Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de I'adamantane
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'adamantane de formule (I) :
EMI1.1
(soit, en abrégé: Ad-O-CH2-CH-COOH) ou acide (adamantyl-1' oxy)-3 propionique, à l'état libre ou salifie'.
Selon le procédé de l'invention, on transforme de l hydroxy-l adamantane de formule:
Ad-OH (Il) en (benzyloxy-2' éthoxy)-l adamantane de formule (IJI) :
EMI1.2
Le composé (III) est ensuite hydrogénolysé en (adamantyl- 1' oxy)-2 éthanol de formule (IV):
Ad-O-CH2-CH20H (IV) et cet alcool est estérifié par le chlorure de paratoluène-sulfonyle pour donner le composé (V):
EMI1.3
Sous l'action d'un cyanure alcalin, le composé (V) donne le nitrile (VI)
ACL-O-CH,-CH,-CN (VI) dont l'hydrolyse conduit à l'acide (I) désiré.
Les sels de l'acide (I), tout spécialement les sels formés avec les métaux alcalins, les métaux alcalinoterreux, et certains sels d'amines comme les sels d'éthanolamine, sont également rutiles. Ces sels peuvent être préparés par neutralisation de l'acide (I) ou, particulièrement pour les sels alcalins, directement par hydrolyse alcaline de l'(adamantyl-l'oxy)-3 propionitrile (VI).
L'acide (adamantyl- 1' oxy)-3 propionique et ses sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ce sont en particulier des cholérétiques très actifs.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention:
Exemple 1
On condense le paratoluènesulfonyloxy-l benzyloxy-2 éthane sur l'hydroxy-l adamantane sodé, dans le xylène bouillant, et obtient (avec un rendement de 81 /o) le (benzyloxy-2' éthoxy)-1 adamantane (P.E.1 = 190-1950) que l'on débenzyle ensuite (avec un rendement de 750/0) par hydrogénation en présence de palladium dans l'acide acétique pendant 7 heures à 850 C sous une pression de 50 kg/cm2 d'hydrogène.
Dans ces conditions, on obtient i'(adamantyl-1' oxy)-2 éthanol partiellement acétylé, que l'on saponifie à la soude alcoolique pour libérer totalement l'alcool.
Une solution de 35 g d'(adamantyl-l' oxy)-2 éthanol dans 150 cm9 de pyridine anhydre, préalablement refroidie à 00 C, est mélangée à une solution, également refroidie, de 34g de chlorure de paratoluènesulfonyle dans 300 cm3 de pyridine anhydre.
On abandonne pendant 20 heures à 40 C, puis on verse sur 1,8 kg de glace pilée. I1 se forme immédiatement un précipité blanc que l'on essore après fusion de la glace. On lave par 7 fois 30 cm8 d'eau glacée et sèche sous pression réduite.
On obtient 44, 5 g de paratoluène sulfonyloxyéthoxy-l adamantane fondant à 1140 C, que l'on peut recristalliser dans le méthanol avec un rendement t de 90 /o. Le produit obtenu fond alors à 1150 C.
On dissout 58 g de p.toluènesulfonyloxyéthoxy-l adamantane, préparé comme ci-dessus, dans 650 cm2 d'éthanol absolu, en tiédissant. On ajoute une solution de 22 g de cyanure de potassium dans 150 cm3 d'eau et on fait bouillir à reflux pendant 7 heures. On évapore l'éthanol au bain-marie sous pression réduite et on reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. On extrait par 500con3 puis 4 fois 100 cm2 d'éther. On lave les extraits éthérés par 2 fois 50 cm3 d'eau et on sèche sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant, on obtient une masse cristalline de 33 g d'(adamantyl 1' oxy)-3 propionitrile fondant vers 450 C, que l'on peut purifier par rectification PE05 = 125-1300 C).
On fait bouillir pendant 5 heures une solution de 20 g d'(adamantyl-l' oxy)-3 propionitrile (PEo, 3= 125- 1300 C) dans 250 cm3 d'une solution de potasse alcoolique (150 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et quantité suffisante d'éthanol absolu pour faire 250 cl0).
On évapore ensuite l'alcool au bain-marie sous pression réduite, reprend le résidu incolore par 100 cm2 d'eau, lave la phase aqueuse par 4 fois 50 cm3 d'éther et l'acidifie.
On essore le précipité incolore formé. Celui-ci est constitué par 2,3 g d'acide (adamantyi-l' oxy)-3 propionique pur fondant à 650 C.
Exemple 2
On fait bouillir à reflux pendant 4,30 h une solution de 2 g d'(adamantyl-l' oxy)-3 propionitrile (préparé selon l'exemple 1) dans 30 cl2 de méthanol avec 6,3 g de baryte en suspension dans 12 cl2 d'eau.
Après refroidissement, on ajoute 2 cm3 d'acide sulfurique concentré, on filtre le précipité et le lave avec 4 fois 20 cm3 de méthanol et avec 20 cm3 d'éther. On réunit tous les filtrats précédents, les alcalinise nettement avec de la soude concentrée et concentre à mivolume. On refroidit la solution résiduelle, la lave avec 3 fois 100 cm3 d'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait l'acide libéré avec 3 fois 100cm3 d'éther. On lave la solution éthérée avec 10 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On dissout le résidu huileux dans 40 cm3 de soude 0,25 N par chauffage à 50O C, ajoute à chaud du noir décolorant, filtre, refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4 N.
On essore le précipité incolore formé, le lave avec 3 fois 2 cm3 d'eau et le sèche.
On obtient 0,63 g d'acide (adamantyl-l' oxy)3 propionique fondant à 650 C.