Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen P-iperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff atomen, Ra Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen
Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen.
Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl, n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste, wie den Allyl-, Crotyl-, Methallyl-oder y, y-Dimethylallylrest ; durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenyl alkylrestc, wie den
Benzyl-, -Phcnyläthyl-oder y-Phenylpropylrest verkörpert.
R8 ist z. B. Wasserstoff, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Benzyl-, a-Phenyl äthyl-oder ss-Phenyläthyirest
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher Ri, R2, R3 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Mineralsäure bei Raumtempera- tur von mässig erhöhter Temperatur behandelt. Als wässrige Mineralsäure für die Durchführung der Hy dratisierung eignet sich beispielsweise 10-84 % ige Schwefelsäure, ferner kann z.
B. auch etwa 15% ige bis 36% ige (konzentrierte) Salzsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt, bei Verwendung von 84 % iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 10 % iger Schwefelsäure oder etwa 1 : 1 verdünnter Salzsäure bei 50-60 durchgeführt.
Einzelne Vertreter von Ausgangsstoffen der Formel II mit Wasserstoff als R2 und R3 sind in der französischen Patentschrift Nr. 665 M beschrieben, und weitere sind ebenfalls in der dort angegebenen Weise, das heisst durch Umsetzung von Propargylbromid mit amalgamiertem Magnesium, Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem entsprechend der Definition von Ri und R4 substituierten 4-Piperidon herstellbar. Anstelle des Propargylbromids können auch analoge Verbindungen, wie z. B. das 3-Brom-l-butin oder das 1-Brom-2-butin, eingesetzt werden, die Ausgangsstoffe der Formel II mit von Wasserstoff verschiedenem Rest R2 und/oder R3 liefern.
Das in der genannten französischen Patentschrift beschriebene Verfahren wird mit Orteil dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit Quecksilberchlorid amalgamiertem Aluminiumgries solches verwendet, das zunächst mittels metallischem Quecksilber amalgamiert und hierauf mit Quecksilberchlorid behandelt wurde.
Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II, die als Ri ein Wasserstoffatom enthalten, kann z. B. nach dem vorstehend genannten Verfahren unter Verwendung der doppelt molaren Menge Propargylbromid oder eines Analogen und entsprechend erhöhter Metallmenge erfolgen. Die Herstellung von Ausgangsstoffen, welche eine Keto-, Cyano-oder Estergruppierung in Ri enthalten, kann z. B. durch partielle Umsetzung der metallorganischen Verbindungen mit entsprechend substituierten 4-Piperidonen bezüglich deren reaktionsfähigerer, 4ständiger Ketogruppe des Piperidinringes, unter Erhaltung der zweiten reaktionsfähigen Gruppe, erfolgen.
Verwendet man zur Zersetzung des aus der metallorganischen Umsetzung resultierenden Reaktionsgemisches zusammen mit Eis. anstelle der Essigsäure eine Mineralsäure, z. B. konz. Salzsäure, so erhält man eine organische und eine mineralsaure wässrige Phase. Letztere enthält die Reaktionskomponenten für das erfindungsgemässe Verfahren, das heisst die gewünschte Verbindung der Formel II und Quecksilberionen in mineralsaurer, z. B. salzsaurer Lösung, und stellt, sofern durch ein geeignetes Mischungsverhältnis von Eis und Säure, z. B. gleiche Teile Eis und konz. Salzsäure, für eine geeignete Säurekonzentration gesorgt wurde, bereits die Ausgangsmischung für das erfindungsgemässe Verfahren dar, bei deren Erwärmen der Endstoff der Formel I entsteht.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie SalzsäurB Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben vor. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.
Beispiel 1 a) 4, 05 g Aluminiumgries werden mit 10 g Quecksilber versetzt und mit einem Rührer gut vermischt. Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Hierauf werden bei 50-60 von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel ohne Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70 steigt ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mi't 35 ml abs. Benzol, zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt.
