schm.p. 137138O.
Beispiel 6 l-Amino-2-(4-Methylphenoxy)äthan (4.1 g) wurde einer Lösung von S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (7.3 g) in Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Das ausscheidende Öl kristallisierte langsam durch Kratzen und die kristalline Substanz wurde filtriert, mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet; sie schmolz bei 123125C.
Eine Umkristallisierung aus einer Aethanol-Wasser Mischung (1:4), gefolgt von einer Umkristallisierung aus einer Mischung Benzol-Aethanol (19:1), ergab reines N Benzyl-Nl-2- (4-Methylphenoxy) äthylguanidinhydrojodid, Schm.p. 128129O.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1-Amino-2-(4-Methylphenoxy) ät- han (10.6 g) in Benzol (10 ml) wurde mit Benzylisothiocyanat (10,4 g) in Benzol (10 ml) behandelt. Die Reaktion war exotherm und wurde durch Erhitzen im Rückfluss während 30 Minuten vervollständigt. Die kristalline Substanz, die sich beim Abkühlen abschied, wurde filtriert und im Vakuum getrocknet. Sie hatte einen Schm.p. 90-1050. Zweimal umkristallisiert aus 80 O/o wässrigem Aethanol ergab reines N-Benzyl-Nl-2- (4-Methylphenoxy)äthylthioharnstoff, Schm. p. 1061080.
Dieser Thioharnstoff (11,1 g) wurde in Aethanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Methyljodid (8 g) behandelt und im Rückfluss während einer Stunde erhitzt. Dann wurde der Lösung Aether bis zur Trübung zugegeben und diese über Nacht bei 0 stehen gelassen.
Der entstandene feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab im wesentlichen reines 5-Methyl- N-benzyl-N1 2-(4-Methylphenoxy) äthylthiouroniumjo did, Schm.p. 122-1240.
Dieses Thiouroniumsalz (8. 8 g) wurde mit einer 0.880 Ammoniaklösung (25 ml) und Aethanol (25 ml) behandelt, die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zu einer kleinen Masse abgedampft. Ein Öl schied sich ab und kristallisierte langsam nach Impfen mit nach Beispiel 6 erhaltenem Material aus. Das Produkt wurde filtriert und im Vakuum getrocknet und hatte einen Schm.p. von 100115O.
Aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) umkristallisiert ergab sie praktisch reines N-Benzyl-Nl- 2- (4-Methylphenoxy) äthylguanidinhydrojodid, Schm.p.
127128O.
Beispiel 8
Zu einer gerührten Mischung von Natriumhydroxyd (10.5 g), Wasser (25 ml) und Schwefelkohlenstoff (19,5 g) in Eiswasser gekühlt wurde im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 1-Amino-2-phenoxyäthan (35 g) in Wasser (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, mit Aethylchloroformat (24,5 ml) im Verlauf von 2 Stunden behandelt, bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und dann mit Aether extrahiert.
Der Aetherauszug wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und ergab 2-Phenoxyäthylisothiocyanat, Sd.p. 170-1740/10 mm.
Eine Lösung von 2-Phenoxyäthylisothiocyanat (80 g) in Aethanol (160 ml) wurde gerührt, in Eiswasser abgekühlt und mit wässrigem Ammoniak (0.880, 100 ml) behandelt. Es schied sich ein Öl ans, das gegen das Ende des Zusetzens kristallisierte. Sodann wurde die Mischung auf dem Dampfbad während 30 Minuten erwärmt, abgekühlt und das kristalline Produkt entfernt und im Vakuum getrocknet. Eine Umkristallisierung aus Aethanol ergab reinen 2-Phenoxyäthylthioharnstoff, Schm.p. 142-144".
2-Phenoxyäthylthioharnstoff (53 g) wurde in Aethanol (55 ml) suspendiert und Methyljodid (62 g) zugesetzt. Diese Reaktion war schwach exotherm und die Mischung wurde homogen. Die Lösung wurde im Rückfluss während 30 Minuten erhitzt, etwas abgekühlt und bis zur Trübung mit Aether behandelt und dann einige Zeit stehen gelassen. Die kristalline Substanz wurde weggenommen und getrocknet und ergab reines S- Methyl-N-2-phenoxyäthylthiouroniumjodid, Schm.p.
