Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, mit einem hinreichenden reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I aber auch erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Hilfe von Methyljodid auf an sich bekannte Weise methyliert.
Als hinreichend reaktionsfähiges Säurederivat der Benzoesäure kann deren Chlorid, Bromid, Azid oder einer ihrer reaktionsfähigen Ester, wie beispielsweise der p-Nitrobenzylester, verwendet werden.
Erfindungsgemäss wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem hinreichend reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Falls das Chlorid, Bromid oder Azid der Benzoesäure verwendet wird, ist es zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pottasche oder einer tert. organischen Base, wie Pyridin, Diäthylanilin, Triäthylamin, durchzuführen. Die tert. organischen Basen können jedoch auch selbst als Reaktionsmedium dienen.
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Chlorid, Bromid oder Azid der Benzoesäure erfolgt schon bei niederen Temperaturen, während bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters, z. B. des p-Nitrobenzyiesters, für diese Reaktion im allgemeinen höhere Temperaturen erforderlich sind. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionsfähigkeit des Säurederivats sowie von der Temperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und einigen Stunden.
Eine vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Pyridin löst, die Lösung bei 0 mit einer Lösung von Benzoylchlorid in Ather versetzt und das so erhaltene Gemisch während etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren lässt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und wässriger Sodalösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird getrocknet und entweder durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit oder mit einer wässrigen Weinsäure extrahiert, die wässrige saure Phase mit Soda oder Natronlauge alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester, ausgeschüttelt, die organische Lösung getrocknet und anschlie ssend das Lösungsmittel verdampft.
Das durch Verdampfen der getrockneten organischen Phase gewonnene Rohprodukt wird in bekannter Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Chromatographie und/ oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel und/oder Salzbildung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure.
Die Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise in flüssigem Ammoniak mit 1 bis 3 Mol Methyljodid pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von 1 bis 3 Mol in situ hergstelltem Alkaliamid, vorzugsweise Natriumamid, durchgeführt werden.
Nach beendeter Methylierung wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss verdampft, der Trockenrückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid oder Essigester ausgeschüttelt, das so gewonnene Rohprodukt wie vorstehend beschrieben gereinigt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenes falls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind neu, und im folgenden wird ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, worin R obige Bedeutung hat, mit einem hinreichend reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure analog dem oben beschriebenen Verfahren umsetzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, einer selektiven Reduktion, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, unterwirft.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z. B. wie oben für Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, isoliert, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditions salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur gut kristallisierende Stoffe, die in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln, ausgenommen Äther und Petroläther, mässig bis gut löslich sind.
Mit Kellerschem und Van Urkschem Farbreagens geben die Verbindungen charakteristische Färbungen. Mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren geben sie stabile, gut kristallisierende Salze. Als für die Salz bildung der Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, II und III geeignete anorganische Säuren kommen beispielsweise die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Phosphorsäure und als organische Säuren beispielsweise Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine ausgeprägte serotoninantagonistische Aktivität mit auffallend langer Wirkungsdauer aus. Auf
Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet für die pro phylaktische Behandlung vasculärer Kopfschmerzen aller
Art, insbesondere auch der Migräne sowie gewisser rheumatischer Affektionen und des Carcinoidsyiidroms.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet wer den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer den diese mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfs stoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invers zucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole,
Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1
1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en a) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergolen-9-en
2,1 g 1-Methyl-d-lysergsäure-äthylamid werden in 400 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung anschliessend mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und das überschüssige Reduktionsmittel durch Eintropfen von Methanol und einer konus zentrierten wässrigen Natriumsulfatlösung zersetzt. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen des anorganischen Rückstandes mit einem Chloroform-itthanol-Gemisch wird die im Filtrat befindliche organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.
Der Trockenrückstand wird mit aluminiumoxid chromatographiert, wobei das 1,6-Dimethyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en mit Hilfe von Chloroform ins Filtrat gewaschen wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die Verbindung ohne Charakterisierung weiterverwendet. b) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
Eine Lösung von 1,3 g 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl aminomethyl)-ergol-9-en in 7 cm3 Pyridin wird bei 0 mit einer Lösung von 0,71 g Benzoylchlorid in 7 cm3 Äther versetzt und das Gemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf werden 20 cm3 Äther und 20 cm3 Petroläther zugefügt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert wird.
Der Filterrückstand wird anschliessend zwischen Chloroform und einer wässrigen Sodalösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird über Pottasche getrocknet, filtriert, anschliessend zur Trockne eingedampft und der Trockenrückstand an 85 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit absolutem Chloroform ins Filtrat gewaschen wird. Die Verbindung kristallisiert aus Chloroform nach Ätherzusatz in Prismen vom Schmelzpunkt 1520 [aJ20 = +770 (c = 0,5 in Pyridin).
Beispiel 2
1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en a) 6-Methyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en
Durch Reduktion von 2 g d-Lysergsäure-äthylamid mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 cm3 Tetrahydrofuran sowie Aufarbeitung analog dem in Beispiel la beschriebenen Verfahren erhält man das 6-Methyl8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en, das ohne Charakterisierung weiterverwendet wird. b) 6-Methyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1,2 g 6-Methyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en werden mit 0,71 g Benzoylchlorid analog Beispiel 1b umgesetzt, und das dabei erhaltene 6-Methyl'8-(N-äthyl N-benzoylaminomethyl) -ergol-en wie in Beispiel 1b beschrieben aufgearbeitet.
Die Verbindung kristallisiert aus Chloroform/Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 198 bis 1990, [a] D20 = +850 (c = 0,6 in Pyridin3. c) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1,5 g 6-Methyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl)ergol-9-en gibt man zu einer mit einer Spur Eisen-IIInitrat entfärbten Lösung von 225 mg Natrium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak, fügt nach 15 Minuten langem Rühren 1,95 g Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Minuten den Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss.
Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete Chloroformiösung zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Aluminiumoxid. Die im Titel genannte Verbindung wird mit Chloroform in Filtrat gewaschen und kristallisiert aus diesem Lösungsmittel nach Ätherzusatz in Prismen vom Schmelzpunkt 1520, [a] 20 = +770 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche und Van Urksche Fabrikation: blau.