Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her- stellung von Verbindungen der Formel
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und ihrer Salze, worin Ph einen eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe tragenden, gegebenen- falils welter substituierten m-Halogen-phenyl-oder m Trifluormethyl-phenylrest und R einen niederen Alkyl- rest bedeuten.
Als Halogenatome kommen Chlor, Brom oder Jod, in erster Linie jedoch Fluor in Frage.
VerÏtherte Hydroxylgruppen sind vor allem durch alipbatische, araliphatische oder cycloalipbatische Reste substituierte Oxygruppen. Zu nennen sind z. B. niedere Alkoxygruppen, wie ¯thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, vor allem aber Methoxy, niedere Alienyloxygruppen, wie Allyloxy, Phenyl-nieder- alkoxygruppen, wie Benzyl-, 1- oder 2-Phenyl-Ïthyl oxygruppen, in denen die aromatischen Reste auch Sub stituenten, z.
B. niedere Alkyl-oder Alkoxyreste, Halo genatome, Nitro-oder Aminogruppenejithaltenkönnen, oder Cycloallkyl-oder Cycloalkenyloxygruppen, wie Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyalcohexyl-oder Cyclo hexenyl-oxygruppen.
Als veresterte Oxygruppen kommen z. B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z. B. Essigsäure, PropionsÏure, PivalinsÏure, oder einer Benzoesäure, z. B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätberten Oxy- ameisensäure, wie der Benzyloxy-ameisensäure oder der tert.-Butyloxyameisensäure ableitet. Die freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe steht vorteilhaft in p-Stellung.
Der niedere Alkylrest R ist z. B. Athyl, Propyl, Isoprcpyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, vor allem aber Methyl.
Der Phenylrest kann ausser den genannten Resten noch weitere Substituenten tragen, wie Hydroxylgruppen oder insbesondere Halogenatome, substituierte Oxygruppen, z. B. die eingangs genannten verätherten oder veresterten Hydroxygruppen, Nitro- oder Aminogruppen, wie freie oder substituilerte Aminogruppen, z. B. Acylaminogruppen oder Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen. Als Acylreste kommen dabei insbesondere die oben f r die veresterten Oxygruppen genanntenin Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine antmypertensive Wirkung und können dementsprechend als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Sie k¯nnen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Verbindungen dienen. Gegenüber bekannten , (p, m-Dioxypfhenyl)-a-methyl-a-amino-propionsäuren sind die neuen Verbindungen wesentlich stabiler.
Besonders wertvoll als blutdrucksenkende Mittel sind Verbindungen der Formel
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un, l'bre Salze, worin R und R'niedere Alkylreste und R'auch Wasserstoff bedeuten, und besonders Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R'Methyl, oder auch Wasserstoff darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Ph und R die oben genannte Bedeutung haben, X einen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführ- baren Rest und Y die Carboxylgruppe oder einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest, wobei X und Y auch miteinander verbunden sein kön- nen, bedeutet.
Ein durch Hydrolyse in die Aminogruppeüberführ- barer Rest X ist beispielsweise eine Triphenylmethylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe, vor allem eine solche, deren Acylrest leicht abzuspalten ist, wie ein Niederalkanoylrest, z. B. ein Formyl-, Acetyl-oder Tri fluoracetylrest oder ein Arylsulfonyl-wie Toluolsulfonylrest, oder ein Aryloxycarbonyl-oder tert.-Butyloxy- carbonylrest.
Der Rest Y stellt z. B. eine durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppe überführbare funktionell abgewan- delte Carboxylgruppe dar. Als solche kommen vor allem durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe umwandelbare Carboxylderivate wie Ester, z. B. Alkylester, insbeson- dere Niederalkylester oder Benzylester oder auch die Nitrile in Frage.
X und Y können auch untereinander verbunden sein und so zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff- atom einen durch Hydrolyse zur Gruppierung der Formel
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aufspaltbaren heterocyclischen Ring darstellen. Zu nennen ist vor allem der Hydantoinring der Formel
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Weiters kommen in Frage, z.
B. der 2-Thiono-5-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-thiazolring der Formel
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der Dithiohydantoinring der Formel
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der Aztactonring der Formel
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worin R, einen unsubstituierten oder substituieXen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, bedeutet; der Rhodaninring der Formel
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der 2, 5-Dioxo-hexahydro-pyrazinring der Formel
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sowie der 2, 5¯Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-oxazolring der Formel
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Die Hydrolyse kann in blicher Weise erfolgen.
Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung der newen Verbindungen besteht darin, dass man 4-R-4-Ph- CH2-Hydantoine, worin R und Ph die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, z. B. unter Verwendung alkalischer Mittel.
In erhaltenen Verbindungen, die eine verÏtherte oder veresterte Hydroxylgruppe besitzen, z. B. eine Alkoxy-, Benzyloxy-oder Carbobenzoxygruppe, kann man diese, wenn erwünscht, nachträglich in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, zur freien Hydroxygruppe aufspalten.
Die Hydrolyse einer am Phenylrest Ph sitzenden Alkoxygruppe zur freien Hydroxylgruppe kann aber auch gleichzeitig mit der Hydrolyse der Reste X und/oder Y erfolgen. So kann man beispielsweise ein entsprechen- des Hydantoin mit Jodwasserstoff- oder BromwasserstoffsÏure, z. B. mit 48 %iger wÏssriger Bromwasserstoffsäune, behandeln.
Die verfahrensgemässe Reaktion kann in üblicher Weise, in An-oder Abwesenheit von Verd nnungs-, Kondensations-, und/oder katalytischen Mitteln, bei er niedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, ge gebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt wer- den.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs- stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches einsetzt.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll gepriesenen Ve, rbindungen führen.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureaddi- tionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metallsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln.
Diese Austauschreaktionen k¯nnen auch an Ionenaus- tauschern (in fester Form an SÏulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden. Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, z. B. Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.
B. Halogenwasserstoffsäuren, beispiels- weise Salzsäure oder BromwasserstoffsÏure, Perchlor- saure, SalpetersÏure oder ThiocyansÏure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milch- säure, BrenztraubensÏure, OxalsÏure, MalonsÏure, BernsteinsÏure, MaleinsÏure, FumarsÏure, ¯pfelsÏure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessig- sÏure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesaure, Anthramlsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsÏure, 2-PhenoxybenzoesÏure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure,
Hydroxyätbansulfonsäure, BenzolsulfonsÏure, p-ToluolsulfonsÏure, NaphthalinsulfonsÏure oder SulfanilsÏure.
Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen oder Raoematgemisohen vorliegen, die sich in blicher Weise trennen bzw. in die Antipoden zerlegen lassen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder sie können, soweit sie neu sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel
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worin Ph und R die angegebene Bedeutung haben, R1 einen Alkylrest und R2 einen Alkyl- oder Benzylrest, der auch z. B. die oben für den Phenylrest genannten Substituenten tragen kann, bedeutet, erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, R, R, und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, nach Schmidt, z. B. durch Behandlung mit Stick stoffwasserstoffsäure oder nach Beckmann, z. B. durch Überführung in das Oxim und gegebenenfalls anschlies- sende O-Substitution des Oxims, z.
B. durch einen Arylsulfonylrest, wie einen Toluolsulfonyl- oder Benzolsul fonvlrest, umlagert.
Aus den so erhaltenen Acylaminoestern kann man durch partielle Hydrolyse oder Hydrogenolyse die Acylaminosäuren oder die Aminoester erhalten.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
22, 5 g robes 4-Methyl-4- (3'-fluor-4'-methoxy-benz- yl)-hydantoin werden mit 650 cm3 Wasser und 130 g Bariumhydroxyd-octahydrat wÏhrend 2 Tagen unter Rühren am Rückfluss gekocht und darauf in 2 Liter Wasser gegossen. Durch Zusatz von 2n-Schwefelsäure bringt man den pH auf 1-2, r hrt einige Zeit und d nutsoht durch Cellite ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den ¯ligen Rückstand versetzt man mit 200 cm3 10 /oiger wässriger Essigsäure und 100 om3 Methanol, kocht 2 Stunden am Rüekfluss, nutscht von etwas Ungelöstem ab und wäscht mit 100 cm3 10 feiger wässriger Essigsäure nach.
Das Filtrat dampft man auf 150 cm3 ein und perkoliert diese L¯sung durch eine SÏule von 200 g schwach basischem Ionenaustauscher in der Acetatform, wobei mit 10%iger wässriger Essigsäure nachgewasdben wird. Das von Sulfationen freie Eluat wird eingedampft. Man erhält a Methyl-3-fluor-4-methoxy-phenylalanin der Formel
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als farblose Kristalle, die nach Umlösen aus Wasser bei 268-270 (unter Zersetzung) schmelzen.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt erhalten :
In einen Rührkolben bringt man 126 g o-Fluorani- sol, 120 cm3 37-40 %ig wÏssrige Formaldehydl¯sung, 120 cm3 ¯ther, 12 g Zinkchlorid und 2 g Kochsalz und le-test unter Rühren und gelegentlichem K hlen bei 2025¯ gasf¯rmige BromwasserstoffsÏure bis zur Sättigung ein (8 Stunden). Die 2-phasige, gelb-rote Suspension lÏsst man 2 Tage bei Raumtemperatur stehen, giesst sie darauf unter Rühren auf 600 g Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 400 cm3 Äther. Die Ätherextrakte werden einmal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und, darauf im Vakuum bei maximal 40 zur Trockene eingedampft.
Man erhält 215, 2 g 3-Fluor-4-methoxy-benzylbromid als Öl, das spontan kristallisiert. Dazu gibt man 100 g Kaliumcyanid, 200 cm3 Wasser und 500 cmg Alkohol und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei die Temperatur spontan auf 60¯ steigt. Nach 2-st ndigem Kochen am R ckfluss k hlt man ab, gibt 300 cm3 Wasser zu und entfernt den Alkohol durch Eindampfen im Vakuum. Darauf wird dreimal mit je 400 cm3 Ather extrahiert. Die Atherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen, ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein 01, das im Hochvakuum destilliert wird. Nach einem Vorlauf, Kp. 80-100¯ (0, 7 mm) ergibt sich ein farbloses Íl, Kp. 99-105 (0, 5 mm), das spontan kristallisiert.
Durch Umlösen aus Methanol erhÏlt man 3-Fluor-4-methoxy-benzylcyanid vom F. 4748¯ als farblose Kristalle.
Eine Lösung von 33 g 3-Fluor-4-methoxy-benzyl- cyanid in 60 cm3 Essigester tropft man unter R hren zur Lösung von 14 g Natrium in 200 cm3 abs. Alkohol, wobei die Temperatur auf oa. 65¯ gehalten wird. Die Lösung wird dunkel und gegen Ende des Zutropfens s erscheinen Kristalle. Man kocht darauf 4 Stunden am Riickfluss, kühlt sodann auf 0'ab und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Sie werden in 200 cm3 Wasser gelöst. Unter starkem Kühlen setzt man 50 cm3 Eisessig zu und nutscht die ausgefallenen Kristalle nach einigem
Stehen bei 0 ab. Durch Umlösen aus Methanol erhält man α-Cyano-α-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-aceton als farblose Kristalle vom F. 125-127 .
Zum Gemisch von 20 cm5 Wasser und 80 cm3 konz.
Schwefelsäure gibt man unter Rülhren und Kühlen innert 30 Minuten portionenweise 30 g a-Cyano-a- (3-fluor- methoxy-phenyl)-aceton, rührt darauf die erhaltene Sus- pension 10 Minuten bei 80 , kühlt ab und gibt bei 0 vorsichtig 310 cm3 Wasser zu. Die erhaltene Suspension wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, darauf abgek hlt und dreimal mit je 100 cm3 ¯ther extrahiert.
Die ¯therl¯sung wÏscht man einmal mit wÏssriger Na triumbicarbonatlösung. und einmal mit Wasser, trocknet sie und dampft darauf ein. Das zurückbleibende Öl destilliert man im Hochvakuum un, d erhält 3-Fluor-4- methoxy-phenyl-aceton als farbloses Öl vom Kp. 88 89 (0, 2 mm).
Eine Lösung von 100 g Ammoniumoajbonat und
10 g Kaliumcyanid in 300 cm3 Wasser wird im Rühr- kolben auf 50¯ erhitzt. Darauf setzt man eine L¯sung von 21,5g 3-Fluor-4-methoxy-phenyl-aceton in 300cm3 Alkohol zu und rührt während 10 Stunden bei 60 .
