Verfahren zur Herstellung von Diazinen Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinverbindungen der Formel
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oder ihrer Salze, worin Y eine Aminogruppe und
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einen cyelischen Rest bedeutet und R Wasserstoff,
die Hydroxylgruppe oder einen gegebenenfalls substituier- ten Kohlenwasserstoffrest darstellt und R' gemeinsam mit R" eine zweite Bindung oder R' einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest und R und R" zusammen eine Oxogruppe darstel len.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel
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worin X1 und X. freie, verätherte oder veresterte Hydr- oxylgruppen, z.
B. Alkoxy-, Alkanoyloxygruppen oder Halogenatome, oder zusammen eine Oxogruppe bedeu- ten, und
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R', R und R" die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HY, wobei Y die ange gebene Bedeutung hat, umsetzt und gleichzeitig oder an schliessend die erhaltene Verbindung mit einem De- hydrierungsmittel behandelt.
In den verfahrensgemäss zu verwendenden Aus gangsstoffen ist
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z. B. ein, alicyclischer Rest, wie ein gegebenenfalls sub= stituierter Cycloalkan-, z.
B. ein Cyclopentan-, Cyclo- hexan- oder Cycloheptanring, oder ein aromatischer Rest, vorzugsweise ein höchstens zweikerniger, wie ein gegebenenfalls substituierter Naphthalin-, besonders aber ein Benzolring, oder ein heterocyclischer Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituierter Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazol- oder Pyridazinring.
Der Rest R ist vorzugsweise Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe. Als gegebenenfalls substituierte Koh- lenwasserstoffreste kommen vor allem gegebenenfalls substituierte niedere uliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder aromatische oder aro- matisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie ent sprechende Alkyl, Alkenyl,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl, Cyclo@alkenyl-alkyl, Aryl, Aralkyl oder Aralkenyl-reste in Frage. Als Substituenten dieser Reste seien z.
B. genannt für aliphatische Reste Hydroxy, Alk- oxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Amino, Alkyl- amino oder Dialkylamino, für cycloaliphatische Reste z. B. Alkyl, und für aromatische Reste z.
B. Hydroxy, Alkoxy, Alkylendioxy, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Dialkylamino. Als Alkylreste in den oben genannten Gruppen sind insbesondere Methyl, Äthyl, gerade oder verzweigte, in :
beliebiger Stellung verbundene Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexylreste, als Alkenylreste insbesondere Allyl, als Cycloalkylreste ins besondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, als Gycloalkenylreste insbesondere Cyclopentyl oder Cyclo- hexenyl,
als Arylreste insbesondere Phenylreste und als Aralkyl- oder Aralkenylreste insbesondere Benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl äthyl- oder Phenyl-vinylreste zu nennen.
Der oben genannte Rest R' ist z. B. ein: gegebenen- falls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie .er oben für R beschrieben ist. Weiter kann er beispielsweise auch ein Pyridyl-, Chinolyl- oder Thienylrest sein.
Der cyclische Rest
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kann auch weitere Substituenten aufweisen. Ist er ein alicyclischer Rest, so kann er z. B. noch Alkylgruppen tragen, z. B. die oben angegebenen. Ist er aromatischer oder heterocyclischer Natur, so kommen z. B. die oben für Phenylreste angegebenen Substituenten in Frage.
Für Pyrimidylreste sind insbesondere Aminograppen oder Hydroxy- oder Mercaptogruppen zu erwähnen, so dass
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z. B. ein 2,6-Diamino-pyrimidyl-5-rest sein kann, der in 4-Stellung eine freie Aminogmppe trägt.
Die verfahrensgemäss als Ausgangsstoffe zu verwen denden Verbindungen HY sind Ammoniak oder pri märe oder vorzugsweise sekundäre Amine, wobei als Substituenten z.
B. die für R aufgezählten gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Alkylreste, oder auch Alkylenreste, in denen die Alk- ylenkette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxa- oder Aza-alkylenreste, z.
B. Butylen-(1,4), Pentylen (1,5), Hexylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Heptylen- (2,6), 3-Oxa- oder Aza-pentylen-(1,5), 3 Methyl-, 3- Äthyl oder 3-Hydroxyäthyl-3"aza-pentylen-(1,5), 3-Aza- hexylen(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), zu nennen sind.
Bevorzugte Ausgangsstoffe der eingangs gezeigten Formel sind insbesondere o-Dichloracetylamino-aniline, 4-Amino-5-dichloracetylamino-pyrimidine und 4-Amino- 3,dichloracetylamino-pyrazole.