105-107".
Eine Lösung dieses Thiouroniumjodids (3 g) in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit 2-Thenylamin (1 g) in Dimethylformamid (1 ml) behandelt. Eine schwach exotherme Reaktion folgte sogleich. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Öl kristallisierte nach Kratzen und wurde abfiltirert, mit Wasser und mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Wasser ergab reines N-2-Phenoxyäthyl N-2-thenylguanidinhydrojodid, Schm.p. 112-1140.
Beispiel 9
Eine Lösung von S-Methyl-N-2- phenoxyäthylthiouroniumjodid (2.4 g) in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit 2-Chlorbenzylamin (1 g) in Dimethylformamid (1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und dann stehen gelassen bis das ausgeschiedene Öl vollständig auskristallisiert hatte. Das Produkt wurde weggenommen, mit Wasser und mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug 114-1200. Dreimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Wasser ergab reines N-2 Chlorbenzyl-Nl-2-phenoxyäthylguanidinhydrojodid, Schm.p. 122=124 .
Beispiele 10 bis 13
Die Verbindungen in diesen Beispielen wurden nach ähnlichen Verfahren, wie sie in Beispiel 6 beschrieben sind, hergestellt. Die Hauptreaktion enthielt äquivalente Mengen von S-Methyl-N- benzylthiouroniumjodid und das entsprechende Phenoxyäthylamin in Dimethylformamid und war gefolgt durch das Ausfällen mit Wasser.
Beispiel 10 N-B enzyl-N1-2- (4-Bromphenoxy) äthylguanidinhy drojodid wurde aus einer Mischung von Aethanol und Wasser umkristallisiert, der Schm.p. betrug 138139a.
Beispiel 11 N-Benzyl-N1 -2- (4-Methoxyphenoxy) äthylguanidinhydrojodid wurde aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) umkristallisiert, es hatte einen Schm.p.
123-1240.
Beispiel 12
N-Benzyl-Nl-2- (2, 4-Dichlorphenoxy) äthylguanidin- hydrojodid wurde aus einer Mischung von Aethanol und Wasser als Monohydrat auskristallisiert; Schmelzpunkt war 75-77".
Beispiel 13 N-Benzyl-Nt-2- (4-Chlor-3-Methylphenoxy) äthylguanidinhydrojodid wurde aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) umkristallisiert; es hatte einen Schm.p. 123-124".
Beispiel 14
Eine Lösung von 2-Phenyläthylamin (1 g) in Dimethylformamid (1 ml) wurde zu einer Lösung von S- Methyl-N-2- phenoxyäthylthiouroniumjodid (2.8 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und wurde dann mit einer Lösung von Natrium p-Toluolsulfonat (2 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde gekratzt und für einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Produkt wurde entfernt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es hatte den Schmelzpunkt 1131190. (unter Sintern bei 111"). Umkristallisiert zuerst aus einer Mischung von Aethanol und Wasser und dann aus einer Mischung von Benzol und Aethanol ergab reines N-2-Phenoxyäthyl-N1-2- phenyläthylguani- din-p- Toluolsulfonat, Schm.p. 123-123.50.
Beispiel 15
Eine Lösung von S-Methyl-N-benzylthiouroniumjo- did (4.6 g) in Dimethylformamid (6 ml) wurde mit 2 Amino-1-phenoxypropan (2.3 g) behandelt. Die klare Lösung wurde während einer Woche bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt zur Ausfällung eines Öles, das nach Kratzen langsam kristallisierte. Das Produkt wurde weggenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es hatte einen Schm.p. 101070. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) ergab reines N-Benzyl-N1-1-methyl 2-phenoxyäthylguanidin- hydrojodid, Schm.p. 118-1200.
