Verfahren zur Herstellung von Phenanthrenderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger wertvoller Phen- anthrenverbindungen der allgemeinen Formel.
EMI0001.0002
worin R Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest, R' ein 2-6 Kohlenstoffatome aufweisender Kohlenwasser stoffrest ist und<B>A</B> und B für Wasserstoffatome oder Niederalkyle stehen.
Die genannten Verbindungen sind wirksame und selektive Antiandrogenmittel.
In den oben erwähnten Phenanthrenverbindungen 1 kann für R ein Kohlenwasserstoffradikal beispielsweise angeführt werden, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Allyl, Vinyl, Äthynyl und dg., und für R' z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl, Cyclo- hexyl, Allyl, Vinyl, Äthynyl, und dergl.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben genannter Phenanthrenverbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Tetralon der Formel:
EMI0001.0005
worin R und R' die obige Bedeutung besitzt, mit einem Reaktionsfähigen Derivat der Formel:
EMI0001.0006
worin<B>A</B> die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines basischen Katalysators zur Umsetzung bringt, das erhal tene Zwischenprodukt mittels Alkalibehandlung hydro- lysiert, mit einer Grignard-Verbindung der Formel B- CH2MgX, worin X ein Halogen bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt einem Ringschluss unterwirft.
Das oben erwähnte Ausgangs-2-Tetralon 11 kann aus einem 1 -Tetralon der Formel:
EMI0001.0011
worin R die obige Bedeutung hat, so hergestellt werden, dass man letztere Verbindung mit einer ein oder mehrere Kohlenstoffreste mit je 2-6 Kohlenstoffatome aufwei senden Organometallverbindung umsetzt, hernach die erhaltene Verbindung dehydriert, wobei die entsprechen de Dihydrenaphthalen-Verbindung der Formel-.
EMI0002.0000
worin R und R' die obige Bedeutung besitzen, erhalten wird, und diese Dihydronaphthalenverbindung mit einem Oxydationsmittel behandelt; in einer andern Al ternative kann ein 2-Tetralon der Formel:
EMI0002.0002
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Reaktion mit einem sekundären Amin der Formel:
EMI0002.0003
worin Q und Q' gleiche oder verschiedene Niederalkyle sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten Stickstoff oder Stick stoff-und-Sauerstoff enthaltendes heterocyclisches Ring system bilden, zur entsprechenden Enaminverbindung der Formel:
EMI0002.0004
kondensiert und hernach die so erhaltene Enaminverbin- dung mit einer Verbindung der Formel R'X', worin R die obige Bedeutung besitzt und X' ein Halogenatom ist, umgesetzt, und hernach hydrolysiert werden. Durch das oben angeführte, erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung von Phenanthrenverbindun- gen gelangt man zu neuartigen wirksamen und selektiven Antiandrogenmitteln.
Als Beispiele solcher neuer erfin- dungsgemäss erzeugter Phenanthrenverbindungen kön nen erwähnt werden: 4a-Äthyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Äthyl-7- äthoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Äthyl-7-propoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophen- anthren-2-on, 4a-Äthyl-7-butoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10- hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Äthyl-7-phenoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Äthyl-7- benzyloxy-2,
3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2- on, 4a-Äthyl-7-cyclohexyloxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahy- drophenanthren-2-on 4a-Propyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Propyl-7-metho- xy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a- Isopropyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophen- anthren-2-on, 4a-Butyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10- hexahydrophenanthren-2on, 4a-Butyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9,
10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Pentyl-7- methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2- on, 4a-Hexyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9 10-hexahydro- phenanthren-2-on, 4a-Phenyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Allyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 4a-Cyclohe- xyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren- 2-on, 4a-Äthyl-7-vinyloxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydro- phenanthren-2-on,
4a-Äthyl-7-äthynyloxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 1-Methyl-4a-äthyl-7- hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 1-Methyl-4a-äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahy- drophenanthren, 3-Methyl-4a-äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 1,3-Dimethyl-4a- äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenan- thren-2-on, 1,4a-Diäthyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10- hexahydrophenanthren-2-on, 1-4a-Diäthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on,
3,4a-Diät- hyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren- 2-on, 3-Methyl-4a-propyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10- hexahydrophenanthren-2-on, 1-Propyl-4a-äthyl-7-me- thoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, 3,4a-Dibutyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydro- phenanthren-2-on oder ähnl.
Die durch die Formel<B>(1)</B> dargestellten und oben spezifisch illustrierten neuartigen Phenanthrenverbin- dungen weisen eine starke Antiandrogenwirkung und keine wesentlichen Nebenwirkungen auf (sie sind z.B. nicht toxisch in Blutbildanalysen und histologischen Untersuchungen und haben keine Wirkung auf die Sekretion der Geschlechtsdrüsen oder auf andere Hor mone). Z.
