Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel I
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worin Ph für ein 1,2-Phenylen-Radikal steht, R einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen Aryl- rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, A für einen Alkylenrest und Am für eine Aminogruppe stehen, deren N-Oxyden und Salzen von solchen Verbindungen, sowie quaternären Ammoniumderivaten davon.
Der 1,2-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, welche irgendeine der vier zur Substitution geeigneten Positionen einnehmen können. Solche Substituenten sind in erster Linie Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylreste, verätherte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oder tert.-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Allyloxygrup- pen, Niederalkylendioxygruppen,
welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylendioxy- gruppen, veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halo genatome, wie Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen, wie Di-niederalkylaminogruppen, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, wie Dimethylamino-oder Diäthyl- aminogruppen, Acylgruppen, z. B. Niederalkanoylgruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Acetyl-, Propionyl-oder Bivalylgruppen, Benzoyl-oder Pyridoylgruppen, wie p-Toluoyl-oder Nicotinoylgruppen, oder Sulfamylgruppen.
Ein aliphatischer oder araliphatischer Rest R ist z. B. ein Niederalkylrest mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, eine gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylgruppe, welcher in irgendeiner Stellung verknüpft sein kann, eine Niederalkenylgruppe mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyloder Methallylgruppe, eine Cycloalkyl-oder Cycloalkyl- niederalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppe ;
eine Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 3-Cyclopentyl-propyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl-oder Cycloheptylmethylgruppe, eine Cycloalkenyl-oder Cycloalkenylniederalkylgruppe mit 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl-, 3-Cycloheptenyl-od.
1-Cyclooctenylgruppe ; eine 1-Cyclopentenyl-methyl-, 1 -Cyclohexenyl-methyl-oder 2-(3-Cyclohexenyl)-äthyl- gruppe, oder eine monocyclische Aryl-niederalkylgruppe, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Benzyl-, 1-oder 2-Phenyläthyl- gruppe. Die erwähnten araliphatischen Reste können im aromatischen Teil unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche in irgendeiner zur Substitution geeigneten Position stehen können ; solche Substituenten sind z. B. diejenigen des 1,2-Phenylen-Radikals Ph. Ein aliphatischer Rest R ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Ein Arylrest R steht in erster Linie für einen mono cyclischen Arylrest ; ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters R ist insbesondere ein azacyclischer Rest aromatischen Charakters, z. B. ein 2-, 3-oder 4 Pyridylrest. Diese aromatischen und heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche irgendeine zur Substitution geeignete Position einnehmen können ; Substituenten sind z. B. diejenigen des 1,2-Phenylen-Radikals Ph.
Die Alkylengruppe A, welche den Amino-Substituenten Am vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome ; solche Gruppen sind z. B. 1,2-Athylen-, 1,2-Propylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 1,4-Heptylen-, 2-Methyl-I, 2 -propylen-, 2,3-Propylen-, 2,3-Butylen-, 2,4-Butylen-, 2,5 Pentylen-, 3,4-Butylen- oder 3,5-Pentylengruppen.
Die Aminogruppe Am steht für eine primäre, aber insbesondere für eine sekundäre und in erster Linie für eine tertiäre Aminogruppe, welche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Substituen- ten, wie Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkylen-, Niederazaalkylen-, Niederoxaalkylen-oder Niederthiaalkylen-, monocyclische Cycloalkyl-oder Cycloalkenyl-, monocyclische Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, monocyclische Aryl-niederalkyl-oder monocyclische Arylgruppen, wie z. B. die oben erwähnten Gruppen, enthält.
Diese Substituenten, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, sind unsubstituiert oder können substituiert sein, wobei aliphatische Gruppen insbesondere freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, wie die oben erwähnten, enthalten und Arylreste mit den Substituenten des Restes Ph substituiert sind.
Beispiele solcher Aminogruppen Am sind Monooder Di-niederalkylaminogruppen, wie Methylamino-, Dimethylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-, Isopropylamino-, Diisopropylamino-, n-Butylamino-oder Di-n-butylaminogruppen, Hydroxy-niederalkyl-amino-, N- (Hydroxyalkyl)-N-niederalkyl-amino- oder Di- (hydro- xyalkyl)-aminogruppen, worin die Hydroxygruppe vom Aminostickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2-Hydroxyäthyl-amino-, N- (2-Hydroxy- äthyl)-N-methylamino-oder Di- (2-hydroxyäthyl)-amino- gruppen.
