Verfahren zur Herstellung neuer Imidazothiazolderivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfah ren zur Herstellung neuer Imidazothiazolverbindungen der Formel: .
EMI0001.0005
worin A und B je .ein Wasserstoffatom bedeuten oder A und B mit Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Bildung einer Phenylgruppe verbunden sind, die unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Koblenstoffatomen, ein oder eine Nitro- gruppe substituiert ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Die Imidazothiazolverbindungen mit der obigen Formel I und die Säureadditionssalze derselben sind neue Verbindungen, die bisher unbekannt waren, und besitzen kräftige antientzündliche, analgetische und blut- drucksenkende Wirksamkeit.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Imidazothiazolverbindungen mit Bier obigen Formel I und Säureadditionssalze davon zu -schaffen, die als anti entzündliche, analgetische und blutdrucksenkende Mittel brauchbar sind.
Als Ergebnis zahlreicher Untersuchungen bezüglich der Umsetzung zwischen einer Verbindung, die eine Dreifachbindung enthält, und einer heterocyclischen Verbindung wurde jetzt gefunden, dass eine Verbindung mit verschmolzenem Thiazol- und Imidazolkern leicht gebildet wird, indem man eine Thiazolverbindung, die eine Aminoggruppe in der 2-Stellung im Thiazolring ent hält, mit einem halogenierten aliphatischen Kohlenwas serstoff, der eine Dreifach bindung im Molekül enthält, umsetzt und danach mit Alkalimetallalkoholaten oder einem Alkalimetadlamid umsetzt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazo- thiazolverbindungen mit der obigen Formel I gemäss der vorliegenden Erfindung beruht auf der oben erwähn ten Entdeckung.
Erfindungsgemäss werden die Imidazothiazolverbin- dungen mit der obigen Formel I durch Umsetzung einer Thiazolverbindung mit der Formel:
EMI0001.0030
worin A und B die obigen Bedeutungen besitzen, mit einem Propargylhalogenid unter Bildung eines Hydro- halogenids einer Thiazolinverbindung der Formel:
EMI0001.0035
worin X ein Halogenatom bed'eu'tet und A und B die obigen Bedeutungen besitzen, und Umsetzung der letzte ren Verb'ind'ung mit Alkalimetallakoholaten oder Alkali- meta'llamiden hergestellt.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfah- rens kann die erste Stufe des Verfahrens durch Umset zung einer Thiazolverbindung mit der obigen Formel 1I mit einem Propargylhalogenid in einem geeigneten orga nischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Solche orga nischen Lösungsmittel, die vorzugsweise verwendet wer den, sind unter anderem niedere Alkylalkohole, bei- spiel'sweise Methanol, Äthanol, n- oder Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und dergleichen, aber es können auch andere im Handel erhältliche organische Lösungs mittel, wie z. B.
Benzol, Toluol oder Äther, z. B. Di- methyläther, Athyläther oder Dioxan, in der ersten Stufe in befriedigender Weise verwendet werden. Ferner wird es bevorzugt, dass das obige Lösungsmittel wasserfrei ist. Die Rea'ktionstemperätur und .de .Reaktionsdauer sind nicht sehr entscheidend, aber im allgemeinen kann die erste Stufe ausgeführt werden, indem man die Reak tionspartner während etwa 5 bis etwa 10 Stunden auf eine Temperatur in der Nachbarschaft von etwa 80 C erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion fällt das Produkt der ersten Stufe im allgemeinen in situ aus, und dann kann das Produkt durch ein übliches Verfahren, bei spielsweise durch Filtration, gewonnen werden. Die Hy- drohalogenide mit der obigen Formei' III können der an schliessenden zweiten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens entweder als solche oder gewünschtenfalls nach Reinigung durch ein übliches Verfahren, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, zugeführt werden.
Das Propargylhalogenid, das in der obigen ersten Stufe verwendet werden soll, kann ein beliebiges Propar- gylhalogenid sein, wie z. B. Propargylbromid, Propargyl- chlorid, Propargyljodid, aber in der Praxis kann vorteil hafterweise Propargylbromid verwendet werden.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das in der oben erwähnten ersten Stufe erhaltene Hydrohalogenid mit einem Alkahmetall- alkoholat oder mit einem Alkalimetallamid umsetzt.
Beispiele von Alkalimetall'alkoholaten, die in der zweiten Stufe verwendet werden können, sind unter anderem Natriummethylat, Natriumäthylat, Natrium- tert.-butylat und Kalium-tert.-butylat.
