Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel I
EMI1.1
worin Ph für ein 1,2-Phenylen-Radikal steht, R einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen Aryl- rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, A für einen Alkylenrest und Am für eine Aminogruppe stehen, deren N-Oxyden und Salzen von solchen Verbindungen, sowie quaternären Ammoniumderivaten davon.
Der 1,2-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, welche irgendeine der vier zur Substitution geeigneten Positionen einnehmen können. Solche Substituenten sind in erster Linie Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylreste, verätherte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oder tert.-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Allyloxygrup- pen, Niederalkylendioxygruppen,
welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylendioxy- gruppen, veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halo genatome, wie Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen, wie Di-niederalkylaminogruppen, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, wie Dimethylamino-oder Diäthyl- aminogruppen, Acylgruppen, z. B. Niederalkanoylgruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Acetyl-, Propionyl-oder Bivalylgruppen, Benzoyl-oder Pyridoylgruppen, wie p-Toluoyl-oder Nicotinoylgruppen, oder Sulfamylgruppen.
Ein aliphatischer oder araliphatischer Rest R ist z. B. ein Niederalkylrest mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, eine gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylgruppe, welcher in irgendeiner Stellung verknüpft sein kann, eine Niederalkenylgruppe mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyloder Methallylgruppe, eine Cycloalkyl-oder Cycloalkyl- niederalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppe ;
eine Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 3-Cyclopentyl-propyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl-oder Cycloheptylmethylgruppe, eine Cycloalkenyl-oder Cycloalkenylniederalkylgruppe mit 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl-, 3-Cycloheptenyl-od.
1-Cyclooctenylgruppe ; eine 1-Cyclopentenyl-methyl-, 1 -Cyclohexenyl-methyl-oder 2-(3-Cyclohexenyl)-äthyl- gruppe, oder eine monocyclische Aryl-niederalkylgruppe, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Benzyl-, 1-oder 2-Phenyläthyl- gruppe. Die erwähnten araliphatischen Reste können im aromatischen Teil unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche in irgendeiner zur Substitution geeigneten Position stehen können ; solche Substituenten sind z. B. diejenigen des 1,2-Phenylen-Radikals Ph. Ein aliphatischer Rest R ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Ein Arylrest R steht in erster Linie für einen mono cyclischen Arylrest ; ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters R ist insbesondere ein azacyclischer Rest aromatischen Charakters, z. B. ein 2-, 3-oder 4 Pyridylrest. Diese aromatischen und heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche irgendeine zur Substitution geeignete Position einnehmen können ; Substituenten sind z. B. diejenigen des 1,2-Phenylen-Radikals Ph.
Die Alkylengruppe A, welche den Amino-Substituenten Am vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome ; solche Gruppen sind z. B. 1,2-Athylen-, 1,2-Propylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 1,4-Heptylen-, 2-Methyl-I, 2 -propylen-, 2,3-Propylen-, 2,3-Butylen-, 2,4-Butylen-, 2,5 Pentylen-, 3,4-Butylen- oder 3,5-Pentylengruppen.
Die Aminogruppe Am steht für eine primäre, aber insbesondere für eine sekundäre und in erster Linie für eine tertiäre Aminogruppe, welche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Substituen- ten, wie Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkylen-, Niederazaalkylen-, Niederoxaalkylen-oder Niederthiaalkylen-, monocyclische Cycloalkyl-oder Cycloalkenyl-, monocyclische Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, monocyclische Aryl-niederalkyl-oder monocyclische Arylgruppen, wie z. B. die oben erwähnten Gruppen, enthält.
Diese Substituenten, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, sind unsubstituiert oder können substituiert sein, wobei aliphatische Gruppen insbesondere freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, wie die oben erwähnten, enthalten und Arylreste mit den Substituenten des Restes Ph substituiert sind.