Niederalkylenimino-oder Hydroxy-niederalkylen-iminogruppen, wie Äthylenimino-, Pyrrolidino-, 2 -Methyl-pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-oder 4-Me thyl-piperidino-, 3-Hydroxy-oder 3-Acetoxy-piperidino-, 3-Hydroxymethyl-piperidino-, 1,6- oder 2,5-Hexamethylen-imino-, 1,7- oder 2,6-Heptylmethylenimino-, Azaniederalkylen-imino-, insbesondere.
N-Niederalkyl-aza- -niederalkylenimino-, wie Piperazino-, 4-Methyl-pipera- zino-, 4-Athyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazi- no-oder 4- (2-Acetoxyäthyl)-piperazino-, 3-Azo-1, 6-hexy- lenimino-, 3-Methyl-3-aza-1, 6-hexylenimino-, 4-Azo-1, 7 -heptylen-imino-, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptylen-imino-, Oxa-oder Thia-niederalkylen-imino-, wie Morpholino-, 3-Methylmorpholino-oder Thiamorpholino-, monocyclische Niedercycloalkyl-amino-oder N-monocyclische Nieder-cycloalkyl-N-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, N-Cyclopentyl-N-methylami- no-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-oder N-Cyclohexyl -N-äthylamino-,
monocyclische Niedercycloalkyl-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylmethyl-amino-oder 2-Cy clopentyl-äthyl-amino-, Phenyl-niederalkyl-amino-oder N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkyl-amino-, wie Benzylamino-, N-Methyl-N-benzylamino-, N-Äthyl-N-benzylamino-, N-Äthyl-N-(1-phenyläthyl)-amino-oder N-Me thyl-N- (2-phenyläthyl)-amino-, Phenylamino-oder Diphenylamino-, wie p-Tolyl-amino-oder Di-p-anisylami- nogruppen.
In der Aminoalkylgruppe A-Am kann die Alkylenportion entweder ganz oder teilweise auch Teil eines gesättigten heterocyclischen Rings bilden, worin die Aminogruppe ein Ringglied ist und vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist. Solche Aminoalkylgruppen sind z. B. 3-Pyrrolidinyl-, 1-Methyl -3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidinylmethyl-, 3-Piperidinylme- thyl-, 4-Piperidinyl-, I-Athyl-4-piperidinyl-, 1-Methyl-2- -piperidinyl-methyl-oder 1-Methyl-3-piperidinyl-methyl- reste.
Quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, welche an irgendeinem tertiären Stickstoffatom eine zusätzliche Niederalkyl-oder Aralkylgruppe, wie z. B. eine der oben erwähnten Gruppen, enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. dämpfende Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem, wie muskelerschlaffende und tranquillisierende Effekte. Diese können z. B. in der Maus, im Kaninchen, der Katze, im Hund oder im Affen durch Behandeln mit einer parenteralen Dosis von etwa 0,005 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag, oder mit einer oralen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,3 g/kg pro Tag, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, gezeigt werden.
Sie können deshalb als das Zentralnervensystem dämp- fende Verbindungen, Muskelrelaxantien und tranquillisierende Mittel verwendet werden.
Besonders gute Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel II
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worin R3 für eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel IIa
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eine Pyridyl-oder (Niederalkyl)-pyridylgruppe steht, jede der Gruppen R1a, Rlb, R3a und Reb Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, prim.-Amino, Diniederalkylamino, Niederalkanoyl oder sulfamyl bedeutet, m für eine ganze Zahl von 2-7 steht und Am'eine prim.-Amino-, Niederalkyl-amino-, Diniederalkyl-amino-, Niederalkylenimino-, Monoaza-niederalkylen-imino-, Monooxa-niederalkylen-imino-, oder Monothia-niederalkylen-iminogruppe bedeutet,
wobei Am'vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, deren N-Oxyde oder die Säure- additionssalze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel III
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worin jede der Gruppen R4 und R5 für Wasserstoff, Methoxy, Fluor, Jod, Chlor, Nitro oder Sulfamyl steht, n für eine ganze Zahl von 2-4 steht und Am"eine Diniederalkyl-amino-oder Niederalkylen-iminogruppe bedeutet, deren N-Oxyde oder die Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV
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worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein N-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt.
In den oben erwähnten Ausgangsstoffen ist eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie die Gruppe X, vorzugsweise eine mit einer starken Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkan- sulfon-oder einer Benzolsulfonsäure, wie Methansulfon-, Athansulfon-, Benzolsulfon-oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
Die Verfahrensprodukte können nach an sich bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden. So kann z. B. in einem primären, sekundären oder tertiären Amin, wenn notwendig, nach dessen Überführung in ein Metall-, wie z. B. ein Alkalimetallderivat davon, ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden. Dies kann z. B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, oder mit einem Aryldiazoniumsalz durchgeführt werden, wobei man höhersubstituierte Amine oder quaternäre Ammoniumderivate erhält. Ein Sauerstoffatom zur Bildung eines N-Oxyds kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit einer organischen Percarbonsäure oder Persulfonsäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure, eingeführt werden.