Beispiel 16
Gleichartige Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wurden angewandt. S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4.3 g) und 1-Amino-2-(2-Chlorphenoxy)ät- han (2. 4 g) wurden zur Reaktion gebracht und das Produkt wurde als p-Toluolsulfonat ausgefällt. Eine Umkristallisierung aus einer Mischung von Aethanol und Wasser und einer zweiten Umkristallisierung aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) ergab N-Benzyl-N1-2-(2-Chlorphenoxy) äthylguanidin-p-Toluolsulfonat, Schm.p. 112-113".
Beispiel 17
Eine Lösung von S-Methyl-N-benzylthiouroniumjo- did (4.6 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit 1 Amino-2-benzyloxyäthan (2.3 g) behandelt. Die klare Lösung wurde für einige Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit einer überschüssigen, gesättigten wässrigen Lösung Natrium p-Toluolsulfonat behandelt. Das ausgeschiedene Öl kristallisierte langsam, wurde abgetrennt und getrocknet, und ergab ein Produkt mit einem Schm.p. von 65-75". Zweimaliges Umkri stallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) ergab reines N-Benzyl-N1-2- benzyloxyäthylgua- nidin-p-Toluolsulfonat, Schm.p. 100-102".
Beispiele 18 bis 20
Die Verbindungen in diesen Beispielen wurden durch ähnliche Verfahren, wie sie in Beispiel 15 be schrieben wurden, hergestellt.
Beispiel 18 -Methyl-N-2-phenoxyäthylthiouroniumjodid (5.1 g) und 2-Methylbenzylamin (1.8 g) wurde zur Reaktion gebracht und ergaben N-2-Methylbenzyl-N1-2-pheno xyäthylguanidinhydrojodid, das nach zweimaligem Um kristallisieren aus einer Mischung von Benzol und
Aethanol (19:1) einen Schm.p. von 1271290 hatte.
Beispiel 19 S-Methyl-N-2-phenoxyäthylthiouroniumj odid (5.1 g) und 2-Brombenzylamin (2.9 g) wurden zur Reaktion gebracht und ergaben N-2-Brombenzyl-N1- 2-pheno- xyäthylguanidinhydrojodid, das nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) einen Schm.p. von 107-109" hatte.
Beispiel 20 S-Methyl-N-2-phenoxyäthylthiouroniumjodid (5.1 g) und 2,6-Dichlorbenzylamin (2.4 g) wurden zur Reaktion gebracht und ergaben N-2,6-Dichlorbenzyl-N1-2-pheno- xyäthylguanidinhydrojodid; nach zweimaligem Umkri stallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) betrug der Schm.p. 141-1430.
Beispiel 21
Zu einer gerührten Mischung von Natriumhydroxyd (12 g), Wasser (30 ml) und Schwefelkohlenstoff (20 g;
16 ml), in Eiswasser gekühlt, wurde im Verlauf von 2 t/2
Stunden eine Lösung von 1-Amino-2-benzyloxyäthan (40 g) in Wasser (17 ml) zugegeben. Es wurde während einer Stunde bei Zimmertemperatur und während 20
Minuten bei 400 weitergerührt. Dieser Mischung wurde im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise Aethylchloroformat (29.2 g, 26.3 ml) zugegeben, dann während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und schliesslich gründlich mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdampft, und der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 2-Benzyloxy äthylisothiocyanat, S.p. 190-1940/18 mm.
Eine Lösung von 2-Benzyloxyäthylisothiocyanat (28.6 g) in Aethanol (60 ml) wurde gerührt, in Eiswasser gekühlt und tropfenweise mit wässrigem Ammoniak (0.880; 35 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt, mit Wasser (15 ml) versetzt und abgekühlt. Ein Öl schied sich ab, das langsam kristallisierte, entfernt und getrocknet wurde. Eine Umkristallisierung aus einer Mischung von Aethanol und Wasser ergab reinen 2-Benzyloxythioharnstoff, Schmelzp. 68-70".
2-Benzyloxythioharnstoff (17.9 g) wurde in Aethanol (18 ml) suspendiert und Methyljodid (16.9 g) dazugege- ben. Es folgte eine schwach exotherme Reaktion und die Mischung wurde homogen; sie wurde dann während 30 Minuten im Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde etwas abgekühlt, bis zur beginnenden Trübung mit Aether versetzt und einige Zeit stehen gelassen. Die kristalline Substanz wurde weggenommen und getrocknet und ergab reines S-Methyl-N-2-benzyloxyäthyl- thiouro- niumjodid, Schm.p. 118-120".