B. wirkt 4a-Äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on (Verbindung 1 in nach folgender Tabelle), 4a-Propyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on (Verbindung II), 4a-Al- lyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren- 2-on (Verbindung III) und 4a-Äthyl-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on (Verbindung IV) der durch 1/10 der Menge Testosteronpropionat (TP)
hervorgerufenen Reaktion entgegen und entspricht der durch eine zweifache Menge Proge-steron verursachten Androgenicitätsreaktion bei Ratten im Falle von subku tanen Injektionen an<B>10</B> aufeinander folgenden Tagen <B>(10</B> mg/1 x im Tag), wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
EMI0003.0000
Gewicht <SEP> Samen <SEP> Bauchvor <SEP> Hebemuskel
<tb> in <SEP> mg <SEP> blasen <SEP> steherdrüse <SEP> des <SEP> Anus
<tb> Kontroll-Versuch <SEP> 6,5 <SEP> 7,0 <SEP> 20,0
<tb> TP <SEP> 99,1 <SEP> 96,5 <SEP> 40,0
<tb> Verbindung <SEP> I <SEP> (+ <SEP> TP) <SEP> 82,2 <SEP> 82,5 <SEP> 44,6
<tb> Verbindung <SEP> II <SEP> (+TP) <SEP> 84,3 <SEP> 84,7 <SEP> 45,4
<tb> Verbindung <SEP> HI <SEP> (+ <SEP> TP) <SEP> 80,6 <SEP> 81,8 <SEP> 43,9
<tb> Verbindung <SEP> IV <SEP> (+TP) <SEP> 83,6 <SEP> 84,0 <SEP> 45,1
<tb> Progesteron <SEP> (+TP) <SEP> 87,6 <SEP> 94,0 <SEP> 39,5 Das oben angeführte erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man eine Ausgangsverbindung<B>11</B> mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert.
Als Katalysator kann beispielsweise ge nannt werden eine anorganische Base, wie ein Alkalime tallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder ähnliche, und Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Kal- ciumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat z.B. Kaliumcar- bonat, ein Alkalimetallalkoxyd, z.B. Natriummethoxyd, Kalium-t-butoxyd, Natriumisopropoxyd oder ähnliche, ein Alkalimetallamid oder -hydrid, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid; eine organische Base, wie ein Amin, Aminsalz oder Ammoniumverbindung, z.
B. Triäthyl- amin, Dimethylanilin, Pyridin, Pyridin-hydrochlorid, Pi- colin, Collidin, Trimethylbenzylammonium-hydroxyd oder ähnliche und Triphenylmethylnatrium oder ähnli che. Die Reaktion mit III, z.B.
Acrylonitril oder ähnl., kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, t-Butanol, Benzol, Äther, Tetra- hydrofuran, Dioxan, oder ähnl., oder Gemische dersel ben, oder in manchen Fällen ohne Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich vom Schmelzpunkt bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, innerhalb einer Reak tionsdauer nicht mehr als zwei Tagen, durchgeführt werden; dabei entsteht ein Zwischenprodukt der For mel:
EMI0003.0011
welche mit einem Alkali, z.B. Natriumhydroxyd oder ähnliche, hydrolysiert und dann einer Grignard-Reaktion mit einem Alkylmagnesiumhalogenid (B-CH2MgX, worin B die obige Bedeutung hat und X ein Halogen atom ist) und einem Ringschluss unterworfen wird.
Im oben angeführten erfindungsgemässen Verfahren brauchen die Reaktionszwischenprodukte nicht immer isoliert und gereinigt zu werden, nachdem durch die Isolierung in jeder Stufe nicht die besten Erträge erlangt werden. Für die Isolierung oder die Reinigung der Produkte können beispielsweise Destillationsverfahren, insbesondere Destillation unter vermindertem Druck, Chromatographie, oder chemische Umwandlung durch ein Carbonylderivat mit einem Carbonylreaktionsmittel, wie Semicarbazid, Girard T oder ähnliche, verwendet werden.
<I>Beispiel</I> 4a-Äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydro- phenanthren -2-on Zu einer Lösung von 16,2 g Acrylonitril in einem Liter Dioxan werden 51 g 1-Äthyl-6-methoxy -1,2,3,4- tetrahydronaphthalen -2-on und 18 ml einer wässrigen 20 %igen Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd-Lösung (Triton B) bei etwa<B>5-10</B> 'C zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wird dann während 24 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ge rührt. Nach Entfernen des Dioxans unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Dichlormethan extra hiert.
Der Extrakt wird mit Wasser und dann mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält ein rötlich-orange gefärb tes Ölprodukt, das 51,4 g 1-Äthyl-2 -oxo-6- methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-proprionitril, mit einem Ertrag von 79,9 % ergibt. (n24 D 1,5464, Kp 0,1-0,2 mm Hg 170-174 'C. Analyse berechnet für C17H19O2N C 74,68, H 7,44, N 5,44 Gefunden<B>C 74,81,</B> H<B>7,66, N 5,26</B> IR: v CCl 4 2227, 1714, 1613, 1578, 1503, 1266, max 1043 cm-') durch Destillation.