Die oben erwähnte Reaktion kann nach den üblichen Methoden ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, die sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, und/oder einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, wenn notwendig, unter Druck. Kondensationsmittel können zur Neutralisierung der entstehenden Säure oder zur Herstellung eines Salzes des Ausgangsmaterials verwendet werden ; diese Kondensationsmittel sind basische Reagenzien, z. B. Alkalimetallhydride oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in freier Form oder in der Form ihrer Salze erhalten, je nach den Bedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird ; die Salze werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Erhaltene Salze werden in an sich bekannter Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern. Freie Basen werden z. B. durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen eignen, in ihre Salze übergeführt. Solche Säuren sind z.
B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-. Apfel-. Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Amino salicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Ahan-1. 2-disulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfa nilsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure.
Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen sowie zu Identifizierungszwecken verwendet werden ; Basen können in ihre Salze umgewandelt werden, diese werden abgetrennt und die freien Basen wiederum aus den erhaltenen Salzen freigesetzt.
Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abän- derungen des vorliegenden Verfahrens, wonach man ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Vorzugsweise verwendet man im obigen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe, welche zu den als bevorzugt beschriebenen Produkten führen.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V
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mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, behandelt, oder eine Verbindung der Formel VI
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mittels einer alkalischen Natriumdithionitlösung reduziert. Zwischenprodukte in der Form ihrer 3-Oxyde kön- nen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R-NO an eine Verbindung der Formel VII
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anlagert.
Eine so erhaltene Zwischenverbindung kann in Ge genwart eines basischen Reagens, wie z. B. einem der oben erwähnten Mittel, mit einer Halogenhydrinverbin- dung umgesetzt werden, und in der erhaltenen 1-Hydroxy- -alkyl-2-R-benzimidazolverbindung kann die Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid oder einem Sulfonsäurehalogenid, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, reaktionsfähig verestert werden.
Gemische von isomeren Ausgangsstoffen oder Endprodukten können nach an sich bekannten Methoden in ihre Isomeren aufgeteilt werden. So können z. B. Racematgemische aufgrund von physiko-chemischen Unterschieden in die einzelnen stereoisomeren Racemate, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktioniertes Kristallisieren, getrennt werden. Racemate können in ihre opti- schen Antipoden, z. B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der erhaltenen diastereoisomeren Salze und Freisetzen der Basen aus den Salzen, getrennt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Durch eine Lösung von 2,73 g, 1-(2-Chloräthoxy)- -2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Toluol wird unter Rüh- ren gasförmiges Dimethylamin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden am Rück- fluss gekocht, heiss filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene 61 wird in Ather gelöst, die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit einer Atherlösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Das weisse kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert ; man erhält so das 1-(2-Dimethylamino-äthyloxy) -2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid, das aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, bei 177-178 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine bei 60 C unter Rühren hergestellte Lösung von 4 g 1-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird auf 40 abgekühlt und mit 1 g einer 53% igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl unter Rühren behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei 60 erhitzt, dann mit 25 ml Toluol verdünnt, im Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6g 2-Chloräthanol in 25ml Toluol behandelt.
Nach 6stündigem Rühren und Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 95% igem Athanol und 100 ml Ather verdünnt und filtriert ; das Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Äther gelöst und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und unter Rühren zu 3 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck verdampft und in Äther aufgenommen ; die Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt, getrocknet und verdampft ; der Rückstand stellt das erwünschte 1-(2-Chloräthoxy)-2-phenyl-benzimidazol dar.