Durch ansdhliessendes Eindampfen der klaren Lösung auf ein kleines Volumen erhÏlt man 4-Methyl-4-(3'fluor-4'-methoxy-benzyl)-hydantoin als farblose Kristalle vom F. 188-189¯. Das reine Produkt schmilzt nach Umlösen aus Wasser bei 189-191 .
Beispiel 2
10,2 g α-Methyl-3-fluor-4-methoxy-phenylalanin werden mit 100 cm3 48%iger wÏssriger BromwasserstoffsÏure wÏhrend 40 Stunden am R ckfluss gekocht und darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand gibt man mehrmals Wasser und dampft jedes Mal ern ut zur Trockene ein. Man versetzt den kristallinen R ckstand mit 100 cm3 warmem Wasser, setzt 5cm3 5 %ig wÏssrige Natriumcarbonatl¯sung zu und k hlt auf 0¯ ab. Die farblosen Kristalle werden abgenutscht und getrocknet, und man erhÏlt α-Methyl-3- fluor-4-hydroxy-phenylalanin der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 315-317 (unter Zersetzung). Das Produkt lÏsst sich aus 50 % wÏssriger EssigsÏure uml¯sen, ohne dass sich der Schmelzpunkt Ïndert.
Beispiel 3
Man kocht eine L¯sung von 1,5 g N-Acetyl-α-meth- yl-2-methoxy-5-fluor-phenylalanin in einem Gemisch von 10 cm3 Eisessig, 10 cm3 Wasser und 10 cm3 konz.
Salzsäure wÏhrend 4 Stunden am Rückfluss und dampft darauf zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird in 10 %iger wÏssriger EssigsÏure gel¯st und durch eine Kolonne von 20 g eines schwach basischen Ionenaustauschers in der Acetatform percoliert, wobei mit 10"/o- iger wÏssriger EssigsÏure nachgewaschen wird. Das Eluat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und l¯st den R ckstand aus Alkohol/¯ther um. Man erhÏlt α- Methyl-2-methoxy-5-fluor-phenyl-alanin als farblose Kristalle vom F. 237-239¯ der Formel
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Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-amethyl-2-methoxy-5-fluor-phenylalanin kann wie folgt erhalten werden :
Zur Lösung von 6, 9 g Natrium in 200 cm3 abs.
Alkohol gibt man bei Raumtemperatur 43 g a-Methyl- acetessigsäureäthylester und rührt einige Zeit. Zur gebildeten Kristallsuspension gibt man nun eine Lösung von 55 g 2-Methoxy-5-Fluor-benzyl-bromid in 100 cm3 abs. Alkohol und kocht unter Rühren während 4 Stunden unter Rückfluss. Nun wird gekühlt, abgenutscht und mit abs. Alkohol nachgewaschen. Das Filtrat dampft man zur Trockne ein, nimmt den R ckstand in ¯ther auf und wäscht mit Wasser. Die ¯therl¯sung wind getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man. Das bei 120-128 (0, 25 mm) übergehende Öl kristallisiert spontan.
Nach Umlösen aus wenig Isopropanol erhält man α-Acetyl-α -methyl-¯-(2- methoxy-5-fluor-phenyl)-propionsÏure- Ïthylester als farblose Kristalle vom F. 56-57 .
Zur Lösung von 28, 2 g α -Acetyl-α -methyl-¯-(2- methoxy-5-fluor-phenyl)-propionsäureäthylester in 200 cm3 abs. Benzol gibt man 100 cm3 konz. Schwefelsäure und darauf unter Rühren portionenweise innert l Stunde 8 g Natriumazid. Bei jeder Zugabe erfolgt starke Gasentwicklung und die Temperatur steigt bis maximal 40 .
Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten weiter gerührt. darauf trennt man die Sdhwefelsäurelösung ab, wäsoht sile feinmal mit abs. Benzol un setzt sodann 200 cm3 Chloroform zu. Unter Rühren und starkem Kühlen (Temp. höchstens 10 ) setzt man hierauf vorsichtig 150 g Eis zu und neutralisiert anschliessend mit verdünnter wässriger Natronlauge. Die Schichten werden darauf im Scheidetrichter getrennt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne einge dampft und ergibt Teil A.
Die wässrige Schicht wird angesäuert und mit Choroform getrocknet ; die Chloroform- extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und man erhÏlt Teil B.
Teil A ergibt farblose Kristalle, die aus ¯ther umge l¯st werden und man erhÏlt N-Acetyl-α -methyl-2-meth- oxy-5-fluorphenylalaninäthylester als farblose Kristalle vom F. 121-122¯.
Teil B gibt braune Kristalle, die aus Acetonitril umgel¯st werden. Man erhÏlt so N-Acetyl-α -methyl-2- methoxy-5-fluor-phenylalanin als farblose Kristalle vom F. 201-202¯.
Zur Lösung von 50 g Kalilauge in 500 cm3 Methanol gibt man 43, 2 g N-Acetyl-a-methyl-2-methoxy-5-fluor- phenylalanin-Ïthylester und kocht wÏhrend 2 Stunden unter R ckfluss. Darauf wird eingedampft. Den R ckstand löst man in 250 cm3 Wasser, wäscht diese Lösung mit ¯ther und sÏuert sie darauf mit 100 cm3 konz. Sal petersäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus. Acetonitril umgel¯st. Man erhÏlt N-Acetyl-α - methyl-2-methoxy-5-fluor-phenylalanin als farblose Kristalle vom F. 201-202 , identisch mit dem als Teil B erhaltenen Material.
Beispiel 4 :
Man kocht eine Lösung von 1, 5 g N-Acetyl-a-methyl- 2-methoxy-5-fluor-phenylalani, n in 20 cm3 48 /oiger wässriger Bromwasserstoffsäure während 24 Stunden am Rückfluss und dampft darauf im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand l¯st man in 20 cm3 Wasser, neutrali- siert mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und stellt den pH mit Eisassig auf 4. Bei 0} erfolt Kristallis, ation. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umgelöst.
