Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten hydrierter Pyridone Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer hydrierter Pyridone mit wert- vollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Verbindungen der Formel I,
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worin R1 einen .gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbro- chenen und/oder Halogenatome oder eine Hydr- oxylgruppe in aromatischer Bindung enthaltenden Kohlenwasserstoffrest R2 <RTI
ID="0001.0034"> Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Definition von R1, welcher auch mit R, verbunden sein kann, R, einen Rest entsprechend der Definition von R1, und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, erhält,
wenn man ein 5-substiutuiertes Isox- azol der Formel II,
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mit einer in ein Carboniumion überführbaren Ver- bindung der Formel III,
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worin Rg Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Definition für R3 bedeutet,
mittels einer Mineral säure zu einer Versbindung der Formel IV,
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kondensiert und letztere durch Behandlung mit Schwefelsäure, die ein Quecksilbersalz enthält, in eine Verbindung der allgemeinen Formal I umwan- dtlt.
Die erste Reaktionsstufe wird beispielsweise in konzentrierten Mineralsäuren wie konz. Schwefel säure oder Polyphosphorsäure bei niedrigen Tempe raturen, vorzugsweise unterhalb oder um 0 , durch geführt.
Die zweite Reaktionsstufe wird vorzugsweise auch bei Temperaturen um 0 durchgeführt und umfasst Wasseranlagerr,ung und- Kondensation unter Ring- schluss, als Zwischenprodukt kann hier eine Verbin dungder allgemeinen, Formel, V
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angenommen <SEP> werden.
<tb>
Als <SEP> eine <SEP> in, <SEP> ein. <SEP> Carboniumion <SEP> überführbare <SEP> Ver bindung <SEP> kommt <SEP> insbesondere <SEP> ein <SEP> Alkinol <SEP> der <SEP> For mel <SEP> VI
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in Betracht.
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In <SEP> den, <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> können <SEP> R1
<tb> und <SEP> R2 <SEP> unabhängig <SEP> voneinander, <SEP> beispielsweise <SEP> Me thyl-, <SEP> Äthyl-, <SEP> n-Propyl-, <SEP> Isopropyl-, <SEP> n-Butyl-, <SEP> Iso butyl-, <SEP> Tertiärbutyl-, <SEP> Cyclopropyl <SEP> , <SEP> Cyclopentyl-,
<tb> Cyclohexyl-, <SEP> Phenyl-, <SEP> p-Methyl-phenyl, <SEP> p-Chlor phenyl-, <SEP> 3,4-Dichlor-phenyl, <SEP> p <SEP> Brom <SEP> phenyl-, <SEP> m Fluor-phenyl, <SEP> prFluor-phenyl-, <SEP> o-Methoxy-phenyl-,
<tb> m-Methoxy-phenyl <SEP> , <SEP> p-Methoxy-phenyl-, <SEP> p-Athoxy phenyl-,
<SEP> p-Hydroxy-phenyl-, <SEP> Benzyl-, <SEP> p-Isopropyl benzyl-, <SEP> 3,4 <SEP> Dimethoxy-benzyl-, <SEP> ,B-Phenyl-äthyl-, <SEP> y Phenyl-propyl- <SEP> oder <SEP> y-(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl-reste, <SEP> R.. <SEP> überdies <SEP> Wasserstoff <SEP> und <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R2
<tb> zusammen, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> derb <SEP> Tetramethylen-, <SEP> Pentamethylen-,
<tb> Hexamethylen- <SEP> oder <SEP> Heptasnethylenrest <SEP> bedeuten. <SEP> Rg
<tb> ist <SEP> beispielsweise <SEP> ein <SEP> Methyl-, <SEP> Äthyl-, <SEP> n-Propyl-, <SEP> Iso propyl-, <SEP> n-Butyl-, <SEP> Isobutyl-, <SEP> Tertiä:rbutyl-, <SEP> Isoamyl-,
<tb> Phenyl-, <SEP> Benzyl- <SEP> oder <SEP> ss-Phenyl-mäthybust, <SEP> und <SEP> R4 <SEP> z. <SEP> B.
<tb> ein <SEP> Methyl <SEP> , <SEP> Äthyl-, <SEP> n-Propyl-, <SEP> Isopropyl-, <SEP> n <SEP> Butyl oder <SEP> Tertiärbutylrest.