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe nach dem oben illustrierten Verfahren hergestellt werden : 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2 phenyl-benzimidazol, des sen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Methanol und Äther bei 158-160 schmilzt ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-benzimid azol. das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 85 bis 86 schmilzt ; das entsprechende Dihydrochlorid-monohydrat schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Me thanol und Äther bei 182-184 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidino-äthoxy)-benzimidazol, das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 78-80 schmilzt ;
das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt nach Um kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 190 ; 6-Chlor-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei
192-193 schmilzt ; 5-Chlor-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther und
Waschen mit Aceton bei 182-183 schmilzt ; 1- (2-Athylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol, ein vis koses öl ;
durch Behandeln mit Äthylchlorid in einem
Bombenrohr und Ansäuern des Rückstandes mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure kann man das 1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benz- imidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 158-160 schmilzt ; 1- (2-Amino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol ; 1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol-di- hydrochlorid, F. 155 ; 6-Chlor-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimid- azol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-6-nitro-2-phenyl-benzimid- azol-hydrochlorid, F. 220 ;
2- (4-Chlorphenyl)-1-(3-diäthylamino-propyloxy)-6-nitro- -benzimidazol-hydrochlorid, F. 180-182 ; 1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2- (4-fluorphenyl)-6-nitro -benzimidazol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2- (4-methoxyphenyl)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 143-145 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-nitro-2-(4-sulfamyl-phenyl)- -benzimidazol ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2-(4-pyridyl)-benzimidazol ; 2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 187-190 ;
2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 185-187 ; 2- (3, 4-Dichlorphenyl)-1-(3-diäthylamino-propyloxy)-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 153-156 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benzimid- azol-dihydrochlorid, F. 128-130 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2- (3-jodphenyl)-benzimidazol -dihydrochlorid, F. 163-166 ; 2- (4-Chlorphenyl)-1- (3-diäthylamino-propyloxy)-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 180-184 ; 5,6-Dichlor-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benz imidazol-dihydrochlorid, F. 155 ;
1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-2-methyl-benzimidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 186 schmilzt ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther unter Verwendung eines Aktivkohlepräparates bei 196 schmilzt ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-2-methyl-benzimidazol-dihy- drochlorid, F. 186 ; 1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-2-methyl-benzimidazol-dihy- drochlorid, F. 187 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 204-205 ;
1- (3-Diäthylamino-propyloxy)-6-methoxy-2-methyl-benz- imidazol-dihydrochlorid, F. 143-145 ; 1- (3-Dimethylamino-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol- -2-oxyd, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Äther bei 103 bis 105 schmilzt ; 6-Dimethylamino-1- (2-morpholinoäthoxy)-2-phenyl-benz- imidazol-3-oxyd, dessen Dihydrochlorid nach Umkri stallisieren aus Äthanol bei 174-175 schmilzt ; 1- (2-Diäthylaminoäthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äthanol und Äther bei 123-124 schmilzt ;
1- (2-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3- -oxyd-hydrochlorid, F. 185-186 ; 2-Phenyl-1- (2-pyrrolidino-äthoxy)-benzimidazol-3-oxyd- hydrochlorid, F. 198-199 ; 2-Phenyl-1- (2-piperidino-äthoxy)-benzimidazol-3-oxyd- -hydrochlorid, F. 197-198 ; 1- (2-Morpholino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd- -hydrochlorid, F. 200-202 ; 1- (2-Diäthylamino-äthoxy)-6-dimethylamino-2-phenyl- -benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F. 184-185 ;
6-Dimethylamino-1- (2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F. 189-190 ; und 2- (4-Chlorphenyl)-1- (2-diäthylamino-äthoxy)-benzimid- azol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Ather als das
Hemihydrat bei 128-130 unter Zersetzen schmilzt.
Process for the preparation of benzimidazoles
The present invention relates to a process for the preparation of benzimidazoles of the formula I.
EMI1.1
where Ph is a 1,2-phenylene radical, R is an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aryl radical or a heterocyclic radical of aromatic character, A is an alkylene radical and Am is an amino group, their N-oxides and Salts of such compounds, as well as quaternary ammonium derivatives thereof.
The 1,2-phenylene radical Ph can be unsubstituted or substituted by one, two or more identical or different substituents which can occupy any of the four positions suitable for substitution. Such substituents are primarily lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radicals, etherified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy groups, which preferably contain up to 7 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or tert-butyloxy groups, lower alkenyloxy groups, which preferably contain up to 7 carbon atoms, such as allyloxy groups, lower alkylenedioxy groups,
which preferably contain up to 7 carbon atoms, such as methylenedioxy groups, esterified hydroxyl groups, in particular halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, unsubstituted or substituted amino groups, such as di-lower alkylamino groups, in which lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms contains, such as dimethylamino or diethyl amino groups, acyl groups, e.g. B. lower alkanoyl groups, which preferably contain up to 7 carbon atoms, such as acetyl, propionyl or bivalyl groups, benzoyl or pyridoyl groups, such as p-toluoyl or nicotinoyl groups, or sulfamyl groups.