Man erhält a-Methyl- 2-hydroxy-5-f)iuor-p!beiiylatanm als farblose EjistaJIe vom F. 290 (Zers.) der Formel
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Beispiel 5 :
Man kocht ein Gemisch von. 48, 8 g 4-Methyl-4- (3'chlor-4'-methoxy-benzyl)-hydantoin und 250 g Bariumhydroxyd-octahydrat in 1 Liter Wasser während 60 Std. unter Rühren am R ckfluss. Nach dem Abkühlen setzt man 1 Liter Wasser und 100 g konz. Schwefelsäure zu, rührt einige Zeit bei Raumtemperatur und nutscht darauf ab. Das Filtrat wird im Vakuum auf 500 oms einge- dampft und mit 300 cm3 2-n. Natronlauge versetzt.
Durch Zusatz von wenig Eisessig bringt man darauf den pH-Wert auf 3-4 und lässt bei 0 stehen. Die ausge faHenen Kristalle werden abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und darauf durch L¯sen in verd. Natronlauge und Ausfällen durch Eisessig gereinigt. Man erhält so α -Methyl-3-chlor-4-methoxy-phenylalanin der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 257-259 (Zers.).
Das Ausgangsmaberial lÏsst sich beispielsweise wie folgt hlerstellen :
Ein Gemisch von 250 g o-Chloranisol, 215 cm3 Atlner, 215 cm3 37-40 % wÏssriger Formaldehydl¯sung, 20 g Zinkchlorid und wenig Kochsalz wird unter R hren und gelegentlichem K hlen (Temp. 20-25¯) wÏhrend 12 Std. mit gasf¯rmiger SalzsÏure behandelt und darauf wÏhrend 48 Std. stehen gelassen. Durch Verd nnen mit Wasser und Extraktion mit Ather gewinnt man aus diesem ein b1, das im Hochvakuum destilliert wird. Man erhÏlt so 3-Chlor-4-methoxy-benzyl-chlorid als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 80-82 (0, 2 Torr.).
Zur Lösung von 191 g dieser Substanz in 1 Liter Aceton gibt man 20 g Natriumjodid und 120 g Natrum- cyanid und kocht ber Nacht unter R hren. Nach dem Abk hlen wird abgenutscht und mit Aceton nachge wascben. Das Filtrat dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht zweimal mit Wasser. Die Atherlösung wird darauf getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum und kristallisiert das bei 120-130 (0, 4 Torr.) übergehende Öl aus Äther. Man erhält 3 Chlor-4-methoxy-benzylcyanid als farblose Kristalle vom F. 52-55 .
70 g dieser Substanz l¯st man in 115 cm3 abs. Essig säureäthylester und tropft diese Lösung unter Rühren zur Lösung von 27 g Natrium in 600 cm3 abs. Alkohol.
Das Gemisch wird sodann während 4 Std. am Rückfluss gekocht, darauf wird die Hälfte des Lösungsmittels abgedampft. Man kühlt Merauf ab, setzt 200 cm3 Wasser und anschliessend 100 cm3 Eisessig zu und rülhrt die entstandene dichte Suspension einige Zeit bei 0 . Darauf werden die Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und dann mit 3 @O cm 85 % SchwefelsÏure versetzt. Die erhaltene Suspension wird während 10 Min. bei 80 ge- rührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese versetzt man nach dem Abkühlen vorsichtig mit 1 Liter Wasser und kocht während 3 Std. am Rückfluss unter Rühren.
Darauf küthlt man ab, extrahiert dreimal mit Ather und erhÏlt nach Trocknen, Eindampfen und Destillieren 3 Chlor-4-methoxy-phenylaoeton als farbloses jl vom Sdp.
100-102 (0, 2 Torr.).
52, 5 g dieser Substanz werden in 650 cm3 Alkohol gelöst und zur Lösung von 220 g Ammoncarbonat und 22 g Kaliumcyanid in 650 cm3 Wasser gegeben. Die Märe Lösung rührt man während 10 Std. bei 60 , dampft darauf den Alkohol ab und nutscht nach Abkühlung auf 0 ab. Die erhaltenen Kristalle l¯st man aus 500 ces Isopropanol um und erhält 4-Methyl-4- (3'-chlor-4'- methoxy-benzyl) hydantoin als farblose Kristalle vom F. 198-200 .
Beispiel 6 :
Man versetzt 0, 45 g α -Methyl-N-acetyl-3-chlor-4- methoxy-phenylalanin mit einem Gemisch von 15 cm3 Eisessig-Wasser-konz.Salzsäure 1 : 1 : 1 und kocht wÏhrend 5 Std. am Rückfluss. Die klare Lösung wird darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand l¯st man in Wasser, bringt den pH-Wert der Lösung auf 3-4 und lässt bei 0 stehen. Die ausgefallene farbloskristalline Substanz ist in jeder Beziehung identisch mit dem gemäss Beispiel 5 erhaltenen a-Methyl-3-chlor-4- methoxy-phenylalanin.
Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise wie folgt :
Zur L¯sung von 50 g α -Methyl-acetessigsÏure-Ïthyl- ester in 300 cm3 abs. Toluol gibt man 8 g Natriumhydrid und setzt nach halbst ndigem R hren 58,5 g 3-Chlor-4methoxy-benzylchlorid in 100 cm3 abs. Toluol zu. Nach Kochen ber Nacht am Rückfluss gibt man zur gekühl- ten Losung 200 cm3 Wasser, trennt die organische Schicht ab und dampft nach dem Trocknen e, in. Der Rückstand wird destilliert undmanerhälta-Methyl-a- acetyl -¯ -(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-propionsÏureÏthylester als farbloses 01 vom Sdp. 126-133¯ (0, 3 Torr.).
71, 2 g dieser Substanz gibt man zum Gemisch von 150 cm3 konz. Schwsfelsäure und 2Q0 cm3 abs. Benzol und setzt innert 90 Min. portionenweise unter Rühren 17 g Natriumazid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Min., lÏsst dann stehen bis sich die Schichten getrennt haben und saugt die obere, benzolische Schicht ab. Die verbleibende Schwefelsäure wird zweimal in derselben Weise mit Benzol gewaschen, darauf mit 500 cm3 Chloroform berschichtet und stark abgek hlt, Unter Rühren setzt man darauf bei unter 0 total 1 Liter Was- ser zu, trennt die Schichten im Scheidetrichtar und wäscht den organischen Auszug zweimal mit verd. Natronlauge und einmal mit Wasser.
Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein viskoses Íl, das mit 100 cm3 10 % methanolischer Kalilauge gel¯st wird. Man kocht die erhaltene Lösung während 2 Std. am R ckfluss, dampft darauf ein und verteilt den Rückstand 2stufig zwischen Wasser und Chloroform. Die wässrige Schicht wird angesäuert, auf 0 abgek hlt, und man erhält farb los-kristallines α-Methyl-N-acetyl-3-chlor-4-methoxy- phenylalanin, das nach Umlösen aus Isopropanol bei 200 schmilzt.
Beispiel 7 :
Man kocht ein Gemisch von 8 g a-Methyl-3-chlor-4- methoxy-phenylalanin und 100 cm3 48 % wÏssriger BromwasserstoffsÏure wÏhrend 48 Std. am R ckfluss.
Darauf dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, l¯st den Rückstand in Wasser, bringt den pH-Wert der L¯sung auf 4 und lÏsst bei 0¯ stehen. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgenutscht und aus 2 Liter Wasser umgelöst, und man erhält a-Methyl-3- chlor-4-hydroxy-phenylalanin der Formel
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vom F. 285 (u. Zers.).
Beispiel 8 :
Man kocht ein Gemisch von 8,2 g 4-¯thyl-4-(3'chlor-4'-methoxy-benzyl)-hydantoin und 40 g Bariumhydroxyd-octahydrat in 200 cm3 Wasser wÏhrend 60 Std. am Rückfluss und giesst darauf unter Ruhren auf 500 cm3 Wasser. Nach Zusatz von 16 g konz. SchwefelsÏure wird einige Zeit ger hrt und darauf abgenutscht.
Das Filtrat dampft man auf 200 cm3 ein, behandelt darauf mit schwach saurem Ionenaustauscher und verdampft sodann zur Trockne. Den farblos-kristallinen R ckstand l¯st man aus Wasser um und erhÏlt α-¯thyl- 3-chlor-4-methoxy-phenylalanin der Formel
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vom F. 243-246 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial lässt sidh beispielsweise wie folgt herstellen :
Zur Lösung von 18, 1 g 3-Chlor-4-methoxy-benzyl- cyanid in 200 cm3 abs. Toluol gibt man 2, 5 g Natrumhydrid und tropft darauf nach halbstündigem R hren eine L¯sung von 15 g PropionsÏureÏthylester in 50 cm3 abs. Toluol zu. Man kocht sodann während 6 Std. am Rückfluss, k hlt auf 5 ab und setzt 100 cm3 2-n. SalzsÏure zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umgel¯st, und man ethält 1-Cyano-l- (3-chlor-4-methoxy-phenyl)-butanon- (2) vom F. 111 113 .
Zu 10 g dieser Substanz gibt man 37 cm3 85 O/o Schwefelsäure, erhitzt kurz bis zur vollständigen Lösung und setzt darauf 100 cm3 Wasser zu. Nach 3-stündigem Kochen am R ckfluss wird gek hlt und mit ¯ther extra hiert. Daraus erhält man ein Íl, das nach dem Destil- lieren 1- (3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-butanon-(2) als fanbloses ) l vom Sdp. 105-107 (0, 2 Torr.) ergibt.
7 g dieser Substanz l¯st man in 80 cm3 Alkohol und gibt diese Lösung zur Lösung von 27 g Ammoncarbonat und 3 g Kaliumcyanid in 80 cm3 Wasser. Nach 10-stün- digem R hren bei 60¯ wird der Alkohol abgedampft, und man nutscht die ausgefallenen Kristalle nach Abk hlen auf 0¯ ab. Nach Uml¯sen aus Isopropanol erhÏlt man 4-¯thyl-4-(3'-chlor-4'-methoxy-benzyl)-hydantoin als farblose Kristalle vom F. 189-190¯.
Beispiel 9
17 g a-Methyl-N-acetyl-2-methoxy-5-chlor-phenyl- alanin werden mit 300 cms Eisessig-Wasser-konz. SalzsÏure 1 : 1 : 1 versetzt und während 5 Std. am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein, l¯st den R ckstand in 250 cm3 2-n. EssigsÏure und perkoliert diese L¯sung langsam durch eine SÏule von 150 g schwach basischem Ionenaustauscher in der Acetatform und wÏscht mit 2-n. EssigsÏure nach.
Das Eluat wird eingedampft. Den farblos-kristallinen Rückstand l¯st man aus 200 cm3 Wasser um und erhält α-Methyl-2-methoxy-5-chlor-phenylalanin der Formel
EMI6.3
vom F. 252-253¯ (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise wie folgt :
Zur L¯sung von 15 g α-Methyl-acetessigsÏure-Ïthyl- ester in 200 cm3 abs. Toluol gibt man 2,5 g Natriumhydrid und anschliessend 19 g 2-Methoxy-5-chlor-benzylchlorid. Man kocht das Gemisch ber Nacht am R ckfluss, k hlt dann ab, wÏscht die Reaktionsl¯sung mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Der R ckstand wird destilliert, und man erhÏlt α-Methyl-α-acetyl-¯-(2- methoxy-5-chlor-phenyl)-propionsÏure-Ïthylester als farbloses Íl vom Sdp. 136-139¯ (0,3 Torr.).
11,5 g dieser Substanz versetzt man mit 25 cm3 konz.
Schwefelsäure und 25 cm3 abs. Benzol und setzt unter R hren portionenweise innert 45 Min. 3,1 g Natriumazid zu. Nach beendeter Zugabe wird bis zum Abklingen der Reaktion weiter ger hrt. Man trennt darauf das Benzol ab, wäscht die Schwefelsäure zweim, al mit Benzol Und setzt darauf 100 cm3 Chloroform zu. Unter starkem K hlen wird langsam unter 0¯ 250 cm3 Wasser zuge Geben. Man trennt die Schichten, wÏscht die Chloroform Schicht mit Natronlauge und Wasser und dampft sie nach dem Trocknen ein. Den kristallinen Rückstand l¯st man aus Ather um und erhält a-Methyl-N-acetyl-2- methoxy-5-chlor-pihenylalanin-äthylester vom F. 107 108 .