<tb>
Zu <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> kann <SEP> man <SEP> auch
<tb> direkt <SEP> gelangen, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> eine <SEP> 5-substituierbes <SEP> Isox azolder <SEP> Formel <SEP> II <SEP> mit <SEP> ieincx <SEP> in <SEP> ein <SEP> Canboniumion <SEP> der
<tb> Formel <SEP> HI <SEP> überfiihrbaren <SEP> Verbindung <SEP> mittels <SEP> Schwe felsäure, <SEP> vorzugsweise <SEP> Schwefelsäuremonohydrat, <SEP> die
<tb> ein <SEP> Quecksilbersalz <SEP> enthält, <SEP> kondensiert. <SEP> Auch <SEP> diese
<tb> Reaktion <SEP> wird. <SEP> zweckmäs & ig <SEP> bei <SEP> Temperaturen <SEP> um <SEP> 0
<tb> durchgeführt.
<tb>
Ausgangsstoffe <SEP> der <SEP> Formel <SEP> VI <SEP> sind <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch
<tb> Kondensation <SEP> von <SEP> Ketonen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> VII
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mit <SEP> gegebenenfalis <SEP> substituierten <SEP> Propargylmagnesium halogemden <SEP> der <SEP> Formel <SEP> VIII
<tb> Hal-CHz-C=C-Rs' <SEP> (VIII)
<tb> worin. <SEP> R1, <SEP> R2, <SEP> Rs <SEP> und <SEP> Hal <SEP> die <SEP> oben, <SEP> angegebene <SEP> Be deutun@g <SEP> haben, <SEP> mit <SEP> grossen; <SEP> Variationsmöglichkeiten
<tb> herstellbar.
<tb>
Die <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> besitzen <SEP> wertvolle
<tb> pharmakologische <SEP> Eigenschaften, <SEP> insbesondere <SEP> anal getisehe, <SEP> antipyretische <SEP> und <SEP> antiphlogistisehe <SEP> Wirk samkeit.
<tb>
Die <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispiele <SEP> erläutern <SEP> die <SEP> Durch führung <SEP> kies <SEP> erfindungsgemässen <SEP> Verfahrens. <SEP> Teile
<tb> bedeuten <SEP> darin <SEP> Gewichtsteile, <SEP> diese <SEP> verhalten <SEP> sich <SEP> zu
<tb> Volumteilen <SEP> wie <SEP> g <SEP> zu <SEP> cm3. <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in
<tb> Celsiusgraden <SEP> angegeben.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 4,48 <SEP> Teile <SEP> 3-Methyl-5-hexin-3-ol <SEP> und <SEP> 3,32 <SEP> Teile
<tb> 5-Mathyl-isoxazol <SEP> werden <SEP> bei <SEP> -15 <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zu
<tb> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Volumteilen <SEP> Schwefelsäure monohydrat <SEP> und <SEP> 0,05 <SEP> Teilen <SEP> Qu.ecksilbersuffat <SEP> ge geben. <SEP> Hierauf <SEP> läsest <SEP> man <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> 2 <SEP> Tage
<tb> bei <SEP> -5 <SEP> stehen, <SEP> verrührt <SEP> es <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Eiswassier <SEP> und
<tb> giesst <SEP> es <SEP> in <SEP> 75 <SEP> Volumteile <SEP> eiskalte <SEP> 5-n. <SEP> Kahlauge. <SEP> Die
<tb> wässrige <SEP> Lösung <SEP> wird. <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> ausgeschüttelt, <SEP> die
<tb> ätherische <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und
<tb> eingedampft.
<SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> @kristalllisiert <SEP> und <SEP> wird
<tb> aus <SEP> Äther <SEP> umkristallisiert, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> das <SEP> 3 <SEP> Acetyl 4,6-dimethyl-6-äthyl-5,6-dihyd@ro-pyridon-(2) <SEP> vom
<tb> Smp. <SEP> 121 , <SEP> Kp. <SEP> 139 /0,01 <SEP> mm, <SEP> erhält.