Nach ähnlichen Methoden, wie sie in vorangegangenen Beispielen beschrieben wurden, wurde dieses Thiouroniumsalz (4.2 g) und 2-Chiorbenzylamin (1.7 g) zur Reaktion gebracht und das Produkt als °Toluolsulfonat isoliert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1), hatte das reine N-2-Benzyloxyäthyl-Nl-2-chlorbenzylguanidin ptoluolsulfonat den Schm. p. 111-113
Beispiele 22 bis 27
Die Verbindungen in diesen Beispielen wurden nach ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, hergestellt.
Die Hauptreaktion umfasste ein primäres Amin und ein Thiouroniumjodid in Dimethylformamid bei Zimmertemperatur und wurde von einer Behandlung mit wässrigem Natrium p-Toluolsulfonat im Überschuss gefolgt.
Beispiel 22 -Methyl- -2- benzyloxyäthylthiouroniumj odid (4.2 g) und 2-Thenylamin (1.4 g) wurden zur Reaktion gebracht zur Bildung von N-2-Benzyloxyäthyl-Nt-2-the- nylguanidin p-Toluolsulfonat mit einem Schm.p. von 80-82", nach zwei Umkristallisierungen aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1).
Beispiel 23
Eine Mischung von 2-Fluorbenzylbromid (30 g) und Phtalimidkalium (33 g) in Dimethylformamid (40ml) wurde gerührt, sodann in einem Ölbad während einer Stunde auf 1200 und einer weiteren halben Stunde auf 150-1600 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde etwas abgekühlt und in Wasser (200 ml) gegossen. Der feste Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und mit Propan-2-ol (50 ml) zum Sieden gebracht. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und ergab das Phtalimidderivat, Schm.p. 18F182 .
Dieses Derivat (14.5 g) wurde in siedendem Aethanol (145 ml) suspendiert, mit 100 0/obigem Hydrazinhydrat behandelt und unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Während den ersten 10 Minuten klärte sich die Lösung und dann fiel ein voluminöser, weisser Niederschlag aus. Der heissen Mischung wurde konzentrierte Salzsäure (17 ml) zugegeben, diese Mischung dann im Rückfluss während einer weiteren Stunde erhitzt, abgekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mit Wasser gut ausgewaschen. Die zusammengebrachten Filtrate und Waschwasser wurden bis zur Trockensubstanz eingedampft, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und das Öl in der üblichen Weise mit Aether isoliert. Es entstand 2-Fluorbenzylamin, S.p. 73-75"/13 mm.
S-Methyl-2-phenoxyäthylthiouroniumjodid (5.1 g) und 2-Fluorbenzylamin (1. 9 g) wurden zur Reaktion gebracht zur Bildung von N-2-Fluorbenzyl-Nt-2-pheno- xyäthylguanidin p-Toluolsulfonat, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethand (19:1) Schm.p. 98-100" hatte.
Beispiel 24
S-Methyl- -2- benzyloxyäthylthiouroniumj odid (4.2 g) und 2-Methylbenzylamin (1. 5 g) wurden zur Reaktion gebracht und ergaben N-2-Benzyloxyäthyl-N1 -phenylguanidin p-Toluolsulfonat, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) einen Schm.p. von 108-1100 hatte.
Beispiel 25
S-Methyl-N-phenylthiouroniumjodid (4.4 g) und 1 Amino-2-benzyloxyäthyn (2.3 g) wurden zur Reaktion gebracht zur Bildung von N-2-Benzyloxyäthyl-Ni - phenylguanidin p-Toluolsulfonat, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol den Schm.p. 85-87" hatte.
Beispiel 26
S-Methyl- N-2- benzyloxyäthylthiouroniumj odid (4.2 g) und 2-Brombenzylamin (2.3 g) wurden zur Reaktion gebracht zur Bildung von N-2-Benzyloxyäthyl-Nt- 2-Brombenzylguanidin p-Toluolsulfonat. Dieses hatte nach einer Umkristallisierung aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) den Schm.p. 91-93".