Zur Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 500 cm3 Methanol gibt man 45 g a-Methyl-N-acetyl-2-methoxy- 5-chlorphenylalanin-Ïthylester und kocht während 2 Std. am Rückfluss. Darauf wird die klare Lösung zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 250 cm3 Wasser und setzt 100 cm3 konz. Salzsäure zu. Es scheidet sich a-Methyl-N-acetyl-2-methoxy-5-chlor-phenylalanin als rasch kristallisierendes farbloses Öl ab, das nach dem Umlösen aus Aceton-Petroläther einen Doppelschmelzpunkt bei 167-168 und 194-196 zeigt.
Beispiel 10
Man kocht eine Lösung von 15 g a-Methyl-N-acet- yl-2-methoxy-5-chlor-phenylalanin in 200 cm3 48% wässrigger Bromwasserstoffsäure während 44 Std. am Rückfluss und dampft darauf im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Wasser und behandelt mit schwach basischem Ionenaustauscher. Darauf wird eingedampft, und man erhält a-Methyl-2-hydroxy-5- chlor-pthenylalanin der Formel
EMI7.1
vom F. 327 (u. Zers.).
Beispiel 11
Man kocht eine Lösung von 8, 5 g a-Athyl-N-acetyl- 2-methoxy-5-chlor-phenylalanin in 300 cm3 Wasser-Eis essig-konz. Salzsäure 1 : 1 : 1 während 6 Std. am Rückfluss und dampft darauf im Vafkuum zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in Wasser, behandelt mit schwach basischem Ionenaustauscher und verdampft darauf zur Trockne. Der farblos-kristallineRückstand wird, aus Wasser umgelost, und man erhält a-Athyl-2- methoxy-5-chlor-phenylalanin der Formel
EMI7.2
vom F. 250 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode hergestellt werden, wobei in der ersten Stufe an Stelle von α-Methyl-acet- essigsÏure-Ïthylester der α-¯thyl-acetessigsÏure-Ïthyl- ester verwendet wird.
Man erhält analog den α-¯thyl-α- acetyl-¯-(2-methoxy-5-chlor-phenyl)-propionsÏure-Ïthylester als farbloses Íl vom Sdp. 130-135¯ (0, 15 mm), aus. dem in genau derselben Weise wie bei Beispiel 9 beschrieben der α-¯thyl-N-acetyl-2-methoxy-5-chlor- phenylalanin-Ïthylester vom F. 93-94 (aus Ather/ Petroläther) erlhalten wird, der seinerseits durch Verseifen (wie bei Beispiel 9) das a-Athyl-N-acetyl-2-meth- oxy-5-chlor-phenylalanin vom F. 210-212 (aus Aceton) liefert.
Beispiel 12
Man kocht ein Gemisch von 29, 5 g 4-Methyl-4- (3'- brom-4'-methoxy-benzyl)-hydantoin und 130 g Bariumhydroxyd-octahydrat in 650cmWasserwährend 60 Std. am R ckfluss, giesst darauf auf 3 Liter Wasser, setzt 41 g konz. Schwefelsäure und 20 cm3 Eisessig zu und r hrt einige Zeit. Darauf wird abgenutscht und das Filtrat auf100cmeingeengt.DieseLösungstellt man auf pH=4, lässt bei 0 stehen und nutscht dieausgefallenen farblosen Kristalle ab. Durch L¯sen in verd. Natronlauge und Ausfällen mit Eisessig erhält man reines a Methl-3-brom-4-methoxy-phenylalanin der Formel
EMI7.3
vom F. 269-272 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestelltwerden :
Ein Gemisch von 188 g o-Bromanisol,120cm 37-40 % wÏss. Formaldehydl¯sung, 120 cm3 Äther, 10g Zinkchlorid und etwas Kochsalz wird während 8 Std. unter Rühren bei 20-25 mit gasförmiger Bromwasser stoffsäure bethandelt und darauf während 2 Tagen stehen gelassen. Man setzt darauf Wasser zu, extrahiert mit Ather und erhält daraus ein Öl,dasspontankristallisiert.
Durch Umlösen aus Isopropanol erhält man 3-Brom-4 metboxy-benzylbronud als farblose Kristalle vom F. 63 .
159 g, dieser Verbindung l¯st man in 400 cm3 ¯th ylenglykol, setzt 80 g Kaliumcyanid zu und rührt ber Nacht bei 110 . Man giesst darauf auf viel Wasser, extrahiertmehrmals mit Ather und erhält daraus ein , dunkles Ol, das destilliert wird. Die bei 129-134 (0, 2 Torr.) übergehende Fraktion kristallisiert und wird aus Isopropanol umgel¯st : 3-Brom-4-methoxy-benzylcyanid als farblose Kristalle vom F. 53-55 .
60 g dieserSubstanzlöst man in75 cm3 abs. Essigester und tropft diese Lösung unter Rühren zur Lösung von 19, 3 g Natrium in 450 cm3 abs. Alkohol. Darauf wird wÏhrend 4 Std. am RückQussgekocht.Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemiseh auf Eis/ Wasser und setzt 50 cm3 Eisessig zu. Die abgeschiedene, kristallineSubstanz von F. 147-149 (rohes 1-Cyano-l- (3-brom-4-methoxy-phenyl-aceton) wird mit 200 cm3 85 /o Schwefelsäure versetzt, bis zur Lösung kurz auf 100 erwärmt, dann mit 650 cm3 Wasser verdünnt und ansohltessend während 3 Std. am Rückfluss gekocht.
Das Abgeschiedene Íl wird nach dem Abk hlen abgetrennt und destilliert, und man erhÏlt 3-Brom-4-methoxyphenylaceton als farbloses Íl vom Sdp. 120-122¯ (0, 2 mm).
25 g dieser Substanz löst man in 300 cm3 Alkohol undgibtdieseLösungzurLösungvon 100 g Ammoncarbonat und 10 g Kaliumcyanid in 300 cm3 Wasser.
Nach 10stündigem Rühren boi 60 wirdfder Alkohol verjagt, auf 0 gekühlt und abgerutscht.DurchUmlösen aus Alkohol erhält man 4-Methyl-4-(3'-brom-4'-meth- oxy-phenyl)-hydantoin als farblose Kristalle vom F. 227 bis 228 .