Die Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie neutralen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder gegebenenfalls im überschuss des be- treffenden Amins, das dann gleichzeitig als Lösungsmit tel dient.
Als Dehydrierungsmittel verwendet man beispiels weise Schwefel oder Kaliumpermanganat. Die Dehydrie- rung kann auch mit Selen oder mit Sauerstoff, z.
B. mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, oder mit Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt werden. Die Dehydrierung kann nach Isolierung oder ohne Isolie rung des nach der 1. Stufe erhaltenen Zwischenproduk tes durchgeführt werden.
Setzt man das Dehydrierungs- mittel gleichzeitig mit Ammoniak oder dem Amin ein, so verwendet man vor allem Schwefel als Dehydrierungs- mittel. Die Dehydrierung erfolgt vorzugsweise in Anwe senheit eines Lösungs. oder Verdünnungsmittels wie z. B. eines Alkohols, wie z.
B. eines niederen Alkanols, oder Wasser oder einem flüssigen organischen Amin, wie einem Dialkylamin oder einem Alkylenimin oder einem Oxaalkylenimin.
Die Ausgangsstoffe sind. bekannt oder lassen sich nach an. sich bekannten Methoden gewinnen. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Hydrate oder Salze eingesetzt werden.
Die verfahrensgemäss erhaltenen, eingangs definier ten Diazine sind zum Teil bekannt. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung von Heilmitteln. Verbindungen dieser Art sind aber auch von Nutzen wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen, ins besondere wegen ihrer diuretischen und Natrium-aus- scheidenden Wirkung.
Sie können dementsprechend als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden.
Besonders wertvoll in dieser Beziehung sind die neuen, Verbindungen der Formel
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worin R die eingangs gegebene Bedeutung hat und Y für eine Aminogruppe, z.
B. eine unsubstituierte oder eine wie oben für die Amine angegeben substitnierte Aminogruppe, steht und R1 und R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste be deuten, z. B. solche der eingangs genannten Art, und ihre Salze.
Die Endstoffe des Verfahrens können je nach den Reaktionsbedingnungen und Ausgangsstoffen in freier RTI ID="0002.0234" WI="9" HE="4" LX="1142" LY="2395"> Form. oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich be kannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalzedurch Reaktion mit einem basischen Mittel.
Anderseits können .gegebenen falls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder orga nischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säure- additionssalzen werden insbesondere therapeutisch ver wendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoff- säuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff säure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenz- trauben , Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein , Fum,ar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxy- benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Die Salze können auch zur Reinigung der freien Basen dienlich sein.
Die pharmakologisch wertvollen, neuen Verbindun gen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindun gen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten können.
Sie können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer ,der oben gemannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu. 7,28 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino- pyrimidin dichloracetat und 0,64 g Schwefel werden 40 cm3 Morpholin zugegeben. Dabei steigt die Tempera tur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten in einem Bad von 100 .
Nach dem Abkühlen stellt man mit 2 n Salzsäure auf pH = 7,0, wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin der For mel
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vom F. 290-292 ausscheidet. Nach Umkristallis,ieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 291-293 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-amino- 5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat wird z. B. wie folgt hergestellt: 37,2 g 2-Methyl-4,5=diamino-pyrimidin werden mit 115 cm-' Dichloressigsäure unter leichtem Vakuum wäh rend 1 Stunde in einem Ölbad von 100 belassen.
Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und festem Bicarbonat bis ein pH von 1,8 erreicht ist. Hierauf scheidet sich das 2-Methyl-4-amino-5-,dichloracetylamino-pyrimid ndi- chloracetat :der Formel
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vom F. 157-158 aus.. Eine aus Alkohol umkristallisierte Probe schmilzt bei 163-164 .
<I>Beispiel 2</I> 0,91 g 2-Methyl-4-arnina-5-dichloracetylamino-pyr- imidin-dichloracetat werden mit 5 cm3 Morpholin in einem Ölbad von 100 während 5 Minuten erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und stellt mit 2 n Salzsäure auf pH = 7, wobei sich das 2-Methyl-6-hydr- oxy-7-morpholino-7,8-dihydro-pterid@in der Formel
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vom F. 225 (Zers.) ausscheidet. Nach Umkristallisie- ren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 230 (Zers.).
0,25 g 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-di- hydro-pteridin und 32 mg Schwefel werden mit 2 cm3 Morpholin während 5 Minuten in einem Ölbad. von 100 erwärmt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit 2 n Salzsäure, wobei sich das in Beispiel 1 beschriebene 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin ausscheidet. <I>Beispiel 3</I> 250 mg 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-di- hydropteridin (vgl.