<tb>
In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> z. <SEP> B. <SEP> folgende <SEP> Verbin dungen <SEP> erhalten:
<tb> 3 <SEP> Acetyl-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),
<tb> Smp. <SEP> 144-145';
<tb> 3 <SEP> Acetyl <SEP> 4methyl-6,6-@diäthyl-5,6-di!hydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> 87 ;
<tb> 3-Acetyl-4,6-dirnethyl-6-äsopropyl-5,6-dihydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> 110-11l ;
<tb> 3-Acetyl-4,6-dimethyl-6-isobutyl-5,6-dihydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> 87 ;
<tb> 3-Acetyl <SEP> 4-methyl-6,6-diisobutyl-5,6-dihydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> <B>13,0-1311;</B>
<tb> 3 <SEP> Acetyl <SEP> 4 <SEP> metbyl-6,6-tetramethyllen-5,6,dnhydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> 134 ;
<tb> 3 <SEP> Acetyl-4-merthyl-6,6-pentamethylen-5,6-dihydro pyrido <SEP> n.(2), <SEP> Smp. <SEP> <B>13111;
</B>
<tb> 3-Acetyl-4.-methyl-6,6-hexamethylen@5,6-dihydro pyridon. <SEP> (2), <SEP> Smp. <SEP> 141";
<tb> 3-Acetyl-4-methyl-6,6-heptamethylen-5,6=dihydro pyridonr(2), <SEP> Smp. <SEP> 153-154 ;
<tb> 3-Acstyl-4,6-dimethyl-6 <SEP> tert.-butyl-5,6-dihydro pyridon-(2), <SEP> Smp. <SEP> 123-125 ;
<tb> 3-Acetyl-4-methyl-6-phenyl-5,6-dyhydro-pyridon-{Z),
<tb> Smp. <SEP> 40-41'; 3-Acetyl-4,6-dimethyl-6-phenyl-5,6-dihyclro- pyridon-(2), Smp. 167-169 ;
<I>Beispiel 2</I> a) Eine Mischung von 5 Teilen 2-Methyl-4-pDntin- 2-ol und 4,2 Teilen, 5-Methyl-isoxazol wird zu 10 Tei len konz. Schwefelsäure bei -15 getropft und das Ganze zwei Tage bei -5 stehen, gelassen.
Nach Zu gabe von etwas Eis, Neutralisieren mit Kalilauge und Ausziehen mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das bei 0,001 Torr/ 115-125 siedet und das noch nicht ganz reine 2-Methyl-2-acetoacetannido-pentin-(4) vorstellt.
b) Zur Cyclisierung löst man in 10 Volumteilen konz. Schwefelsäure 0,05 Teile Quecksilbersulfat, gibt einige Tropfen Wasser zu, und hierauf unter Kühlen das Reaktionsprodukt von a). Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 0 stehen gelassen, dänn mit 5-n.
Kalilauge neutralisiert. Die sofort sich ölig abschei dende Substanz erstarrt alsbald. Sie wird abgerutscht, mit Wasser gewaschen und auf der Nutsche luft- trocken gesaugt. Zur Isolierung des Reaktionsproduk- tes kocht man das Nutschengut mit Aceton aus,
wobei es in Lösung geht und anorganische Anteile zurück- bleiben. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt das 3-Acetyl-4,6,6-trrimethyl-5.,6-rdihydro-pyridon-(2) bei 144-145 . Es kann z. B. auch aus siedendem Wasser umkristallisiert oder bei 0,01 Torr/140 subli miert werden.
<I>Beispiel 3</I> 1,52 Teile 1-[1'-Hydroxy-cycloheptyl-(1')]-propin- (2) und 0,83 Teile 5-Methyl-isoxazol werden bei -15 mit 8 Teilen Polyphosphorsäure, 0,05 Teilen Queck silbersulfat und wenigen Tropfen Wasser vermischt und die Mischung 2 Tage bei -5 stehen gelassen.
Dann wird sie wie unter Beispiel 2 beschrieben auf- geanbeitet, wobei man das 3-Acetyl-4-methyl-6,6- hexamethylen-5,6-dihydro-pyridon-(2) vom Kpo,al 120-135, Smp. 139-141 , erhält. Mischschmelzpunkt mit analog Beispiel 1 erhaltener Substanz 149-140 .