Beispiel 27
Eine Suspension von 2-Chlorbenzylthioharnstoff (31.3 g) in Aethanol (35 ml) wurde mit Methyljodid (14.2 ml) versetzt. Während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur wurde die Mischung homogen und wurde dann im Rückfluss eine halbe Stunde lang erhitzt.
Die Lösung wurde etwas abgekühlt und bis zur Trübung mit Aether behandelt und dann stehen gelassen. Die entstandene kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet und ergab-Methyl- N-2-chlorbenzylthiouroniumjodid, Schm.p. 115-1170.
Dieses Thiouroniumsalz (5.1 g) und 1-Amino-2- (4 Chloro-3-methylphenoxy)äthan (2.8 g) wurden zur Reaktion gebracht zur Bildung von N-2-Chlorbenzyl N'- 2-(4-Chloro-3-methylphenoxy)äthylguanidin p-To luolsulfonat; nach zweimaligem Umkristallisiere aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) hatte es den Schm.p. 153155O.
Beispiel 28
1-Amino-2-phenoxypropan (2.3 g) wurde einer Lösung von S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4.6 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die entstandene klare Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 4 Tagen stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt.
Das ausgeschiedene Öl kristallisierte langsam, und dieses Produkt wurde entfernt und getrocknet. Eine Umkristallisierung aus wässrigem Aethanol gefolgt von seiner Umkristallisierung aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) ergab reines N-Benzyl-N1- 2-phenoxy- propylguanidinhydrojodid, Schm.p. 90-92".
Beispiel 29
2-Amino-1-phenoxypropan (2.3 g) wurde einer Lösung von S-Methyl-N-chlorbenzylthiouroniumjodid (5.1 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die klare Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Behandlung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Magnesiumperchlorat im Überschuss ergab einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1) umkristallisiert wurde; es ergab reines N-2-Chlorbenzyl-Nt-1- methyl-2-phenoxyäthylguanidinperchlorat, Schm. p.
121-1230.
Beispiel 30
Frisch umdestilliertes 2-Aethanolamin (18 g) wurde gerührt und während portionenweiser Zugabe von Natrium (6 g) erhitzt. Rühren und Erhitzen wurde fortgesetzt, bis alles Natrium reagiert hatte, dann wurde der Mischung bei 700 Toluol (80 ml) zugegeben. Die heisse Mischung wurde tropfenweise mit 2-Chlorbenzylchlorid (46 g) versetzt und diese während weiteren 3 Stunden bei 70" gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die Toluollösungen wurden zusammengebracht und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft.
Die Destillation des Rückstandes ergab eine Fraktion vom Siedepunkt 95-150"/0.1 mm, die nochmals destilliert wurde und dabei reines 1-Amino-2-(2-Chlorbenzyloxy) äthan, Sd.p. 98--100"/0.l.mm ergab, das Hydrochlorid hatte Schm.p. 182-1840.
S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4.6 g) wurde in Dimethylformamid (6 ml) gelöst und mit 1-Amino-2-(2 Chlorbenzyloxy)äthan (2.8 g) behandelt. Die klare Lösung wurde einige Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und wurde dann mit einer wässrigen Natriumpikratlösung im schwachen Überschuss versetzt. Das abgeschiedene Öl kristallisierte langsam, wurde wegge nommen, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert und ergab das reine Pikratsalz, Schm.p. 108-1100.
Eine Lösung dieses Pikrates (2. 8 g) in Aceton (140 ml) und Wasser (140 ml) wurde durch eine Säule von Amberlite IRA 400 Austauschharz in der Chloridform durchsickern gelassen. Das farblose Eluat wurde zur Trockensubstanz verdampft unter vermindertem Druck und ergab N-Benzyl-N1-2- (2-Chlorbenzyloxy)ät- hylguanidin-Hydrochlorid, Schm.p. 114-115", nach einmaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Aethanol (19:1).
