Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, mit einem hinreichenden reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I aber auch erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Hilfe von Methyljodid auf an sich bekannte Weise methyliert.
Als hinreichend reaktionsfähiges Säurederivat der Benzoesäure kann deren Chlorid, Bromid, Azid oder einer ihrer reaktionsfähigen Ester, wie beispielsweise der p-Nitrobenzylester, verwendet werden.
Erfindungsgemäss wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem hinreichend reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Falls das Chlorid, Bromid oder Azid der Benzoesäure verwendet wird, ist es zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pottasche oder einer tert. organischen Base, wie Pyridin, Diäthylanilin, Triäthylamin, durchzuführen. Die tert. organischen Basen können jedoch auch selbst als Reaktionsmedium dienen.
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Chlorid, Bromid oder Azid der Benzoesäure erfolgt schon bei niederen Temperaturen, während bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters, z. B. des p-Nitrobenzyiesters, für diese Reaktion im allgemeinen höhere Temperaturen erforderlich sind. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionsfähigkeit des Säurederivats sowie von der Temperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und einigen Stunden.
Eine vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Pyridin löst, die Lösung bei 0 mit einer Lösung von Benzoylchlorid in Ather versetzt und das so erhaltene Gemisch während etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren lässt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und wässriger Sodalösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird getrocknet und entweder durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit oder mit einer wässrigen Weinsäure extrahiert, die wässrige saure Phase mit Soda oder Natronlauge alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester, ausgeschüttelt, die organische Lösung getrocknet und anschlie ssend das Lösungsmittel verdampft.
Das durch Verdampfen der getrockneten organischen Phase gewonnene Rohprodukt wird in bekannter Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Chromatographie und/ oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel und/oder Salzbildung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure.
Die Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise in flüssigem Ammoniak mit 1 bis 3 Mol Methyljodid pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von 1 bis 3 Mol in situ hergstelltem Alkaliamid, vorzugsweise Natriumamid, durchgeführt werden.
Nach beendeter Methylierung wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss verdampft, der Trockenrückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid oder Essigester ausgeschüttelt, das so gewonnene Rohprodukt wie vorstehend beschrieben gereinigt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenes falls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind neu, und im folgenden wird ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, worin R obige Bedeutung hat, mit einem hinreichend reaktionsfähigen Säurederivat der Benzoesäure analog dem oben beschriebenen Verfahren umsetzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, einer selektiven Reduktion, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, unterwirft.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z. B. wie oben für Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, isoliert, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditions salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur gut kristallisierende Stoffe, die in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln, ausgenommen Äther und Petroläther, mässig bis gut löslich sind.
Mit Kellerschem und Van Urkschem Farbreagens geben die Verbindungen charakteristische Färbungen. Mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren geben sie stabile, gut kristallisierende Salze. Als für die Salz bildung der Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, II und III geeignete anorganische Säuren kommen beispielsweise die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Phosphorsäure und als organische Säuren beispielsweise Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine ausgeprägte serotoninantagonistische Aktivität mit auffallend langer Wirkungsdauer aus. Auf
Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet für die pro phylaktische Behandlung vasculärer Kopfschmerzen aller
Art, insbesondere auch der Migräne sowie gewisser rheumatischer Affektionen und des Carcinoidsyiidroms.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet wer den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer den diese mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfs stoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invers zucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole,
Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1
1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en a) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergolen-9-en
2,1 g 1-Methyl-d-lysergsäure-äthylamid werden in 400 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung anschliessend mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und das überschüssige Reduktionsmittel durch Eintropfen von Methanol und einer konus zentrierten wässrigen Natriumsulfatlösung zersetzt. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen des anorganischen Rückstandes mit einem Chloroform-itthanol-Gemisch wird die im Filtrat befindliche organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.
Der Trockenrückstand wird mit aluminiumoxid chromatographiert, wobei das 1,6-Dimethyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en mit Hilfe von Chloroform ins Filtrat gewaschen wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die Verbindung ohne Charakterisierung weiterverwendet. b) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
Eine Lösung von 1,3 g 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl aminomethyl)-ergol-9-en in 7 cm3 Pyridin wird bei 0 mit einer Lösung von 0,71 g Benzoylchlorid in 7 cm3 Äther versetzt und das Gemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf werden 20 cm3 Äther und 20 cm3 Petroläther zugefügt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert wird.
Der Filterrückstand wird anschliessend zwischen Chloroform und einer wässrigen Sodalösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird über Pottasche getrocknet, filtriert, anschliessend zur Trockne eingedampft und der Trockenrückstand an 85 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit absolutem Chloroform ins Filtrat gewaschen wird. Die Verbindung kristallisiert aus Chloroform nach Ätherzusatz in Prismen vom Schmelzpunkt 1520 [aJ20 = +770 (c = 0,5 in Pyridin).
