Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de I'adamantane
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'adamantane de formule (I) :
EMI1.1
(soit, en abrégé: Ad-O-CH2-CH-COOH) ou acide (adamantyl-1' oxy)-3 propionique, à l'état libre ou salifie'.
Selon le procédé de l'invention, on transforme de l hydroxy-l adamantane de formule:
Ad-OH (Il) en (benzyloxy-2' éthoxy)-l adamantane de formule (IJI) :
EMI1.2
Le composé (III) est ensuite hydrogénolysé en (adamantyl- 1' oxy)-2 éthanol de formule (IV):
Ad-O-CH2-CH20H (IV) et cet alcool est estérifié par le chlorure de paratoluène-sulfonyle pour donner le composé (V):
EMI1.3
Sous l'action d'un cyanure alcalin, le composé (V) donne le nitrile (VI)
ACL-O-CH,-CH,-CN (VI) dont l'hydrolyse conduit à l'acide (I) désiré.
Les sels de l'acide (I), tout spécialement les sels formés avec les métaux alcalins, les métaux alcalinoterreux, et certains sels d'amines comme les sels d'éthanolamine, sont également rutiles. Ces sels peuvent être préparés par neutralisation de l'acide (I) ou, particulièrement pour les sels alcalins, directement par hydrolyse alcaline de l'(adamantyl-l'oxy)-3 propionitrile (VI).
L'acide (adamantyl- 1' oxy)-3 propionique et ses sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ce sont en particulier des cholérétiques très actifs.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention:
Exemple 1
On condense le paratoluènesulfonyloxy-l benzyloxy-2 éthane sur l'hydroxy-l adamantane sodé, dans le xylène bouillant, et obtient (avec un rendement de 81 /o) le (benzyloxy-2' éthoxy)-1 adamantane (P.E.1 = 190-1950) que l'on débenzyle ensuite (avec un rendement de 750/0) par hydrogénation en présence de palladium dans l'acide acétique pendant 7 heures à 850 C sous une pression de 50 kg/cm2 d'hydrogène.
Dans ces conditions, on obtient i'(adamantyl-1' oxy)-2 éthanol partiellement acétylé, que l'on saponifie à la soude alcoolique pour libérer totalement l'alcool.
Une solution de 35 g d'(adamantyl-l' oxy)-2 éthanol dans 150 cm9 de pyridine anhydre, préalablement refroidie à 00 C, est mélangée à une solution, également refroidie, de 34g de chlorure de paratoluènesulfonyle dans 300 cm3 de pyridine anhydre.
On abandonne pendant 20 heures à 40 C, puis on verse sur 1,8 kg de glace pilée. I1 se forme immédiatement un précipité blanc que l'on essore après fusion de la glace. On lave par 7 fois 30 cm8 d'eau glacée et sèche sous pression réduite.
On obtient 44, 5 g de paratoluène sulfonyloxyéthoxy-l adamantane fondant à 1140 C, que l'on peut recristalliser dans le méthanol avec un rendement t de 90 /o. Le produit obtenu fond alors à 1150 C.
On dissout 58 g de p.toluènesulfonyloxyéthoxy-l adamantane, préparé comme ci-dessus, dans 650 cm2 d'éthanol absolu, en tiédissant. On ajoute une solution de 22 g de cyanure de potassium dans 150 cm3 d'eau et on fait bouillir à reflux pendant 7 heures. On évapore l'éthanol au bain-marie sous pression réduite et on reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. On extrait par 500con3 puis 4 fois 100 cm2 d'éther. On lave les extraits éthérés par 2 fois 50 cm3 d'eau et on sèche sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant, on obtient une masse cristalline de 33 g d'(adamantyl 1' oxy)-3 propionitrile fondant vers 450 C, que l'on peut purifier par rectification PE05 = 125-1300 C).
On fait bouillir pendant 5 heures une solution de 20 g d'(adamantyl-l' oxy)-3 propionitrile (PEo, 3= 125- 1300 C) dans 250 cm3 d'une solution de potasse alcoolique (150 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et quantité suffisante d'éthanol absolu pour faire 250 cl0).
On évapore ensuite l'alcool au bain-marie sous pression réduite, reprend le résidu incolore par 100 cm2 d'eau, lave la phase aqueuse par 4 fois 50 cm3 d'éther et l'acidifie.
On essore le précipité incolore formé. Celui-ci est constitué par 2,3 g d'acide (adamantyi-l' oxy)-3 propionique pur fondant à 650 C.
Exemple 2
On fait bouillir à reflux pendant 4,30 h une solution de 2 g d'(adamantyl-l' oxy)-3 propionitrile (préparé selon l'exemple 1) dans 30 cl2 de méthanol avec 6,3 g de baryte en suspension dans 12 cl2 d'eau.
Après refroidissement, on ajoute 2 cm3 d'acide sulfurique concentré, on filtre le précipité et le lave avec 4 fois 20 cm3 de méthanol et avec 20 cm3 d'éther. On réunit tous les filtrats précédents, les alcalinise nettement avec de la soude concentrée et concentre à mivolume. On refroidit la solution résiduelle, la lave avec 3 fois 100 cm3 d'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait l'acide libéré avec 3 fois 100cm3 d'éther. On lave la solution éthérée avec 10 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On dissout le résidu huileux dans 40 cm3 de soude 0,25 N par chauffage à 50O C, ajoute à chaud du noir décolorant, filtre, refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4 N.
