Verfahren zur iE Herstellung eines therapeutisch wirksamen Sulfonamides
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Sulfonamids. l-Phenyl-5-p- aminobenzolsulfonamidopyrazol wurde vor einiger Zeit als therapeutisch wirksames Sulfonamid eingeführt, vgl. beispielsweise belgisches Patent Nr. 557 254 und deutsches Patent Nummer 1049 384. Ein bekanntes Verfahren für die Herstellung dieser Verbindung basiert auf der Oxydation von l-Phenyl-5-amino-2, 3-dihydropyrazol mit Ferrisulfat zu l-Phenyl-5-aminopyrazol, das durch die üblichen Methoden in das Sulfonamid übergeführt wird.
Dieses Verfahren kann durch das nachstehende Schema dargestellt werden:
EMI1.1
Nach einem anderen Vorschlag lässt man l-Phe nyl-5-amino-2,3-dihydropyrazol mit mindestens zwei Mol p-Acetylaminobenzolsulfonyl-chlorid in wasserfreier Pyridinlösung reagieren, wobei sich eine Verbindung ergibt, die durch alkalische Hydrolyse und gleichzeitige Dehydrierung zu dem gewünschten Sulfonamid führt. Es wurde entdeckt, dass diese oxydierende Hydrolyse, über die sich nichts Genaueres in der Literatur findet, erfolgt mit der Bildung einer Arylsulfonsäure.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung des 1 -Phenyl-5-p-aminobenzolsulfonamidopyrazols durch Kondensation eines p-X-Benzolsulfonsäurehalogenids, worin X eine durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe ist, mit l-Phenyl-5-amino-2, 3-dihydro-pyrazol, Qxy- dation des erhaltenen l-Phenyl-5-p-X-benzolsulfon- amido -2,3 - dihydro - pyrazols zum 1-Phenyl-5-p-Xbenzolsulfonamidopyrazol und Überführung des Substituenten X durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Molverhältnis von einem Mol Amino-dihydropyrazol zu 1-1,5 Mol Benzolsulfonsäurehalogenid anwendet und in wässriger Lösung bei einem pH nicht unter 11 kondensiert.
Die Reaktion des Sulfonsäurehalogenids, insbesondere des p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlo- rids, mit dem 1 -Phenyl-5-amino-2, 3-dihydropyrazol wird besonders vorteilhaft im Molverhältnis 1,2 :1 durchgeführt. Zweckmässig wird die Temperatur zwischen -5 und + 250 C, vorteilhaft zwischen 0 und 50 C, gehalten. Dass hierbei Mono-aryl-sulfonyl-derivate gebildet werden, ist überraschend, da die vorher genannten Patentschriften hiervon nicht als Beiprodukte sprechen.
Der hervorstechende Unterschied zwischen dem chemischen Mechanismus der Bildung von Monoarylsulfonyl-verbindung, wie sie in dieser Beschreibung illustriert ist und der Bildung von Bisarylsulfonyl-verbindung wird durch die Tatsache illustriert, dass man auch bei Anwendung von bis zu 5 Mol Arylsulfonylchlorid immer l-Phenyl-5-aryl sulfonyl-amino-2, 3 -dihydropyrazol allein erhält, wenn man nur nach den Regeln der Erfindung arbeitet.
Die Reaktion kann in einer völlig wässrigen oder einer organisch wässrigen Lösung durchgeführt werden, die alkalisch gehalten wird (das heisst bei einem pH-Wert nicht unter 11), und zwar z. B. durch einen leichten Überschuss an Alkali, etwa einem Alkalimetallhydroxyd. Das wässrige Medium gestattet die Verwendung eines feuchten Sulfonyl-halogenids, so dass man kostspielige und mühsame Trocknungsoperationen vermeiden kann. Als organische Komponente in dem Reaktionsmedium (die Verwendung einer solchen Komponente ist zweckmässig, jedoch nicht unbedingt nötig) verwendet man vorzugsweise ein inertes, teilweise mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zumindest in der Gegenwart von Alkalien und Salzen), in dem das Sulfonsäurehalogenid zumindest teilweise löslich ist.