Beispiel 13
14,4 g α-Methyl-N-acetyl-2-methoxy-5-brom-phenyl- alanin versetzt man mit 300 cm3 Wasser-Eisessig-konz.
Salzsäure 1 : 1 : 1 und kocht, dieses Gemisdh wÏhrend 5 Std. am R ckfluss. Darauf wird zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand löst man in 100 cm3 Wasser und setzt eine Lösung einesschwachbasischenflüssigenIonen- austauschers in der 2fachen Menge Petroläther zu. Nach gutem Durchmischen bilden sich Kristalle, die abgenutscht und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen werden. Durch Umlösen aus 250 cm5 Wassor erhält man α-Methoxy-5-brom-phenylalanin als farblose Kristalle vom F. 239-240 (u. Zers.).
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials kann man z. B. genau gleich verfahren wie bei Beispiel 9, wobei anstelle von 2-Methoxy-5-chlor-benzylchlorid das 2 Methoxy-5-brom-benzylbromid verwendet wird. Durch Kondensation mit a-Methylacetessigsäure-äthylesterer- hÏlt man dabei α-Methyl-α-acetyl-¯-(2-methoxy-5-brom- phenyl)-propionsäure-äthylester als farbloses 01 vom Sdp. 145-148 (0, 2 Torr.), das wie bei Beispiel 9 zum α-Methyl-N-acetyl-2-methoxy-5-brom-phenylalanin- Ïthylester, F. 107-109 (aus Äther), umgelagert wird.
Zur Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 300 cm Methanol gibt man 30 g α-Methyl-N-acetyl-2-methoxy- 5-brom-phenylalanin-Ïthylester und kocht wÏhrend 2 Std. am Rückfluss. Darauf wird zur Trockne verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wäscht man mit Chloroform und stellt sie darauf stark sauer. Es fällt ein Íl, das noch kristallisiert. Durch Abnutschen und Umlösen aus Isopropl3nol/Petroläther erhält man a-Methyl-N-acetyl-2-methoxy-5-brom-phen- ylalanin als farblose Kristalle vom F. 197-199 .
Beispiel 14
Man versetzt 27, 2 g α-n-Butyl-N-acetyl-2-methoxy- 5-chlor-phenylalanin mit 300 cm3 eines Gemisches von Wasser-Eisessig-konz. Salzsäure 1 : 1 : 1 und kocht ber Nacht am Rückfluss. Darauf wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 250 cm3 Wasser und setzt 250 cnr einer 30 /0ilgen Lösung eines flüssigen, schwach basischen Ionenaustauschers in Petroläther zu. Nach gutem Durchschütteln erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt und gut mit Ather gewaschen. Man l¯st sie in 100 cm3 2-n. Natronlauge, filtriert und versetzt das Filtrat mit 25 cm3 Eisessig.
Die bei 0 ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, gut mit Wasser, Isopropanol und Ather gewa- schen, und man erhält ss-n-Butyl-2-methoxy-5-ohlar- phenylalanin der Formel
EMI8.1
als farblose Kristalle vom F. 248-249 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterialerhält man beispielsweise wie folgt :
Zur Lösung von 40 g a-n-Butyleacetessigsäure-äthyl- ester in 300 cm3 abs. Toluol gibt man unter R hren vorsichtig in kleinen Portionen 5 g Natriumhydrid und an schliessend 38 g 2-Methoxy-5-chlor-benzylchlorid. Man kocht darauf über Nacht am Rückfluss, kühlt ab und versetzt mit 200 cm3 Wasser. Die Toluolschicht wird getrocknet und zur Trockne verdampft,undmanerhält ein 01, das im Hochvakuum destilliert wird. Die bei 150-160 (0, 25 Torr.) übergehende Fraktion, ein gelb- liches 01, ist c!-n-Butyl-K-acetylTss-(2-methoxy-5-chlor- phenyl)-propionsÏureÏthylester.
55, 3 g dieser Substanz werden mit eine Gemisch von 100 cm3 Benzol und 100 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt.Daraufgibt man unter Rühren portionsweise 12gNatriumazidso zu, dass die Temperatur 40 nicht übersteigt. Ansohliessend wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur ger hrt. Man saugt darauf die Benzolschicht ab, wäscht die konz. Schwefelsäure mit 200 cm3 Benzol und setzt darauf 500 cm3 Chloroform zu. Bei unter 0 wirddaraufvorsichtiglLiterWasserzugesetzt.
Die Schichten werden dann getrennt und nachgewaschen.
Die Chloroformschidht wird zweimal mit verd. Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen. Aus der verd.
Natronlauge erhältmandurchAnsäuernundExtraktion mit Chloroform α-n-.Butyl-N-acetyl-2-methoxy-5-chlor- phenylalanin, das nach Umlosen aus Acetonitril bei 210 bis 211¯ schmiltz. Aus dem Chloroformteil erhÏlt man nach Trocknen und Eindampfen a-n-Butyl-N-acetyl-2- methoxy-5-chlor-phenylalanin-Ïthylester, der nach Uml¯sen aus Aceton bei 112-114¯ schmilzt,
31 g dieser Substanz werden mit einer Lösung von 20 g Kalilauge in 200 cm3 Methanol versetzt. Man kocht während 2 Std. am Rückfluss, verdampft darauf zur Trockne e und versetzt den Rückstand mit 200 cm3 Wasser. Man stellt diese Lösung stark sauer, worauf Kristalle ausfallen.
Diese werden abgenutscht, mit Wasser ge waschen, und man erhält a-n-Butyl-N-acetyl-2-methoxy- 5-chlor-phenylalanin vom F. 208-210¯.
Beispiel 15
Eine Lösung von 5 g α-n-Butyl-2-methoxy-5-chlor- phenylalanin in 50 cm3 48 % wÏssriger BromwasserstoffsÏure wird wÏhrend 48 Std. am Rückfluss gekocht. Man verdampft darauf zur Trockne, l¯st den Rückstand mit 50 cm3 Wasser und bringt den pH-Wert dieser Lösung auf f 4. Die bei 0 ausgefallenen Kristalle werden abge- nutscht und durch Umfällen mit Natronlauge/Eisessig gereinigt. Man erhält α-n-Butyl-2-hydroxy-5-chlor-phenyl- alanm der Formel
EMI8.2
als farblose Kristalle vom F. 290 .