Zu den Beispielen von Alkalimetallamiden, die in der zweiten Stufe verwendet werden können, gehören Natriumamid und Kaliumamid.
Falls ein Alkalimetallalkoholat verwendet wird, kann; die Reaktion der obigen zweiten Stufe ausgeführt wer den, indem man das Hydrohalogenid der obigen Formel III mit einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie z. B. ab solutes Methanol, absolutes Äthanol, absolutes n- oder Isopropanol oder absoluter Amylalkohol, umsetzt. Ge wöhnlich wird ein Alkalimetallalkoholat in Form einer vorher aus dem entsprechenden Alkalimetall und Alko hol hergestellten Lösung zu dem Reaktionssystem ge geben.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht entscheidend, aber die Reaktion kaum gewöhn lich bei Rückflusstemperatur des wasserfreien organi schen Lösungsmittels, das verwendet wird, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden ausgeführt werden. Nach Be endigung der Reaktion kann das Produkt aus dem Reak tionsgemisch durch beliebige bekannte Verfahren ge wannen werden, beispielsweise durch Zugabe von Was ser zu dem Reaktionsgemisch und anschliessende Ex traktion mit einem geeigneten organischen Lösungs mittel.
Falls ein Alkalimetallamid verwendet wird, kann die Reaktion der obigen zweiten Stufe ausgeführt werden, in dem man das Hydröhalogenid der obigen Formel 111 mit einem Alkalimetallamid in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie z. B. wasserfreier Äthyl- äther, wasserfreier Dimethyläther, wasserfreies Dioxan, wasserfreies Benzol, wasserfreies Toluol oder flüssiges Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, umsetzt.
Wenn flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel verwendet wird, ist es vorte'il'haft, eine Alkalimetallamidlösung zu verwenden, die vorher aus dem entsprechenden Alkalimetall und flüssigem Ammo niak hergestellt wurde, und in diesem Falle kann die zweite Stufe unter Kühlung, beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich: von etwa -40 bis etwa -70 C, in der gleichen Weise wie die bekannte Reaktion unter Verwendung von flüssigem Ammoniak ausgeführt wer den.
Wenn ein wasserfreies organisches Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet, ist es wünschenswert, dass zuerst ein Alkalimetallamid aus dem entsprechenden Alkalimetall und flüssigem Ammoniak hergestellt ist und danach dieses Amid in der Reaktion verwendet wird, und in diesem Falle sind die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht entscheidend, aber ge wöhnlich kann die Reaktion bei Zimmertemperatur oder Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, das verwendet wird, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden ausgeführt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch ein beliebiges bekann tes Verfahren, beispielsweise durch Zusatz von Ammo niumchlorid zu dem Reaktionsgemisch und anschlie ssend-- Extraktion mit einem geeigneten organischen Lö sungsmittel, gewonnen werden.
Die folgenden Verbindungen sind beispielhaft für Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Ver fahrens hergestellt werden können: 6-Methyl-imidazo-[2,1 b]-thiazol, 2-Methyl-imidazo [2,1-b]-benzothiazol, 2-Methyl-7-methoxy-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol, 2-Methyl-7-methyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol, 2Methyl-7-chlor-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol, 2-Methyl-7 nitro-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol, 2,5,7-Trimethyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol, 2-Methyl-5-brom-7-methyl-imidazo- [2,1-b]-benzothiazol, 2-Methyl-5,7-dichlor-imidazo-[2,1-b]-benzo- thiazol und 2-Methyl-5,7-dinitro-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol.
Erfindungsgemäss können die Imidazothiazolverbindun- gen mit der obigenFormel I, die wie :oben beschrieben er halten wurden, in bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, beispiels weise Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Beispiel <I>1</I> Herstellung von 6-Methyl-imidazo-[2,1-b]-thiazol Ein Gemisch von 14 g 2-Aminothiazol, 16,7 g Pro- pargylbromi'd und 65 cm3 absolutem Äthanol wird auf einem Wasserbad 7 Stunden lang auf 80 C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Äthanol unter ver mindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestil liert, und der Rückstand wird in Wasser gelöst, um eine wässrige Lösung herzustellen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird verwor fen.
Dass Wasser wird durch Destillation unter vermin- dertem Druck aus der wässrigen Schicht entfernt, wobei sich 29 g eines kristallinen Materials ergeben, das aus absolutem Äth.anol umkristallisiert wird, wobei es 20,5 g des Hydrobromids des 2-Imino-3-(2-propi yl)-thiazoas ergibt, das bei 161 bis 162 C schmilzt.