Aliphatische und alicyclische Ketone, Äther und Acetale sind für diesen Zweck besonders geeignet.
Die Verwendung von Methyläthylketon und Methylisobutylketon ist empfehlenswert. Wenn beispielsweise 1 -Phenyl-5(p-acetylamino-benzolsulfonamido)- 2,3-dihydropyrazol nach der Erfindung hergestellt werden soll, ist die Aufeinanderfolge des Zusatzes der reagierenden Stoffe nicht entscheidend, jedoch wurde festgestellt, dass es zweckmässig ist, p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid zu einer Mischung von 1 Phenyl-5-amino.2, 3 -dihydropyrazol hinzuzugeben und einem Alkali in wässrigem Methyl-methylketon oder Methyl-isobutylketon.
Der Oxydationsschritt wird vorzugsweise mit Brom oder mit Wasserstoffsuperoxyd in Essigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart von Jod oder einem Jodid ausgeführt.
Bei der Verwendung von Brom hat es sich als zweckmässig erwiesen, in einer Dioxanlösung zu arbeiten, die 5-30 % Wasser (vorzugsweise zwischen 0 und 50 C) enthält und mit einem Molekularverhältnis des Broms zu 2,3-Dihydropyrazol nahe 1:1. Vorzugsweise wird eine Verdünnung des Produktes zu dem Lösungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 8 verwendet. Bei Verdünnung mit Wasser oder Konzentration der sich ergebenden Lösung wird das Pyrazol in Rohform erhalten, die gewöhnlich Bromverunreinigungen aufweist; diese Verunreinigungen können leicht entfernt werden, entweder durch Kristallisation oder durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium Holzkohle in alkalischer Lösung.
Es wurde beobachtet, dass bei Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd allein für die Oxydation, das heisst ohne Zusatz von Jod oder einem Jodid, das gewünschte Produkt nicht erhalten wird. Tatsächlich findet bei niederen Temperaturen keine Reaktion statt, während sich bei höheren Temperaturen nur ein teeriges Produkt bildet. Wenn die Reaktion, wie oben beschrieben, in Gegenwart von katalytischen Mengen von Jod oder einem Jodid durchgeführt ist, ist es empfehlenswert, ein Molverhältnis von 1:1 zwischen Wasserstoffsuperoxyd und 2,3-Dihydropyrazol zu verwenden und bei der niedrigst möglichen Temperatur zu arbeiten, bei der Löslichkeit des Produktes in Essig- (oder Ameisen-)Säure besteht. Die Säure kann gewöhnlich mit 20-30 % Wasser verdünnt werden.
Als Ergebnis der Oxydation fallen sehr reine Kristalle des entsprechenden Pyrazols aus; die Kristallisation kann durch Abkühlung, durch Konzentration oder durch Verdünnung mit Wasser vervollständigt werden.
Die Umwandlung der in die Aminogruppe überführbaren Gruppe kann nach Verfahren erfolgen, wie sie bereits immer bei der Herstellung von Sulfonamiden verwendet wurden.
Das Ausgangsmaterial l-Phenyl-5-amino-2, 3-di- hydropyrazol wird vorteilhaft erzeugt durch die Behandlung von ss-Cyanäthylphenylhydrazin mit einer Mineralsäure, vorzugsweise wässriger Salzsäure, in einem molekularen Verhältnis HCl : ss-Cyanäthyl- phenylhydrazin, das etwas höher ist als 1:1, vorzugsweise in dem Bereich 1,2 : 1 bis 1,3 : 1, bei Temperaturen, die unter dem Siedepunkt der Mischung liegen. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50-600 C (insbesondere bei 550 C) begonnen und die Erhitzung unterbrochen werden, sobald die exotherme Reaktion beginnt.
Die Konzentration der wässrigen Salzsäure wird üblicherweise zwischen 5 und 20 % gehalten (vorzugsweise bei etwa 10%). Das Produkt kann direkt als Dihydrochlorid verwendet werden, wobei zur Kondensation entsprechend mehr Alkali zugesetzt wird.