Beispiel 16
Ein Gemisch von 5, 2 g 4-Methyl-4-(3'-chlor-4'- hydroxy-benzyl) hydantoin und 30 g Bariumhydroxyd- octa-hydrat in 150 em3 Wasser werden während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abküh- len setzt man 15 cm3 konz. Schwefelsäure zu, rührt 30 Min. und nutscht darauf durch Cellit alb. Das Filtrat stellt man auf pH 4. Die ausgefallenen Kristalle lost man aus viel Wasser um und erhält a-Methyl-3-chlor-4- hydroxy-phenylalanin vom F. 285-287 , in jeder Be ziehungidentisch mit der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung.
Das Ausgangsmaterial lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen :
In ein Gemisch von 155 g o-Chloro-phenetol, 120 cm3 37-40 % wÏssrige Formaldehydl¯sung, 120 cm3 ¯ther, 12 g Zinkchlorid und 2 g Kochsalz leitet man bei 20-25 während 8 Std. gasf¯rmige SalzsÏure ein und lÏsst darauf wÏhrend 2 Tagen stehen. Man mischt mit 600 cm"Wasserund300cm?Äther,wäscht die ätheri- sche Schicht mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser, und erhält nach Trocknen und Abdampfen des Äthers ein Íl, das im Hochvakuum destilliert wird. Die bei 87-89 (0, 2 Torr.) übergehende Fraktion ist 3-Chlor 4-äthoxy-benzyldhlorid.
112 g dieser Substanz l¯st man mit 500 cm3 Aceton, setzt 65 g Natriumcyanid und 10 g Natriumjodid zu und kocht das Gemisch unter RUhren über Nacht. Nach dem Abk hlen wird abgenutscht. Das Filtrat verdampft man zur Trockne, nimmt den R ckstand in ¯ther auf und wäscht mit Wasser. DurchTrocknenundEindampfen der ätherischen Lösung erhält man Kristalle, die nach Umlösen aus Äther reines 3-chlor-4-äthoxy-benzylcyanid vom F. 66-69¯ ergeben.
65 gdieser Substanz werden in 100 cm3 abs. Essigester gelöst und unter Rühren bei 30-50 zur Lösung von 7 g Natrium in 200 cm3 abs. Alkohol getropft. Das Gemisch wird darauf 4 Std. gekocht, eingedampft, und mit 500 om3 Wasser und 85 cm3 Eisessig versetzt. Die bei 0 ausgefallenen Kristalle nutscht man ab, wäscht sie e gut mit Wasser und löst aus 220 cm3 Alkohol um. Man erhält α-Cyano-α-(3-chlor-4-Ïthoxy-phenyl)-aceton vom F. 128-130 .
14 g dieser Verbindungversetztman mit 200 cm3 2-n. Schwefelsäure und kocht während 3 Std. am R ckfluss. NachdemAbkühlen wird mit Ather extrahiert und man erhält nach üblichem Aufarbeiten 3-Chlor-4-hydr- oxy-phenyl-aceton vom F. 78-80 (aus Ather/vetrol- Ïther).
6, 3 g dieses Ketons werden in 70 cm3 Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 25 g Ammoncarbonat und 2, 8 g Kaliumcyanid in 70 cm3 Wasser versetzt. Man erhitzt während10Std.auf60 ,dampft darauf den Alkohol ab und nutscht die ausgefallenen Kristalle nach Ab kuhlen auf 0 ab. Nach Umlösen aus Wasser erhält man 4-Methyl-4-(3'-cMor-4-hydroxy-benzyl)-hydantoinvom F. 201¯202 .
Beispiel 17
Ein Gemisch von 20 g a¯Methyl-3 brom-4-methoxy- phenylamin, 200 ml 320/o Bromwasserstoffsäure in Eisessig und 20 ml Wasser kocht man über Nacht am R ck fluss., kühlt darauf ab und tropft zur Nachbromierung des erhaltenen Gemisches von a-Methyl-3-brom-4-hydr- oxy-phenylalamin und a-Methyl-4-hydroxy-phenylalanin unterRühreneinsLösung von 3 g Brom in 20 ml Eisessig zu. Nach 4stündigem Stehen lassen bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum zur Trockne ein und fällt den kristallinen Rückstand um durch L¯sen in wässriger Natronlauge, Filtrieren, und Ansäuern des Filtrates mit Eisessig.
Man erhält so das a-Methyl-3 brom-4-dhydroxy-phenylalanin der Formel
EMI9.1
vom F. 277-278 (unter Zersetzung).
Beispiel 18
Man kocht ein Gemisch von 10g a-Methyl-N-acetyl- 3-jod-4-hydroxy-phenylalanin, 50ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml Eisessig während einigen Stunden am Rückfluss, verdampft darauf im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus viel Wasser um. Man erhÏlt a-Methyl-3-jod-4-hydroxy- phe, nylalamn als farblose Kristalle der Formel
EMI9.2
vom F. 245 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-N- acetyl-3-jod-4-hydroxy-phenylalanin kann beispielsweise wie e folgt hergestellt werden :
Man l¯st 12 g α-Methyl-N-acetyl-p-tyrosin in 1 Liter konzentriertem Ammoniak und tropft unter R hren bei Zimmertemperatur langsam 1 Äquivalent wässrige Jod- lösung (hergestellt durch L¯sen von 127 g Jod und 130 g Kaliumjodid pro Liter Lösung) zu. Nach 30 Minuten weiterem R hren wird im Vakuum zur Trockne verdampft.
Den Rückstand vermischt man mit wenig Wasser, setzt etwas Eisessig zu bis die Lösung deutlich sauer ist und lÏsst einige Stunden bei 0 stehen. Die ungelösten Kristalle, die α-Methyl-N-acetyl-3-jod-4-hydroxy-phenyl- alanin sind,werdenohne weitere Reinigung weiter verwendet.
In ähnlicher Weise kann man das a-Methyl-3, 5 jod-4-hydroxy-phenylalanin der Formel
EMI9.3
in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 216 (Zersetzung) erhalten.