Beispiel 2
1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en a) 6-Methyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en
Durch Reduktion von 2 g d-Lysergsäure-äthylamid mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 cm3 Tetrahydrofuran sowie Aufarbeitung analog dem in Beispiel la beschriebenen Verfahren erhält man das 6-Methyl8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en, das ohne Charakterisierung weiterverwendet wird. b) 6-Methyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1,2 g 6-Methyl-8-(N-äthylaminomethyl)-ergol-9-en werden mit 0,71 g Benzoylchlorid analog Beispiel 1b umgesetzt, und das dabei erhaltene 6-Methyl'8-(N-äthyl N-benzoylaminomethyl) -ergol-en wie in Beispiel 1b beschrieben aufgearbeitet.
Die Verbindung kristallisiert aus Chloroform/Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 198 bis 1990, [a] D20 = +850 (c = 0,6 in Pyridin3. c) 1,6-Dimethyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1,5 g 6-Methyl-8-(N-äthyl-N-benzoylaminomethyl)ergol-9-en gibt man zu einer mit einer Spur Eisen-IIInitrat entfärbten Lösung von 225 mg Natrium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak, fügt nach 15 Minuten langem Rühren 1,95 g Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Minuten den Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss.
Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete Chloroformiösung zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Aluminiumoxid. Die im Titel genannte Verbindung wird mit Chloroform in Filtrat gewaschen und kristallisiert aus diesem Lösungsmittel nach Ätherzusatz in Prismen vom Schmelzpunkt 1520, [a] 20 = +770 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche und Van Urksche Fabrikation: blau.
Process for the production of new lysergic acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of lysergic acid derivatives of the general formula I, in which R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the general formula I and their acid addition salts can be obtained by reacting compounds of the general formula III, in which R has the above meaning, with a sufficiently reactive acid derivative of benzoic acid in a manner known per se and the compounds of the general formula I thus obtained optionally then converted into their acid addition salts in a manner known per se.
However, the compounds of general formula I can also be obtained by methylating compounds of general formula II in which R has the above meaning with the aid of methyl iodide in a manner known per se.
As a sufficiently reactive acid derivative of benzoic acid, its chloride, bromide, azide or one of its reactive esters, such as the p-nitrobenzyl ester, can be used.
According to the invention, the reaction of the compounds of general formula III with a sufficiently reactive acid derivative of benzoic acid is carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as, for example, benzene, toluene, dioxane, ether or tetrahydrofuran. If the chloride, bromide or azide of benzoic acid is used, it is appropriate to carry out the reaction in the presence of an acid-binding agent, for example potash or a tert. organic base such as pyridine, diethylaniline, triethylamine to perform. The tert. However, organic bases can themselves also serve as the reaction medium.
The reaction of compounds of general formula III with the chloride, bromide or azide of benzoic acid takes place even at low temperatures, while when using a reactive ester, e.g. B. the p-nitrobenzyiesters, higher temperatures are generally required for this reaction. The reaction time depends on the reactivity of the acid derivative and the temperature and is between a few minutes and a few hours.
A preferred embodiment consists in dissolving a compound of the general formula III in pyridine, adding a solution of benzoyl chloride in ether to the solution at 0 and allowing the mixture thus obtained to react for about 30 minutes at room temperature. After the reaction has ended, the reaction mixture is shaken between chloroform and aqueous soda solution. The chloroform phase is dried and either freed from the solvent by evaporation or extracted with an aqueous tartaric acid, the aqueous acidic phase is made alkaline with soda or sodium hydroxide solution and extracted with a water-immiscible solvent, for example methylene chloride, chloroform or ethyl acetate, and the organic solution is dried and then the solvent evaporates.
The crude product obtained by evaporating the dried organic phase is isolated and purified in a known manner, e.g. B. by chromatography and / or crystallization from a suitable solvent and / or salt formation with a suitable inorganic or organic acid.
The methylation of compounds of general formula II to compounds of general formula I can be carried out in a manner known per se, for example in liquid ammonia with 1 to 3 moles of methyl iodide per mole of a compound of general formula II in the presence of 1 to 3 moles of alkali metal amide produced in situ , preferably sodium amide.
When the methylation is complete, the ammonia is evaporated with exclusion of moisture, the dry residue is shaken out between water and methylene chloride or ethyl acetate, the crude product obtained in this way is purified as described above and the compounds of general formula I thus obtained are then converted into their acid addition salts in a known manner, if necessary.
The compounds of the general formulas II and III used as starting compounds are new, and a process for their preparation is described below.
The compounds of the general formula II can be obtained by reacting compounds of the general formula IIIa, in which R has the above meaning, with a sufficiently reactive acid derivative of benzoic acid analogously to the process described above to give compounds of the general formula III by converting compounds of the general Formula IV, in which R has the above meaning, is subjected to a selective reduction, for example with the aid of lithium aluminum hydride, in a manner known per se in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example an ether such as tetrahydrofuran.
The compounds of the general formulas II and III thus obtained can be prepared from the reaction mixture in a manner known per se, for. B. as described above for compounds of general formula I, isolated, purified and, if necessary, then converted into their acid addition salts.