An aliphatic or araliphatic radical R is z. B. a lower alkyl radical with preferably up to 7 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl group, which can be linked in any position, a lower alkenyl group with preferably up to 7 carbon atoms, such as an allyl or methallyl group, a cycloalkyl or cycloalkyl lower alkyl group with 3-8, preferably 5-6 ring carbon atoms, such as a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group;
a cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or cycloheptylmethyl group, a cycloalkenyl or cycloalkenyl lower alkyl group with 5-8, preferably 5-6 ring carbon atoms, such as a 1-cyclopentyl -Cyclohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl-, 3-Cycloheptenyl- or.
1-cyclooctenyl group; a 1-cyclopentenyl-methyl-, 1-cyclohexenyl-methyl- or 2- (3-cyclohexenyl) -ethyl group, or a monocyclic aryl-lower alkyl group in which lower alkyl preferably contains up to 7 carbon atoms, such as a benzyl, 1- or 2-phenylethyl group. The araliphatic radicals mentioned can be unsubstituted in the aromatic part or substituted by one, two or more identical or different groups, which can be in any position suitable for substitution; such substituents are e.g. B. those of the 1,2-phenylene radical Ph. An aliphatic radical R is in particular an alkyl group having 1-4 carbon atoms.
An aryl radical R is primarily a monocyclic aryl radical; a heterocyclic radical of aromatic character R is in particular an azacyclic radical of aromatic character, e.g. B. a 2-, 3- or 4-pyridyl radical. These aromatic and heterocyclic radicals can be unsubstituted or substituted by one, two or more identical or different groups, which can assume any position suitable for substitution; Substituents are e.g. B. those of the 1,2-phenylene radical Ph.
The alkylene group A, which separates the amino substituent Am from the oxygen atom by at least 2 carbon atoms, can be straight or branched and preferably contains 2-4 carbon atoms; such groups are e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 1,3-propylene, 1,2-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene , 1,6-hexylene, 1,4-heptylene, 2-methyl-1, 2-propylene, 2,3-propylene, 2,3-butylene, 2,4-butylene, 2.5 Pentylene, 3,4-butylene or 3,5-pentylene groups.
The amino group Am stands for a primary, but in particular for a secondary and primarily for a tertiary amino group which has aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic substituents, such as lower alkyl, lower alkenyl, lower alkylene, lower azaalkylene, lower oxaalkylene or Lower thiaalkylene, monocyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, monocyclic cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl, monocyclic aryl-lower alkyl or monocyclic aryl groups, such as. B. the groups mentioned above contains.
These substituents, which preferably contain up to 7 carbon atoms, are unsubstituted or can be substituted, aliphatic groups in particular containing free, esterified or etherified hydroxyl groups, such as those mentioned above, and aryl radicals being substituted by the substituents of the radical Ph.
Examples of such amino groups Am are mono or di-lower alkylamino groups, such as methylamino, dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, diisopropylamino, n-butylamino or di-n-butylamino groups, hydroxy-lower alkyl-amino, N- (hydroxyalkyl) -N-lower alkyl-amino or di- (hydroxyalkyl) -amino groups, in which the hydroxy group of the amino nitrogen has at least 2 carbon atoms is separated, such as 2-hydroxyethyl-amino, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino or di- (2-hydroxyethyl) amino groups.
Lower alkyleneimino or hydroxy-lower alkylene-imino groups, such as ethyleneimino, pyrrolidino, 2-methyl-pyrrolidino, piperidino, 2-methyl or 4-methyl-piperidino, 3-hydroxy or 3-acetoxypiperidino , 3-hydroxymethyl-piperidino-, 1,6- or 2,5-hexamethylene-imino-, 1,7- or 2,6-heptylmethylene-imino-, aza-lower alkylene-imino-, in particular.
N-Niederalkyl-aza- -niederalkylenimino-, such as piperazino-, 4-methyl-piperazino-, 4-ethyl-piperazino-, 4- (2-hydroxyethyl) -piperazino- or 4- (2-acetoxyethyl) -piperazino-, 3-azo-1, 6-hexylenimino-, 3-methyl-3-aza-1, 6-hexylenimino-, 4-azo-1, 7 -heptylen-imino-, 4-methyl-4 -aza-1,7-heptylene-imino-, oxa- or thia-lower alkylene-imino-, such as morpholino-, 3-methylmorpholino- or thiamorpholino-, monocyclic lower cycloalkylamino or N-monocyclic lower cycloalkyl-N-lower alkyl -amino-, such as cyclopentylamino-, cyclohexylamino-, N-cyclopentyl-N-methylamino-, N-cyclohexyl-N-methylamino- or N-cyclohexyl -N-ethylamino-,
monocyclic lower cycloalkyl-lower alkyl-amino, such as cyclopentylmethyl-amino or 2-cyclopentyl-ethyl-amino, phenyl-lower alkyl-amino or N-lower alkyl-N-phenyl-lower alkyl-amino, such as benzylamino, N- Methyl-N-benzylamino-, N-ethyl-N-benzylamino-, N-ethyl-N- (1-phenylethyl) -amino- or N-methyl-N- (2-phenylethyl) -amino-, phenylamino- or Diphenylamino, such as p-tolylamino or di-p-anisylamino groups.