On essore le précipité incolore formé, le lave avec 3 fois 2 cm3 d'eau et le sèche.
On obtient 0,63 g d'acide (adamantyl-l' oxy)3 propionique fondant à 650 C.
Process for preparing a new derivative of adamantane
The present invention relates to a process for preparing a new derivative of adamantane of formula (I):
EMI1.1
(either, in short: Ad-O-CH2-CH-COOH) or (adamantyl-1 'oxy) -3 propionic acid, in the free state or salified'.
According to the process of the invention, 1 hydroxy-1 adamantane of formula is converted:
Ad-OH (II) in (benzyloxy-2 'ethoxy) -l adamantane of formula (IJI):
EMI1.2
The compound (III) is then hydrogenolysed to (adamantyl-1 'oxy) -2 ethanol of formula (IV):
Ad-O-CH2-CH20H (IV) and this alcohol is esterified with paratoluene-sulfonyl chloride to give compound (V):
EMI1.3
Under the action of an alkaline cyanide, the compound (V) gives the nitrile (VI)
ACL-O-CH, -CH, -CN (VI) whose hydrolysis leads to the desired acid (I).
The salts of the acid (I), especially the salts formed with the alkali metals, the alkaline earth metals, and certain salts of amines such as the salts of ethanolamine, are also rutile. These salts can be prepared by neutralization of the acid (I) or, particularly for the alkaline salts, directly by alkaline hydrolysis of (adamantyl-oxy) -3 propionitrile (VI).
(Adamantyl-1 'oxy) -3 propionic acid and its salts exhibit interesting pharmacological properties; in particular, they are very active choleretics.
The following examples illustrate the process of the invention:
Example 1
The paratoluenesulfonyloxy-1 benzyloxy-2 ethane is condensed on sodium hydroxy-1 adamantane, in boiling xylene, and obtained (with a yield of 81 / o) the (benzyloxy-2 'ethoxy) -1 adamantane (PE1 = 190-1950) which is then debenzylated (with a yield of 750/0) by hydrogenation in the presence of palladium in acetic acid for 7 hours at 850 C under a pressure of 50 kg / cm2 of hydrogen.
Under these conditions, partially acetylated i '(adamantyl-1' oxy) -2 ethanol is obtained, which is saponified with alcoholic sodium hydroxide to completely free the alcohol.
A solution of 35 g of (adamantyl-l 'oxy) -2 ethanol in 150 cm9 of anhydrous pyridine, previously cooled to 00 C, is mixed with a solution, also cooled, of 34 g of paratoluenesulfonyl chloride in 300 cm3 of pyridine anhydrous.
It is left for 20 hours at 40 C, then poured onto 1.8 kg of crushed ice. I1 immediately forms a white precipitate which is filtered off after melting the ice. Washed with 7 times 30 cm8 of ice-cold water and dried under reduced pressure.
44.5 g of paratoluene sulfonyloxyethoxy-1 adamantane are obtained, melting at 1140 ° C., which can be recrystallized from methanol with a yield of 90%. The product obtained then melts at 1150 C.
58 g of p.toluenesulfonyloxyethoxy-1 adamantane, prepared as above, are dissolved in 650 cm2 of absolute ethanol, while lukewarming. A solution of 22 g of potassium cyanide in 150 cm3 of water is added and the mixture is boiled under reflux for 7 hours. The ethanol is evaporated off in a water bath under reduced pressure and the residue is taken up in 100 cm3 of water. Extracted with 500con3 then 4 times 100 cm2 of ether. The ethereal extracts are washed with 2 times 50 cm3 of water and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, a crystalline mass of 33 g of (adamantyl 1 'oxy) -3 propionitrile, melting at around 450 ° C., which can be purified by rectification (PE05 = 125-1300 ° C.) is obtained.
A solution of 20 g of (adamantyl-oxy) -3 propionitrile (PEo, 3 = 125-1300 C) in 250 cm3 of an alcoholic potassium hydroxide solution (150 g of potassium in 50 g) is boiled for 5 hours. cm3 of water and sufficient quantity of absolute ethanol to make 250 cl0).
The alcohol is then evaporated off in a water bath under reduced pressure, the colorless residue is taken up in 100 cm2 of water, the aqueous phase washed with 4 times 50 cm3 of ether and acidified.
The colorless precipitate formed is filtered off. This consists of 2.3 g of pure (adamantyi-l 'oxy) -3 propionic acid, melting at 650 C.
Example 2
A solution of 2 g of (adamantyl-l 'oxy) -3 propionitrile (prepared according to Example 1) in 30 cl 2 of methanol with 6.3 g of barite suspended in 30 cl 2 of methanol is boiled under reflux for 4.30 h. 12 cl2 of water.
After cooling, 2 cm3 of concentrated sulfuric acid are added, the precipitate is filtered off and washed with 4 times 20 cm3 of methanol and with 20 cm3 of ether. All the above filtrates are combined, basified clearly with concentrated sodium hydroxide and concentrated to mid-volume. The residual solution is cooled, washed with 3 times 100 cm3 of ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and the acid released is extracted with 3 times 100 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with 10 cm3 of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The oily residue is dissolved in 40 cm3 of 0.25 N sodium hydroxide by heating at 50 ° C., decolorizing black is added hot, filtered, cooled and acidified with 4 N hydrochloric acid.
The colorless precipitate formed is filtered off, washed with 3 times 2 cm3 of water and dried.
0.63 g of (adamantyl-oxy) 3 propionic acid is obtained, melting at 650 C.