Beispiele solcher Aminogruppen Am sind Monooder Di-niederalkylaminogruppen, wie Methylamino-, Dimethylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-, Isopropylamino-, Diisopropylamino-, n-Butylamino-oder Di-n-butylaminogruppen, Hydroxy-niederalkyl-amino-, N- (Hydroxyalkyl)-N-niederalkyl-amino- oder Di- (hydro- xyalkyl)-aminogruppen, worin die Hydroxygruppe vom Aminostickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2-Hydroxyäthyl-amino-, N- (2-Hydroxy- äthyl)-N-methylamino-oder Di- (2-hydroxyäthyl)-amino- gruppen.
Niederalkylenimino-oder Hydroxy-niederalkylen-iminogruppen, wie Äthylenimino-, Pyrrolidino-, 2 -Methyl-pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-oder 4-Me thyl-piperidino-, 3-Hydroxy-oder 3-Acetoxy-piperidino-, 3-Hydroxymethyl-piperidino-, 1,6- oder 2,5-Hexamethylen-imino-, 1,7- oder 2,6-Heptylmethylenimino-, Azaniederalkylen-imino-, insbesondere.
N-Niederalkyl-aza- -niederalkylenimino-, wie Piperazino-, 4-Methyl-pipera- zino-, 4-Athyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazi- no-oder 4- (2-Acetoxyäthyl)-piperazino-, 3-Azo-1, 6-hexy- lenimino-, 3-Methyl-3-aza-1, 6-hexylenimino-, 4-Azo-1, 7 -heptylen-imino-, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptylen-imino-, Oxa-oder Thia-niederalkylen-imino-, wie Morpholino-, 3-Methylmorpholino-oder Thiamorpholino-, monocyclische Niedercycloalkyl-amino-oder N-monocyclische Nieder-cycloalkyl-N-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, N-Cyclopentyl-N-methylami- no-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-oder N-Cyclohexyl -N-äthylamino-,
monocyclische Niedercycloalkyl-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylmethyl-amino-oder 2-Cy clopentyl-äthyl-amino-, Phenyl-niederalkyl-amino-oder N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkyl-amino-, wie Benzylamino-, N-Methyl-N-benzylamino-, N-Äthyl-N-benzylamino-, N-Äthyl-N-(1-phenyläthyl)-amino-oder N-Me thyl-N- (2-phenyläthyl)-amino-, Phenylamino-oder Diphenylamino-, wie p-Tolyl-amino-oder Di-p-anisylami- nogruppen.
In der Aminoalkylgruppe A-Am kann die Alkylenportion entweder ganz oder teilweise auch Teil eines gesättigten heterocyclischen Rings bilden, worin die Aminogruppe ein Ringglied ist und vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist. Solche Aminoalkylgruppen sind z. B. 3-Pyrrolidinyl-, 1-Methyl -3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidinylmethyl-, 3-Piperidinylme- thyl-, 4-Piperidinyl-, I-Athyl-4-piperidinyl-, 1-Methyl-2- -piperidinyl-methyl-oder 1-Methyl-3-piperidinyl-methyl- reste.
Quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, welche an irgendeinem tertiären Stickstoffatom eine zusätzliche Niederalkyl-oder Aralkylgruppe, wie z. B. eine der oben erwähnten Gruppen, enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. dämpfende Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem, wie muskelerschlaffende und tranquillisierende Effekte. Diese können z. B. in der Maus, im Kaninchen, der Katze, im Hund oder im Affen durch Behandeln mit einer parenteralen Dosis von etwa 0,005 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag, oder mit einer oralen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,3 g/kg pro Tag, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, gezeigt werden.
Sie können deshalb als das Zentralnervensystem dämp- fende Verbindungen, Muskelrelaxantien und tranquillisierende Mittel verwendet werden.
Besonders gute Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel II
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worin R3 für eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel IIa
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eine Pyridyl-oder (Niederalkyl)-pyridylgruppe steht, jede der Gruppen R1a, Rlb, R3a und Reb Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, prim.-Amino, Diniederalkylamino, Niederalkanoyl oder sulfamyl bedeutet, m für eine ganze Zahl von 2-7 steht und Am'eine prim.-Amino-, Niederalkyl-amino-, Diniederalkyl-amino-, Niederalkylenimino-, Monoaza-niederalkylen-imino-, Monooxa-niederalkylen-imino-, oder Monothia-niederalkylen-iminogruppe bedeutet,
wobei Am'vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, deren N-Oxyde oder die Säure- additionssalze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel III
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worin jede der Gruppen R4 und R5 für Wasserstoff, Methoxy, Fluor, Jod, Chlor, Nitro oder Sulfamyl steht, n für eine ganze Zahl von 2-4 steht und Am"eine Diniederalkyl-amino-oder Niederalkylen-iminogruppe bedeutet, deren N-Oxyde oder die Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV
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worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein N-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt.