In the aminoalkyl group A-Am, the alkylene portion can either wholly or partly also form part of a saturated heterocyclic ring in which the amino group is a ring member and is separated from the oxygen atom by at least 2 carbon atoms. Such aminoalkyl groups are e.g. B. 3-pyrrolidinyl, 1-methyl -3-pyrrolidinyl, 2-piperidinylmethyl, 3-piperidinylmethyl, 4-piperidinyl, 1-methyl-4-piperidinyl, 1-methyl-2-piperidinyl methyl or 1-methyl-3-piperidinyl methyl residues.
Quaternary ammonium derivatives of the compounds of the present invention are those which have an additional lower alkyl or aralkyl group on any tertiary nitrogen atom, e.g. B. one of the groups mentioned above contain.
The compounds of the present invention contain valuable pharmacological properties. So they show z. B. dampening properties on the central nervous system, such as muscle slackening and tranquilizing effects. These can e.g. B. in the mouse, rabbit, cat, dog or monkey by treating with a parenteral dose of about 0.005 to about 0.2 g / kg per day, preferably from about 0.02 to about 0.05 g / kg per day, or at an oral dose of about 0.05 to about 0.3 g / kg per day, especially from about 0.1 to about 0.2 g / kg per day.
They can therefore be used as central nervous system depressants, muscle relaxants, and tranquillizers.
The compounds of the formula II show particularly good properties
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wherein R3 stands for an alkyl group with up to 4 carbon atoms or for the group of the formula IIa
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a pyridyl or (lower alkyl) pyridyl group, each of the groups R1a, Rlb, R3a and Reb denotes hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, primary amino, di-lower alkylamino, lower alkanoyl or sulfamyl, m is an integer from 2-7 and Am 'means a primary-amino, lower alkyl-amino, di-lower alkyl-amino, lower alkyleneimino, monoaza-lower alkylene-imino, monooxa-lower alkylene-imino, or monothia-lower alkylene-imino group,
where Am 'is separated from the oxygen atom by at least 2 carbon atoms, their N-oxides or the acid addition salts of such compounds.
Compounds of the formula III are particularly valuable
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wherein each of the groups R4 and R5 is hydrogen, methoxy, fluorine, iodine, chlorine, nitro or sulfamyl, n is an integer from 2-4 and Am "is a di-lower alkyl-amino or lower alkylene-imino group, the N- Oxides or the acid addition salts of such compounds.
The compounds of the present invention can be prepared by adding a compound of the formula IV
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wherein X is a reactive esterified hydroxyl group, or an N-oxide thereof reacts with a compound of the formula H-Am.
In the starting materials mentioned above, a reactive esterified hydroxyl group, such as the group X, is preferably one with a strong mineral acid or a strong organic sulfonic acid, such as. B. with a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or with an organic sulfonic acid, such as. B. a lower alkanesulfonic or a benzenesulfonic acid, such as methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group.
The products of the process can be converted into one another by methods known per se. So z. B. in a primary, secondary or tertiary amine, if necessary, after its conversion into a metal, such as. B. an alkali metal derivative thereof, a substituent can be introduced into the amino group. This can e.g. B. can be carried out by reaction with a reactive ester of a suitable alcohol, or with an aryldiazonium salt, more highly substituted amines or quaternary ammonium derivatives being obtained. An oxygen atom to form an N-oxide can e.g. B. by treatment with hydrogen peroxide or with an organic percarboxylic acid or persulfonic acid, such as peracetic acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The above-mentioned reaction can be carried out by the usual methods, e.g. B. in the presence or absence of diluents, preferably those that are inert to the reagents and are able to dissolve them, of catalysts and / or condensing agents, and / or an inert atmosphere, with cooling, at room temperature or with heating, if necessary under pressure. Condensing agents can be used to neutralize the acid formed or to produce a salt of the starting material; these condensing agents are basic reagents, e.g. B. alkali metal hydrides or alkali metal carbonates, such as sodium hydride or potassium carbonate.