Zu einem Gemisch von 2,19 g des wie oben be schrieben erhaltenen Hydrobromids und 30 cm3 absolu tem Äthanol wird eine Lösung von 1,5g metallischem Natrium in 30 cm3 absolutem Äthanol gegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rück- fluss er'hi'tzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen.
Das so erhaltene wässrige Gemisch wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird ab destilliert, und der Rückstand wird der Vakuumdestilla tion unterworfen, wobei 0,94 g 6 Methyl-imidazo- [2,1-b]-thiazol mit einem Siedepunkt von 81 bis 85 C (Badtemperatur) bei 0,15 mm Q'uecksil'ber erhalten wird.
Das Pikrat des so erhaltenen Produktes hat einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C.
EMI0003.0009
Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C12,H9N5O7S <SEP> (als <SEP> Pikrat):
<tb> C <SEP> 39,24 <SEP> H <SEP> 2,47 <SEP> N <SEP> 19,07
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 39,37 <SEP> H <SEP> 2,47 <SEP> N <SEP> 19,03 <I>Beispiel 2</I> Herstellung von 2-Methyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol und des Hydrobromids desselben Ein Gemisch von 15 g 2-Aminobenzothiazol, 11,
9 g Propargylbromid und 60 cm3 absolutem Äthanol wird auf einem Wasserbad 7 Stunden lang auf 80 C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der aus dem Reak tionsgemisch ausgeschiedene Niederschlag durch Filtra tion gewonnen, wobei man 12 g der rohen Substanz erhält, die bei 208 bis 209 C schmilzt, und dann wird die so erhaltene rohe Substanz aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sie 9 g des Hydrobromids des 2-Imino-3-(2-propinyl)
-benzothiazolins vom Schmelz punkt 219 bis 220 C ergibt.
Zu einer Suspension von 0,5 g des wie oben be schrieben erhaltenen Hydrobromids in 20 cm3 absolutem Äthanol wird eine Lösung von 1 g metallischem Natrium in 20 cm3 absolutem Äthanol gegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktions gemisch in Wasser gegossen.
Das so erhaltene wässrige Gemisch wild mit Äther extra'hier't. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert, wobei sich 0,34 g eines kristallinen Rückstandes ergeben, der aus n-Hexan um kristallisiert wird, wobei er 0,13 g 2-Methyl-imidazo- [2,1 b]-benzothiazol, das bei 89 bis 90 C schmilzt, er gibt.
EMI0003.0034
Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C10H8N2S:
<tb> C <SEP> 63,80 <SEP> H <SEP> 4,28 <SEP> N <SEP> 14,80
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,27 <SEP> H <SEP> 4,29 <SEP> N <SEP> 15,07 Zu 4 g 2-Methyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol wer den 24 cm3 Bromwasserstoffsäurelösung (d = 1,48) ge geben, und dann wird das resultierende- Gemisch unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trok- kene eingedampft, um überflüssiigen Bromwasserstoff und Wasser zu entfernen.
Der kristalline Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei er 4,8 g 2-Methyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-hydro- bromid vom Schmelzpunkt 284 bis 286 C ergibt. <I>Beispiel 3</I> Herstellung von 2-Methyl-imidazo-[2,1-b]-benzothiazol Das gleiche Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrie ben wurde, wird befolgt mit der Ausnahme, dass 30 g 2-Amino-benzothiazol als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Es werden 18 g des Hydrobromids von 2-Imino- 3-(2-propinyl)-benzothiazolin erhalten.
Zu einer Natriumamidlösung, die aus 2 g metalli schem Natrium und 100 cm3 flüssigem Ammoniak mit tels eines bekannten Verfahrens hergestellt wurde, wird 1 g des wie oben beschrieben erhaltenen Hydrobromids gegeben, während man eine Temperatur von -70 C aufrechterhält, und dann wird das resultierende Gemisch 2 Stunden lang bei einer Temperatur von -40 C ge rührt.
Nach Beendigung der Reaktion werden 5 g Am moniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das Ammoniak wird bei Zimmertemperatur verdampft, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei er 0,25 g 2-Methyl- imidazo-[2,1-b]-benzothiazol ergibt, das einen Schmelz punkt von 89 bis 90 C hat und beim Mischen mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunkt- erniedrigung zeigt.
Das wie oben beschrieben erhaltene 2-Methyl- imidazo-[2,1-b]-benzothiazol wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben in das entsprechende Hy- drobiomid übergeführt.