Hierauf werden bei 20-25 50 g l- (-Phenyl-äthyl)-4-piperi- don in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung langsam zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stun- den gerührt Dann wird es mit Eis und 2n Salzsäure zersetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht, und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das l-(ss-Phenyl-äthyl) 4 (2'-propinyl) +piperi- dinol vom Kp. 0, 03 130-140 erhalten wird.
Auf analoge Weise erhält man z. B. : l-Benzyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp.0. o3128-135 ;
1-Methyl-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol,
Smp. 91-93 ;
1-Methyl-4- (l'-methyl-2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp. o. oi 75-78 ;
1-Äthyl-4-(2'-propinyl)-4-piperdinol ; l-n-Butyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol ;
1-n-Dodecyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol ;
1-(1-Methyl-ss-phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)
4-piperidinol; 1- (y-Phenyl-propyl)-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol. b) 5, 3 g 1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-4-pi- peridinol werden mit 21 ml 10SSiger Schwefelsäure und 300 mg Quecksilbersulfat 5 Stunden bei 60 gerührt.
Hierauf wird das Gemisch mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesät- tigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert das l-[l'-(ss-Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-pipe- ridyl]-2-propanon vom Kp. o, or 135-140 .
Das aus einer Lösung der Base in Isopropanol/ Ather mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 127-129 .
Auf analoge Weise werden z. B. erhalten :
1- {l'-Benzyl4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,
Kp. o, oi 130-135 ,
Hydrochlorid Smp. 166-168 ; l-(l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kp. o, oi 75 ; Kp. X2125-130 ,
Hydrochlorid Smp. 125-127 (aus Iso propanol), Citrat Smp. 103-105 ;
3-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,
Kp. o, oi 78-80 , Citrat Smp. 125-126 ; 1- (1'-Athyl-4.'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;
1-(1'-n-butyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;
1- (l'-n-Dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-
2-propanon, Kp.0,09 135-138 ; l-[l'-(a-MethylnB-phenyl-äthyl)-4'-hydroxy- 4'-piperidyl]-2-propanon ; 1- [l'- (y-Phenyl-propyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-
2-propanon.
Beispiel 2 a) 4, 05 g Aluminiumgries werden mit 10 g Queck- silber versetzt und mit einem Riihrer gut vermischt.
Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 mi absolutem Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten, weitergeruhrt. Hierauf werden bei 50-60 von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70 steigt ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mit 35 ml abs. Benzol, zugefügt.
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Hierauf werden bei 20-25 50 g 1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-piperidon in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit etwa 150 g Eis und 150 ml konz. Salzsäure zersetzt und die Benzolphase abgetrennt. b) Die erhaltene salzsaure Lösung wird 4-6 Stunden bei 40-60 gerührt. Dann wird sie mit Chloroform gewaschen, mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 1- [1'- (-Phenyl-athyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-
2-propanon vom Kp. o, oi 135-140 erhalten wird.
Analog zur Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
1-(1'-Merthyl-4'-hdyroxy'-4-piperidyl)-2-butanon,
Kp. o, 0195 , Citrat Smp. 145-146 ; 1- (l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon, KP. o, oos 119-121 , Citrat Smp. 126-128 ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, Kp. o, or 11g118 ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phneyl
2-propanon, Kp. 0, 003 132-135 ;
2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,
Kp. o, 008 95-100 , Citrat 130-132 ;
1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0, 01 80-82 , Hydrochlorid
Smp. 137-139 .
Beispiel 3 a) 12 g fein gepulvertes Hydrochlorid des 4-Piperidinols werden zu 20 g fein gepulvertem Natriumhydroxyd in 80 ml Chloroform bei-20 zugegeben.
Dann werden langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt. Durch Kühlen wird dafür gesorgt, dass sie nicht über 10 steigt.
Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Reak tionsgemisch filtriert und das Filtrat im Rotations verdampfer eingedampft, zuletzt für 5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Piperidinol zurück- bleibt. 9 g Magnesium werden in 20 ml abs. Ather vorgelegt, 0, 1 g Quecksilberchlorid zugegeben und bei-10 bis-5 44, 5 g APropargylbromid in 100 ml abs. Ather zugetropft. Anschliessend wird noch 20 Minuten bei-5 weitergerührt. Bei-5 bis 0 werden hierauf 28, 95 g 4-Piperidinol in 250 ml abs.
Benzol zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird 30 Minuten bei 0 und anschlie- ssend etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu, trennt die Benzolphase ab und extrahiert sie mit 2n Essigsäure. Die essigsauren Lösungen werden vereinigt, mit Ather geschüttelt und hierauf alkalisch gestellt.
Die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft, wobei 9, 3 g eines Öls zurückbleiben. Die Destillation liefert ein 61 vom Kp. o, 05 100-140 (Luftbad), das kristallisiert. Das so erhaltene 4- (2'-Propinyl)-4- piperidinol schmilzt bei 76-78 . b) 1, 6 g des Produktes von a) werden mit 16 ml 2n Schwefelsäure und 200 mg Quecksilbersulfat 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-(4'-Hydroxy 4'-piperidyl)-2-propanon erhalten wird, Kp. o, ot 70 , Smp. 98-100 .
Beispiel 4 a) In einem Sulfierkolben werden 15, 35 g 4-Pi peridon-Hydrat-Hydrochlorid in 110 ml ln Natrium bicarbonatlosung gelöst. Unter Kiihlung und Vibrie ren werden bei 5-10 17, 1 g Benzyloxycarbonylchlorid und 110 ml ln Natriumbicarbonadösung so zutropfen gelassen, dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Anschliessend wird es während 1% Stunden weiter vibriert und die entstandene milchige Emulsion mit Ather ausgezogen. Die Atherlösung wird zweimal mit 2n Salzsäure und dann zweimal mit gesättigter Natriumchloridlosung durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das 1-Benzyloxycarbo- nyl-4-piperidon siedet bei 125-131 /0,004 Torr. b) In einem Rührkolben werden 4 g Magnesium in 6 ml abs. Ather vorgelegt und dann unter Rühren zwischen 10-15 19, 5 g Propargylbromid in 35 ml abs. Ather zutropfen gelassen. Anschliessend werden 19, 1 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon in 80 ml abs. Benzol bei 2U-25 langsam zugetropft, wobei sich ein Klumpen bildet, der sich aber beim weiteren Rühren wieder löst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2n Schwefelsäure zersetzt und-mit Ather ausgezogen.
Die Atherlösung wird mit 2n Schwefelsäure gut durchgeschüttelt, getrocknet und einge- dampft. Das zurückbleibende 1-Benzyloxycarbonyl- 4-(2'-propinyl) +piperidinol siedet bei 160-163 / 0, 01 Torr. c) 50 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2'-propinyl)-4 piperidinol werden in einem Gemisch von 500 ml 20 % iger Schwefelsare und 350 ml Dioxan, das 5 g Quecksilbersulfat enthält, 1 Stunde auf 35-40 erwärmt. Hierauf wird das Dioxan im Vakuum abge- dampft, der Rückstand mit Chloroform ausgezogen, das Chloroformextrakt mit gesättigter Natriumchlo- ridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das
1-(1'-Benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon vom Kp. 0, 03 180-190 C. d) 30, 8 g (1-(1'-benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4' piperidyl)-2-propanon werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3 g und später weiteren 1, 5 g 5 % iger Palladiumkohle Wasserstoff durchgeleitet, bis kein Kohlendioxyd mehr nachgewiesen werden kann (etwa 5 Stunden). Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1- (4'-Hydroxy-4'-piperi dyl)-2-propanon geht unter 0, 01 Torr bei 80-100 Luftbadtemperatur unter teilweiser Zersetzung über Smp. 98-100 , vgl. Beispiel 3.