The compounds of the present invention are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the conditions under which the process is carried out; the salts are also encompassed by the present invention. Salts obtained are converted into the free bases in a manner known per se, e.g. B. by reaction with alkaline agents or with ion exchangers. Free bases are z. B. converted into their salts by reaction with inorganic or organic acids, especially those which are suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such acids are e.g.
B. inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or perchloric acid, and aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk-. Apple-. Wine, lemon, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, aminobenzoic, anthranil, hydroxybenzoic, salicylic, amino salicylic, embon, nicotine, methanesulphone, ethanesulphone, hydroxyethanesulphone -, Ahan-1. 2-disulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfa nilic acid, as well as methionine, tryptophan, lysine, arginine or ascorbic acid.
These and other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the bases obtained and for identification purposes; Bases can be converted into their salts, these are separated off and the free bases are in turn released from the salts obtained.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following free compounds are also to be understood, meaningfully and appropriately, to mean the corresponding salts.
The invention also encompasses those modifications of the present process according to which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
In the above process, preference is given to using those starting materials which lead to the products described as preferred.
The starting materials of formula IV can, for. B. be obtained by adding a compound of formula V
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with a strong base, e.g. B. an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, treated, or a compound of formula VI
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reduced by means of an alkaline sodium dithionite solution. Intermediate products in the form of their 3-oxides can be obtained by adding a compound of the formula R-NO to a compound of the formula VII
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attaches.
An intermediate compound thus obtained can in the presence of a basic reagent, such as. B. one of the above-mentioned agents, can be reacted with a halohydrin compound, and in the 1-hydroxy-alkyl-2-R-benzimidazole compound obtained, the hydroxy group can, for. B. by treatment with a thionyl halide or a sulfonic acid halide, such as thionyl chloride, thionyl bromide, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, can be esterified in a reactive manner.
Mixtures of isomeric starting materials or end products can be divided into their isomers by methods known per se. So z. B. mixtures of racemates due to physico-chemical differences in the individual stereoisomeric racemates, z. B. by chromatography and / or fractional crystallization. Racemates can be converted into their optical antipodes, e.g. B. by reaction with optically active acids, separation of the diastereoisomeric salts obtained and liberation of the bases from the salts.
The compounds of the present invention can be used for the production of pharmaceutically acceptable preparations.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
Gaseous dimethylamine is passed through a solution of 2.73 g of 1- (2-chloroethoxy) -2-phenylbenzimidazole in 50 ml of toluene with stirring. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours, filtered hot and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether and the organic solution is washed with water, dried and evaporated. The obtained 61 is dissolved in ether, the solution cooled in an ice bath and treated with an ethereal solution of hydrochloric acid.
The white crystalline material is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and ether; 1- (2-dimethylamino-ethyloxy) -2-phenyl-benzimidazole dihydrochloride is obtained, which recrystallizes from a mixture of methanol and ether and melts at 177-178.
The starting material can be obtained as follows:
A solution of 4 g of 1-hydroxy-2-phenylbenzimidazole in 50 ml of dimethylformamide prepared at 60 ° C. with stirring is cooled to 40 ° and treated with 1 g of a 53% sodium hydride suspension in mineral oil with stirring. The reaction mixture is heated at 60 for 10 minutes, then diluted with 25 ml of toluene, cooled in an ice bath and treated with a solution of 1.6 g of 2-chloroethanol in 25 ml of toluene.
After stirring for 6 hours and leaving to stand at room temperature overnight, the reaction mixture is diluted with 5 ml of 95% strength ethanol and 100 ml of ether and filtered; the filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in ether and the organic solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is taken up in benzene and added to 3 g of thionyl chloride in 50 ml of benzene with stirring. The reaction mixture is refluxed for 5 hours with stirring, evaporated under reduced pressure and taken up in ether; the solution is treated with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated; the residue represents the desired 1- (2-chloroethoxy) -2-phenyl-benzimidazole.