In den oben erwähnten Ausgangsstoffen ist eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie die Gruppe X, vorzugsweise eine mit einer starken Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkan- sulfon-oder einer Benzolsulfonsäure, wie Methansulfon-, Athansulfon-, Benzolsulfon-oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
Die Verfahrensprodukte können nach an sich bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden. So kann z. B. in einem primären, sekundären oder tertiären Amin, wenn notwendig, nach dessen Überführung in ein Metall-, wie z. B. ein Alkalimetallderivat davon, ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden. Dies kann z. B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, oder mit einem Aryldiazoniumsalz durchgeführt werden, wobei man höhersubstituierte Amine oder quaternäre Ammoniumderivate erhält. Ein Sauerstoffatom zur Bildung eines N-Oxyds kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit einer organischen Percarbonsäure oder Persulfonsäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure, eingeführt werden.
Die oben erwähnte Reaktion kann nach den üblichen Methoden ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, die sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, und/oder einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, wenn notwendig, unter Druck. Kondensationsmittel können zur Neutralisierung der entstehenden Säure oder zur Herstellung eines Salzes des Ausgangsmaterials verwendet werden ; diese Kondensationsmittel sind basische Reagenzien, z. B. Alkalimetallhydride oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in freier Form oder in der Form ihrer Salze erhalten, je nach den Bedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird ; die Salze werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Erhaltene Salze werden in an sich bekannter Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern. Freie Basen werden z. B. durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen eignen, in ihre Salze übergeführt. Solche Säuren sind z.
B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-. Apfel-. Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Amino salicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Ahan-1. 2-disulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfa nilsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure.
Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen sowie zu Identifizierungszwecken verwendet werden ; Basen können in ihre Salze umgewandelt werden, diese werden abgetrennt und die freien Basen wiederum aus den erhaltenen Salzen freigesetzt.
Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abän- derungen des vorliegenden Verfahrens, wonach man ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Vorzugsweise verwendet man im obigen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe, welche zu den als bevorzugt beschriebenen Produkten führen.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V
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mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, behandelt, oder eine Verbindung der Formel VI
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mittels einer alkalischen Natriumdithionitlösung reduziert. Zwischenprodukte in der Form ihrer 3-Oxyde kön- nen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R-NO an eine Verbindung der Formel VII
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anlagert.
Eine so erhaltene Zwischenverbindung kann in Ge genwart eines basischen Reagens, wie z. B. einem der oben erwähnten Mittel, mit einer Halogenhydrinverbin- dung umgesetzt werden, und in der erhaltenen 1-Hydroxy- -alkyl-2-R-benzimidazolverbindung kann die Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid oder einem Sulfonsäurehalogenid, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, reaktionsfähig verestert werden.
Gemische von isomeren Ausgangsstoffen oder Endprodukten können nach an sich bekannten Methoden in ihre Isomeren aufgeteilt werden. So können z. B. Racematgemische aufgrund von physiko-chemischen Unterschieden in die einzelnen stereoisomeren Racemate, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktioniertes Kristallisieren, getrennt werden. Racemate können in ihre opti- schen Antipoden, z. B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der erhaltenen diastereoisomeren Salze und Freisetzen der Basen aus den Salzen, getrennt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Durch eine Lösung von 2,73 g, 1-(2-Chloräthoxy)- -2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Toluol wird unter Rüh- ren gasförmiges Dimethylamin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden am Rück- fluss gekocht, heiss filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene 61 wird in Ather gelöst, die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit einer Atherlösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Das weisse kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert ; man erhält so das 1-(2-Dimethylamino-äthyloxy) -2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid, das aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, bei 177-178 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine bei 60 C unter Rühren hergestellte Lösung von 4 g 1-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird auf 40 abgekühlt und mit 1 g einer 53% igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl unter Rühren behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei 60 erhitzt, dann mit 25 ml Toluol verdünnt, im Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6g 2-Chloräthanol in 25ml Toluol behandelt.