Beispiel 31
Eine Mischung von 1-Chloro-2- (2-Phenoxyäthoxy)äthan (80 g) und Phtalimidkalium (74 g) in Dimethylformamid (80 ml) wurde umgerührt und während einer halben Stunde auf 1600 erhitzt. Durch ähnliche Verfahren, wie in Beispiel 24 beschrieben, wurde das Phtalimidderivat, Schm.p. 5g63 und von diesem aus dann 1-Amino-2-(2-phenoxyäthoxy)äthyn, Sd.p. 148-1610/ 11 mm, erhalten.
Dieses Amin (2.7 g) wurde einer Lösung von S- Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4.6 g) in Dimethylformamid (6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit einem schwachen Überschuss von gesättigtem, wässrigen Natriumpikrat behandelt. Der gelbe Niederschlag wurde weggenommen und zweimal aus Aethanol umkri stallisiert zur Bildung von N-Benzyl-Nt-2- (2-Pheno xyäthoxy)äthylguanidinpikrat, das unscharf von 83-1360 schmolz.
Dieses Pikrat wurde in das amorphe Hydrochlorid umgesetzt unter Verwendung von Amberlite IRA 400, nach gleichartigen Methoden wie im letzten Teil des Beispieles 31 beschrieben.
Beispiel 32
Natrium (12 g) wurde unter Rühren und Erhitzen in 2-Aethanolamin (36 g) gelöst. Toluol (80ml) und 1 Phenyläthylbromid (50.8 g) wurden aufeinanderfolgend zugegeben, und die Mischung wurde gerührt und während 3 Stunden auf 70" erhitzt. Nach ähnlichen Methoden, wie sie im ersten Teil des Beispiels 31 beschrieben wurden, wurde 1-Amino-2-(1-Phenyläthoxy)äthan, Sd.p.
62640/0. 1 mm, und das Hydrochlorid, Schm.p.
78-79", erhalten.
Mit ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 30 und 31 beschrieben wurden, wurde 1-Amino-2- (1 Phenyläthoxy)äthan (2. 7 g) und S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (5 g) zur Reaktion gebracht und ergaben N-Benzyl-N1-2- (1 -Phenyläthyoxy)äthylguanidin- pikrat, Schm.p. 98-100", nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol.
Das amorphe Hydrochlorid wurde durch Ionenaustausch unter Verwendung von IRA 400 Harz erhalten.
Beispiel 33
Nach den in Beispiel 14 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4 g) und 2-Hydroxy-2-phenyläthylamin (1. 8 g) zur Reaktion gebracht und ergaben N-Benzyl-N1- 2-hydro- xy-2-phenyläthylguanidin-p-Toluolsulfonat, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aether und Aethanol den Schm.p. 1131150 hatte.
Beispiel 34
Frisch destilliertes 2-Aminopropanol (60 g) wurde unter Rühren während portionenweiser Zugabe von Natrium (16.1 g) vorsichtig erhitzt. Rühren und Erhitzen wurde fortgesetzt, bis alles Natrium reagiert hatte, dann wurde Toluol (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde dann vorsichtig im Rückfluss erhitzt und tropfenweise im Verlauf einer Stunde mit Benzylchlorid (50 g) versetzt Es wurde während weiteren 4 Stunden erhitzt, dann wurde die Mischung abfiltriert nach Kühlung und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wurde unter Ölpumpenvakuum destilliert und ergab die drei folgenden Fraktionen:
Fraktion (1), Sd.p. 58-610/0.03 mm
Fraktion (2), Sd.p. 70-72"/0.03 mm
Fraktion (3), Sd.p. 72-92"/0.03 mm
Die Fraktionen (1) und (2) wurden vereinigt und umdestilliert und ergaben reines 2-Benzyloxypropylmin, Sd.p. 72740/0.15 mm. Die Reaktion zwischen 2 Benzyloxypropylamin (2. 5 g) und S-Methyl-N-benzylthiouroniumjodid (4.6 g) wurde nach dem Verfahren des Beispieles 15 ausgeführt. Das Produkt wurde aus einer Mischung von Aethanol und Aether, und aus Benzol umkristallisiert und ergab N-Benzyl-N1-2 Benzyloxyp- ropylguanidin-p-Toluolsulfonat, Schm. p. 116118 180.