The following compounds can be prepared with the selection of the appropriate starting materials according to the process illustrated above: 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2 phenyl-benzimidazole, whose dihydrochloride after recrystallization from a
Mixture of methanol and ether melts at 158-160; 2- (4-chlorophenyl) -1- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzimidazole. which, after recrystallization from pentane, melts at 85 to 86; the corresponding dihydrochloride monohydrate melts after recrystallization from a mixture of methanol and ether at 182-184; 2- (4-chlorophenyl) -1- (2-pyrrolidino-ethoxy) -benzimidazole, which, after recrystallization from pentane, melts at 78-80;
the corresponding dihydrochloride melts after crystallization from a mixture of methanol and ether at 190; 6-chloro-1- (2-dimethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimid-azole, the dihydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and ether
192-193 melts; 5-chloro-1- (2-dimethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimid- azole, the dihydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and ether and
Washing with acetone at 182-183 melts; 1- (2-Ethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole, a viscous oil;
by treating with ethyl chloride in one
Bomb tube and acidification of the residue with an ethereal solution of hydrochloric acid can 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole, the dihydrochloride of which, after recrystallization, melts from a mixture of methanol and ether at 158-160; 1- (2-amino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole; 1- (3-diethylamino-propyloxy) -2-phenyl-benzimidazole-di-hydrochloride, m.p. 155; 6-chloro-1- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimid-azole-dihydrochloride, mp 185-187; 1- (2-dimethylamino-ethoxy) -6-nitro-2-phenyl-benzimid-azole hydrochloride, mp 220;
2- (4-chlorophenyl) -1- (3-diethylamino-propyloxy) -6-nitro-benzimidazole hydrochloride, mp 180-182; 1- (3-diethylamino-propyloxy) -2- (4-fluorophenyl) -6-nitro-benzimidazole dihydrochloride, m.p. 185-187; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-methoxyphenyl) -benz-imidazole dihydrochloride, mp 143-145; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -6-nitro-2- (4-sulfamyl-phenyl) - -benzimidazole; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-pyridyl) -benzimidazole; 2- (3, 4-dichlorophenyl) -1- (2-diethylamino-ethoxy) -benzimidazole-dihydrochloride, mp. 187-190;
2- (3, 4-dichlorophenyl) -1- (2-dimethylamino-ethoxy) -benz-imidazole-dihydrochloride, mp 185-187; 2- (3, 4-dichlorophenyl) -1- (3-diethylamino-propyloxy) -benz-imidazole-dihydrochloride, mp 153-156; 2- (4-chlorophenyl) -1- (2-diethylamino-ethoxy) -benzimid-azole-dihydrochloride, mp 128-130; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (3-iodophenyl) benzimidazole dihydrochloride, m.p. 163-166; 2- (4-chlorophenyl) -1- (3-diethylamino-propyloxy) -benzimidazole dihydrochloride, m.p. 180-184; 5,6-dichloro-1- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole dihydrochloride, mp 155;
1- (3-diethylamino-propyloxy) -2-methyl-benzimidazole, the dihydrochloride of which melts at 186 after recrystallization from a mixture of ethanol and ether; 1- (2-Dimethylamino-ethoxy) -6-methoxy-2-methyl-benzimidazole, the dihydrochloride of which melts after recrystallization from a mixture of ethanol and ether using an activated carbon preparation at 196; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -2-methyl-benzimidazole-dihydrochloride, mp 186; 1- (2-dimethylamino-ethoxy) -2-methyl-benzimidazole-dihydrochloride, mp 187; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -6-methoxy-2-methyl-benzimidazole dihydrochloride, m.p. 204-205;
1- (3-diethylamino-propyloxy) -6-methoxy-2-methyl-benz-imidazole dihydrochloride, m.p. 143-145; 1- (3-Dimethylamino-propyloxy) -2-phenyl-benzimidazole-2-oxide, the hydrochloride of which, after recrystallization from a mixture of ethanol and ether, melts from 103 to 105; 6-Dimethylamino-1- (2-morpholinoethoxy) -2-phenyl-benz- imidazole-3-oxide, the dihydrochloride of which melts after recrystallizing from ethanol at 174-175; 1- (2-Diethylaminoethoxy) -2-phenyl-benzimidazole-3-oxide, the hydrochloride of which after recrystallization from a
Mixture of ethanol and ether melts at 123-124;
1- (2-dimethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole-3-oxide hydrochloride, m.p. 185-186; 2-phenyl-1- (2-pyrrolidino-ethoxy) -benzimidazole-3-oxide hydrochloride, mp 198-199; 2-phenyl-1- (2-piperidino-ethoxy) -benzimidazole-3-oxide-hydrochloride, m.p. 197-198; 1- (2-morpholino-ethoxy) -2-phenyl-benzimidazole-3-oxide hydrochloride, mp 200-202; 1- (2-diethylamino-ethoxy) -6-dimethylamino-2-phenyl-benzimidazole-3-oxide dihydrochloride, m.p. 184-185;
6-dimethylamino-1- (2-dimethylamino-ethoxy) -2-phenyl benzimidazole-3-oxide dihydrochloride, m.p. 189-190; and 2- (4-chlorophenyl) -1- (2-diethylamino-ethoxy) -benzimid- azole, the dihydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of ethanol and ether as the
Hemihydrate melts at 128-130 with decomposition.