Zu einer Lösung von<B>30,5 g</B> oben erhaltener Verbin dung in<B>250</B> ml Äthanol werden<B>250</B> ml einer wässrigen 20 %igen Kaliumhydroxyd-Lösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird während<B>6</B> Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss behandelt, wobei sich Ammoniakgas entwickelt. Das Rekationsgemisch wird unter vermindertem Druck, zwecks Entfernung des Äthanols, eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit Dichlormethan gewaschen, mit konzentrierter Chlorwas serstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Da nach wird der Extrakt mit Natriumchloridlösung gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 31,6 g an roher Ketosäure, das ist der 1-Äthyl-2-oxo-6- methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-propionsäure (IR: CCl 4 3200-2500 breit, 1710, 1610, 1575, max <B>1501, 1265,</B> 1045 cm-').
<B>1,38 g</B> der erhaltenen Ketosäure wird in einem Gemisch von 40 ml Essigsäure-Anhydrid und 0,02<B>g</B> wasserfreiem Natriumacetat gelöst. Die Lösung wird während drei Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt und dann, zwecks Entfernen des Essigsäureanhydrids, unter vermindertem Druck destil liert. Das so erhaltene Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfatd getrocknet, und unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 1, 14 g des entsprechenden Enol-lactons, d. 1. das 4a- Äthyl-7-methoxy-3, 4, 4a, 9-tetrahydro-2H-1-oxaphen- anthren-2-on in rohem Zustand. Durch das Destillieren erhält man eine reine Substanz von Kp0,2-0,3 bei 200-220 'C.
Analyse berechnet für C16H18O3:
EMI0004.0004
<B>> <SEP> C <SEP> 74,39,</B> <SEP> H <SEP> <B>7,02</B>
<tb> Gefunden <SEP> <B>C <SEP> 73,98, <SEP> H7,00.</B>
<tb> IR: <SEP> v <SEP> CCl <SEP> 4 <SEP> 1760, <SEP> 1691, <SEP> 1611, <SEP> 1500 <SEP> m-1.
<tb> max 1,14 g des erhaltenen rohen Enol-lactons werden in einem Gemisch von<B>100</B> ml trockenem Äther und<B>30</B> ml trockenem Benzol gelöst und die so erhaltene Lösung wird während<B>7,5</B> Stunden bei<B>-50</B> 'C gerührt, während welcher Zeitspanne eine Lösung von Methylmagnesium- jodid hergestellt aus 1,2 g Magnesiummetall und 7,0 g Methyljodid in 30 ml trockenem Äther, tropfenweise zugesetzt.
Zu diesem Reaktionsgemisch werden dann 12 ml Aceton und 50 ml wässriger 20 %iger Essigsäure- Lösung unter Kühlung zugegeben. Die organische Schicht wird gesammelt und mit dem ätherischen Ex trakt aus der wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit wässerigem verdünntem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 1,4 g eines öligen Rückstandes, der hauptsächlich aus 1- Äthyl-1-(3-oxobutyl)-6-methoxy-1, 2, 3, 4 tetrahydro- naphthalen -2-on besteht.
1,4<B>g</B> des erhaltenen öligen Rückstandes werden in<B>60</B> ml Methanol gelöst und zu einer Lösung 2,0 g Kalium hydroxyd in 6,0 ml Wasser gefügt. Das Gemisch wird während<B>1,5</B> Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt und dann abgedampft. Der Rück stand wird mit einem Gemisch von Wasser und Äther behandelt und die Ätherschicht wird gesammelt. Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter wässriger Na triumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und abgedampft; man erhält 0,8 g an rohem 4a- Äthyl-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 9, 10-hexahydrophenan- thren-2-on als gelblich- orange gefärbtes Öl.
Dieses so erhaltene rohe Produkt wird in das entsprechende Semicarbazon mit Hilfe des üblichen Verfahrens unter Verwendung von<B>13</B> ml Methanol, 434 mg Semicarbazid-hydrochlorid, 319 mg Natriumacetat und<B>2,5</B> ml Wasser, umgewandelt; man erhält 0,4<B>g</B> des Semicarbazons mit F von 2119-220 'C. Man gewinnt das freie Keton auf übliche Weise unter Verwendung von Essigsäure, Pyrotraubensäure und Natriumacetat in Wasser und man erhält, nach, Umkristallisieren aus Äther-penthan, 264 mg reiner Kristalle von 4a-Äthyl-7 - methoxy-2, 3, 4, 4a 9, 10-hexahydrophenanthren-2-on, F von<B>75-76</B> 'C.