Nach 6stündigem Rühren und Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 95% igem Athanol und 100 ml Ather verdünnt und filtriert ; das Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Äther gelöst und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und unter Rühren zu 3 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck verdampft und in Äther aufgenommen ; die Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt, getrocknet und verdampft ; der Rückstand stellt das erwünschte 1-(2-Chloräthoxy)-2-phenyl-benzimidazol dar.
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe nach dem oben illustrierten Verfahren hergestellt werden : 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2 phenyl-benzimidazol, des sen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Methanol und Äther bei 158-160 schmilzt ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-benzimid azol. das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 85 bis 86 schmilzt ; das entsprechende Dihydrochlorid-monohydrat schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Me thanol und Äther bei 182-184 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidino-äthoxy)-benzimidazol, das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 78-80 schmilzt ;
das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt nach Um kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 190 ; 6-Chlor-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei
192-193 schmilzt ; 5-Chlor-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther und
Waschen mit Aceton bei 182-183 schmilzt ; 1- (2-Athylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol, ein vis koses öl ;
durch Behandeln mit Äthylchlorid in einem
Bombenrohr und Ansäuern des Rückstandes mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure kann man das 1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benz- imidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 158-160 schmilzt ; 1- (2-Amino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol ; 1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol-di- hydrochlorid, F. 155 ; 6-Chlor-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-6-nitro-2-phenyl-benzimid- azol-hydrochlorid, F. 220 ;
2- (4-Chlorphenyl)-1-(3-diäthylamino-propyloxy)-6-nitro- -benzimidazol-hydrochlorid, F. 180-182 ; 1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2- (4-fluorphenyl)-6-nitro -benzimidazol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2- (4-methoxyphenyl)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 143-145 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-nitro-2-(4-sulfamyl-phenyl)- -benzimidazol ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2-(4-pyridyl)-benzimidazol ; 2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 187-190 ;
2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1-(3-diäthylamino-propyloxy)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 153-156 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benzimid- azol-dihydrochlorid, F. 128-130 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2- (3-jodphenyl)-benzimidazol -dihydrochlorid, F. 163-166 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (3-diäthylamino-propyloxy)-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 180-184 ; 5,6-Dichlor-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 155 ;
1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2-methyl-benzimidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 186 schmilzt ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther unter Verwendung eines Aktivkohlepräparates bei 196 schmilzt ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2-methyl-benzimidazol-dihy- drochlorid, F. 186 ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-2-methyl-benzimidazol-dihy- drochlorid, F. 187 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 204-205 ;
1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 143-145 ; 1- (3-Dimethylamino-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol- -2-oxyd, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Äther bei 103 bis 105 schmilzt ; 6-Dimethylamino-1- (2-morpholinoäthoxy)-2-phenyl-benz- imidazol-3-oxyd, dessen Dihydrochlorid nach Umkri stallisieren aus Äthanol bei 174-175 schmilzt ; 1- (2-Diäthylaminoäthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äthanol und Äther bei 123-124 schmilzt ;
1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3- -oxyd-hydrochlorid, F. 185-186 ; 2-Phenyl-1- (2-pyrrolidino-äthoxy)-benzimidazol-3-oxyd- hydrochlorid, F. 198-199 ; 2-Phenyl-1- (2-piperidino-äthoxy)-benzimidazol-3-oxyd- -hydrochlorid, F. 197-198 ; 1- (2-Morpholino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd- -hydrochlorid, F. 200-202 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-dimethylamino-2-phenyl- -benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F. 184-185 ;
6-Dimethylamino-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F. 189-190 ; und 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Ather als das
Hemihydrat bei 128-130 unter Zersetzen schmilzt.