Die Temperaturen sind in den nachstehenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
16 g ss-Cyanäthylphenylhydrazin werden langsam unter Rühren zu 25 ml 31 % iger Salzsäure zugegeben, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur nicht über 650 steigt. Die Flüssigkeit wird dann für 30 bis 40 Minuten auf 65 bis 700 gehalten, darauf auf 0 abgekühlt, gefiltert und der Niederschlag mit etwas kaltem Methylalkohol ausgewaschen. Es resultieren 17 g 1 - Phenyl -5 - amino-2,3-dihydropyrazoi- dihydrochlorid vom F. 237 bis 2380 (nach Kristallisation aus Methanol).
23,4 g Dihydrochlorid (0,1 Mol) werden in 50 ml Wasser gelöst und 100 ml Methyläthylketon zu der Mischung zugegeben. Die Lösung wird auf 0 abgekühlt und 47 g 30 % iges Natriumhydroxyd zugegeben, wobei die Temperatur unter 100 gehalten wird.
Die Lösung (pH = 14) wird wieder auf 0 abgekühlt und 26 g p-Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid (0,11 Mol) in kleinen Dosen zugegeben, wobei die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wird. Sobald das Zugeben beendet ist, tritt Fällung von l-Phenyl-5-p- acetylaminobenzol-sulfonamido-2, 3-dihydropyrazol ein. Nach mindestens zweistündigem Rühren wird das Produkt gefiltert und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen. Man erhält 29 g 1-Phenyl-5-p- acetylaminobenzol - sulfonamido -2,3 -dihydropyrazol vom F. 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus Aceton Wasser).
Wird die Reaktion mit Methyl-isobutylketon anstelle von Methyl-äthylketon durchgeführt, so erhält man 31 g mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus wässriger Essigsäure).
6,52 g 1 - Phenyl - 5-(p-acetylaminobenzolsulfon- amido)-2, 3 -dihydropyrazol werden in einer Mischung von 40 ml Dioxan und 10 ml Wasser unter leichter Erwärmung (30 bis 400) gelöst. Die Temperatur dieser umgerührten Lösung wird auf einer Temperatur zwischen 0 und 50 gehalten, während 1,02 ml Brom in 12 ml Dioxan langsam zugegeben werden. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt gesammelt. Dieses Produkt kann von den Bromverunreinigungen gereinigt werden, indem man es in 20 ml Wasser löst, das 1,6 g Natriumhydroxyd enthält. Die Lösung wird dann mit Wasserstoff unter normalem Druck und Temperatur in Anwesenheit von 10 % iger Palladium Holzkohle behandelt, bis der Wasserstoff vollkommen verbraucht ist.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure gefällt, in einem Saugfilter gesammelt und mit Wasser ausgewaschen. Es werden 5,8 g l-Phenyl 5-p-acetylaminobenzol-sulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2020 (nach Kristallisation aus Athylalkohol) erhalten.
Das l-Phenyl-5-p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol wird in 50 ml Wasser gelöst, das 4 g Natriumhydroxyd sowie 1,63 g Zinkpulver und 1 g 10% ige Palladium-Holzkohle enthält. Die Mischung lässt man zwei Stunden am Rückfluss kochen, kühlt, filtriert und behandelt sie mit Essigsäure. Man erhält 4 g 1 - Phenyl - 5-p-aminobenzolsulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1790 (nach zwei Kristallisationen aus Äthanol).
Beispiel 2
16 g ss-Cyanäthyl-phenylhydrazin werden unter Rühren 50 ml Wasser zugesetzt, welches 16 g Salzsäure enthält. Die Mischung wird auf 550 erhitzt, dabei tritt eine exothenne Reaktion auf, und die Temperatur steigt auf 65 bis 700. Die Mischung wird dann für eine Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten, darauf auf 100 abgekühlt, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit 100 ml Methyl äthylketon behandelt. Zu der gerührten Mischung, welche 0,1 Mol des Dihydropyrazols enthält und die auf 0 abgekühlt wird, werden 45 g 30% des Natriumhydroxyd zugegeben, wobei die Temperatur sorgfältig unter 100 gehalten wird.