The compounds of general formula I prepared according to the invention are substances which crystallize readily at room temperature and are practically insoluble in water and moderately to readily soluble in most organic solvents, with the exception of ether and petroleum ether.
With Kellerschem and Van Urkschem color reagents, the compounds give characteristic colors. With suitable inorganic or organic acids, they give stable salts that crystallize well. Suitable inorganic acids for salt formation of the compounds of the general formulas 1, II and III are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, and organic acids, for example, fumaric acid, maleic acid, malic acid or tartaric acid.
The compounds of general formula I are distinguished by a pronounced serotonin-antagonistic activity with a remarkably long duration of action. On
Because of these properties, the compounds of general formula I are particularly suitable for the pro-phylactic treatment of vascular headaches for everyone
Type, especially of migraines as well as certain rheumatic affections and of carcinoid syndrome.
The new compounds can be used as medicaments alone or in appropriate dosage forms for oral, enteral or parenteral administration. For the purpose of producing suitable dosage forms who these processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. As auxiliary materials are used z. B. for tablets and dragees: lactose, starch, talc,
Stearic acid etc. for syrups: cane sugar, inverse sugar, glucose solutions, etc. a. for injectables: water, alcohols,
Glycerin, vegetable oils and the like for suppositories: natural or hydrogenated oils and waxes and the like. a. more.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected.
EMI2.1
EMI3.1
example 1
1,6-Dimethyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-ene a) 1,6-Dimethyl-8- (N-ethylaminomethyl) -ergolen-9-en
2.1 g of 1-methyl-d-lysergic acid ethylamide are dissolved in 400 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, the solution is then treated with 2 g of lithium aluminum hydride and the resulting reaction mixture is heated to the boil for 4 hours on the reflux condenser. It is then cooled and the excess reducing agent is decomposed by the dropwise addition of methanol and a cone-centered aqueous sodium sulfate solution. After the inorganic residue has been filtered off and washed with a chloroform-itthanol mixture, the organic phase in the filtrate is dried over sodium sulfate, filtered and finally freed from the solvent by evaporation.
The dry residue is chromatographed with aluminum oxide, the 1,6-dimethyl-8- (N-ethylaminomethyl) -ergol-9-ene being washed into the filtrate with the aid of chloroform. After removing the solvent, the compound is used further without characterization. b) 1,6-dimethyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
A solution of 1.3 g of 1,6-dimethyl-8- (N-ethyl aminomethyl) -ergol-9-ene in 7 cm3 of pyridine is treated at 0 with a solution of 0.71 g of benzoyl chloride in 7 cm3 of ether and that Let the mixture stand for a further 30 minutes at room temperature. Then 20 cm3 of ether and 20 cm3 of petroleum ether are added, a precipitate being formed which is filtered off.
The filter residue is then shaken out between chloroform and an aqueous soda solution. The chloroform phase is dried over potash, filtered, then evaporated to dryness and the dry residue is chromatographed on 85 g of aluminum oxide, the compound mentioned in the title being washed into the filtrate with absolute chloroform. The compound crystallizes from chloroform after the addition of ether in prisms with a melting point of 1520 [aJ20 = +770 (c = 0.5 in pyridine).
Example 2
1,6-Dimethyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-ene a) 6-Methyl-8- (N-ethylaminomethyl) -ergol-9-en
By reducing 2 g of d-lysergic acid ethylamide with 2 g of lithium aluminum hydride in 400 cm3 of tetrahydrofuran and working up analogously to the process described in Example la, 6-methyl8- (N-ethylaminomethyl) -ergol-9-ene is obtained, which is further used without characterization becomes. b) 6-methyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1.2 g of 6-methyl-8- (N-ethylaminomethyl) -ergol-9-ene are reacted with 0.71 g of benzoyl chloride as in Example 1b, and the 6-methyl'8- (N-ethyl N-benzoylaminomethyl) obtained ) -ergol-en worked up as described in Example 1b.
The compound crystallizes from chloroform / ether in prisms from melting point 198 to 1990, [a] D20 = +850 (c = 0.6 in pyridine 3. c) 1,6-dimethyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en
1.5 g of 6-methyl-8- (N-ethyl-N-benzoylaminomethyl) ergol-9-en are added to a solution of 225 mg of sodium in 250 cm3 of liquid ammonia, which has been decolorized with a trace of iron (II) nitrate, and is added after 15 minutes 1.95 g of methyl iodide are added to the mixture and after a further 15 minutes the ammonia evaporates with exclusion of moisture.
The dry residue is shaken out between water and chloroform, the chloroform solution, dried over potash, is evaporated to dryness and the dry residue is chromatographed on aluminum oxide. The compound named in the title is washed with chloroform in filtrate and crystallizes from this solvent after addition of ether in prisms with a melting point of 1520, [a] 20 = +770 (c = 0.5 in pyridine).
Kellersche and Van Urk manufacture: blue.