Beispiel 2) werden in einer Lösung von 112 mg Kaliumhydroxyd in 16 cm3 Wasser gelöst. Dazu gibt man tropfenweise unter Rühren 16,6 cm3 0,2 n Kahumpermanganatlösung. Nach dem Zutropfen brennt man das Mangandioxyd ab, stellt die alkalische Lösung auf pH = 7 und engt stark ein. Dabei scheidet sich das oben beschriebene 2-Methyl6-hydroxy-7- morpholin.o-pteridin vom F.<B>289-291'</B> ab.
<I>Beispiel 4</I> 1,82 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-pyr- imi-din-dichloracetat und 0,16 g Schwefel werden mit 10 cm3 Piperüdin versetzt. Dabei steigt die Temperatur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Mi nuten in einem Ölbad von 100 . Nach dem Abkühlen stellt man mit 2 n Salzsäure auf pH = 7, wobei sich das 2 Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-pteridin der For mel
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vom F. 276-277 ausscheidet.
<I>Beispiel S</I> 3,64 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino- pyrünidin--dichloracetat werden mit 20 cm3 Piperidin in einem Ö bad von 100 während 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 4 n Salzsäure bis pH 7, wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7 giperidino-7,8-di- hydro-pteridin der Formel
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vom F. 192-195 (Zers.) ausscheidet.
247 mg 2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-7,8- dihydro-pteridin und 32 mg Schwefel wenden mit 2 cm3 Piperidin während 5 Minuten in einem Ölbad von 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit 2 n Salzsäure, wobei sich das in Beispiel 4 beschriebene 2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino- pterid@in ausscheidet.
<I>Beispiel 6</I> 3,64 g 2-Methyl-4-amino-5-,dichloracetylamino- pyrimidin,dichloracetat und 0,32 g Schwefel werden mit 20 cm3 Hexamethylenimin versetzt. Dabei steigt die Temperatur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten in einem Ölbad von 100 . Nach dem Abkühlen stellt man mit 2 n Salzsäure auf pH = 7, wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7-hexamethylen- imino-pteridin der Formel
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vom F. 258-260 ausscheidet.
<I>Beispiel 7</I> Zu 4,35 g 2-Morpholino-4-amino-5-dicbloraoetyl- amino-pyrimidin@dichloracetat und 0,32 g Schwefel wer den 20 cm? Morpholin zugegeben. Dabei steigt,die Tem peratur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch wäh rend 5 Minuten in einem Bad von 100 .
Nach dem Ab kühlen stellt man mit 2 n Salzsäure auf pH = 7, putscht die ausgefallenen Kristalle ab und kocht diese mit 700 cra3 Aceton auf. Den unlöslichen Anteil putscht man ab, man erhält so das 2,7-Dinorpholino-6-hydroxy- pteridin der Formel
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vom F. 338 . Beim Eindampfen der Acetonlösung auf die Hälfte kristallisiert ein weiterer Anteil des obigen Pteridins aus.
Die Acetonmutterlauge engt man nun sehr stark ein, putscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert nochmals aus Aceton um. Man erhält so das a,[2-Morpholino- 4 - amino-pyrimidyl-(5)-amino] -a-oxo- essigsäure-thiomorphalid der Formel
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vom F. 230 .
Erhitzt man dieses Thiomorpholid während 4 Minuten auf 235-240 , so spaltet sich Schwefelwasser stoff ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man .das oben beschriebene Pteridin.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Morpholino- 4 - amino- 5 --dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat kann in analoger Weise wie die in Barspiel 1 beschriebene 2 Methylverbindung hergestellt werden: <I>Beispiel 8</I> In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispie len beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
a) aus o-Dichloracetylamino-anlin, Morpholn und Schwefel das 2 Hydroxy-3-morpholino-chinoxalin, F. 204-205' (aus .Äthanol).
b) aus N-Benzyl N-dichloracetyl-4-methyl 2-amino- anilin, Morpholin und Schwefel das 1-B enzyl-2-oxo-3-mo#rpho#lino-6-methyl-1,2-dihydro- chinoxahn, F. 153-155 (aus Äthanol-Petroläther). c) aus o-Dichloracetylamino,anilin, N-Methyl- piperazin und Schwefel das 2-Hydroxy-3-(N' Methyl-piperazino)-clhinoxalän, F. 199-200 (aus Essigester).
d) aus 1-Phenyl-4-amino-5-(dichloracetylamino)- pyrazol, Morphohn und Schwefel das 1-Phenyl-5-morpholino-6-hydroxy-pyrazolo[3,4-b]- pyrazin, F. 238-240 (aus Alkohol).