Die Lösung (pH= 14) wird daraufhin auf 0 abgekühlt und 33 g p Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid (0,15 Mol) in kleinen Mengen zugegeben, wobei die Temperatur aufrechterhalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, fällt 1 - Phenyl - 5-(p-acetylaminobenzolsulfonamido) 2,3 -dihydropyrazol aus. Nach mindestens zweistündigem Rühren wird das Produkt gefiltert und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen. Man erhält 28 g 1 - Phenyl - 5-p-acetylaminobenzol-sulfonamido- 2,3-dihydropyrazol vom F. 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus verdünntem Äthylalkohol).
18 g 1 -Phenyl-5-p-acetyiaminobenzolsulfonamido- 2,3-dihydropyrazol werden in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und 30 ml Wasser unter Erhitzen auf 450 gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 0,050 g Jod zugegeben und dann langsam 60 % (Volumen) Wasserstoffsuperoxyd. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 46 und 480 gehalten.
Die Mischung wird zwei Stunden gerührt, dann auf 50 abgekühlt und das Produkt gesammelt. Man erhält 14 g 1 - Phenyl -5 - p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol vom F. 201 bis 2020.
10 g 1 -Phenyl-5-p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol werden bei 600 in 20 g 15 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 90 Minuten wird die Mischung mit 70 ml Wasser verdünnt und bei 800 mit 10 % iger Salzsäure neutralisiert. Die Mischung wird dann abgekühlt, gefiltert und mit kaltem Wasser ausgewaschen. Man erhält 8,2 g 1-Phenyl-5-p-aminobenzolsulfonamido-pyrazol vom F. 179 bis 1800.
Beispiel 3
7,02 g 1-Phenyl-5-amino-2, 3t-dihydropyrazol-di- hydrochlorid (0,03 Mol, wie man es nach Beispiel 1 erhält, werden in einer Mischung von 30 ml Methyl äthylketon und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird dann auf 0 abgekühlt, worauf 3,84 g Natriumhydroxyd in 9 ml Wasser gelöst unter Umrühren hinzugegeben werden, wobei die Temperatur unter 100 gehalten wird. Die Lösung (pH = 14) wird dann wiederum abgekühlt auf 0 und 7,3 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,033 Mol) hinzugegeben, und zwar in kleinen Mengen, wobei die Mischung bei dieser Temperatur gehalten wird. Sobald die Zugabe durch geführt ist, fällt l-Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido- 2,3-dihydropyrazol aus. Nach 30 Minuten Rühren wird das Produkt gesammelt und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen.
Man erhält 9,36 g
I-Pheayl-5- p-nitrobenzolsulfonamido-2,3-dihydro- pyrazol vom F. 172 bis 1730 (nach Kristallisation aus Essigsäure).
6,92 g 1 -Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido-2,3 dihydropyrazol werden in 35 ml 90% Der Ameisensäure gelöst; dann werden 0,02 g Jod zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 35 und 400 gehalten wird. Schliesslich werden noch 2 ml Wasserstoffsuperoxyd (120 Volumstärke) zugegeben. Nach mindestens einstündigem Rühren werden langsam 35 ml Wasser zugegeben und das Produkt gesammelt. Man erhält 6, 66 g 1 -Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1950 (nach Kristallisation aus verdünnter Essigsäure).
0,17 g 1 - Phenyl -5- p - nitrobenzolsulfonamido- pyrazol, werden in 25 ml wasserfreiem Methylalkohol, der 0,05 ml konzentrierte Salzsäure und 0,06 g 10, obige Palladium-Holzkohle enthält, suspendiert.
Die Mischung wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in einem Schüttelgerät mit Wasserstoff behandelt. Nach erfolgter Reaktion (es werden dabei 34 ml Wasserstoff absorbiert) wird die Lösung gefiltert und bei vermindertem Druck verdampft. Das Produkt (Hydrochlorid) wird gesammelt, in einem Überschuss an wässrigem Ammoniak gelöst und mit Essigsäure behandelt. Man erhält l-Phenyl-5-p- aminobenzol- sulfonamido-pyrazol vom F. 178 bis 179 (nach Kristallisation aus Äthylalkohol). Das Produkt ist identisch mit dem, welches in den Beispielen 1 und 2 erhalten wird.