Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von diuretisch und saluretisch wirksa men, bekannten und neuen substituierten 3,4-Dihy- dro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-diozyden der Formel
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in der R1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe be zeichnet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Alkylgruppe oder eine Phenyl-,
Phanylalkyl- oder Mercaptogruppen substituiert sind und R3 und Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren Nitro- gruppen oder veresterten oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen substituert sind und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff
atom oder eine Akylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine monocyclische cy- cloaliphatis,che Kohlenwasserstoffgruppe, z.
B. eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder eine mit einer monocycli- schen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe bezeichnen oder zusammen mit dem angeschlossc- nen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bil den, z.
B. eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Mor- pholinogruppe, während R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Disulfied der Formel
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einerseits durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen, Halogenierung der durch diese Spaltung gebildeten Sulfin- oder Sul- fonsäuregruppe zur Sulfonylhalogenidgruppe und anderseits durch Cyclisierung durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel R2 - CHO (III)
oder mit einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes in das entsprechende 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-,dioxyd 7-susfonylhalogenid der Formel
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umgewandelt und dieses anschliessend mit Ammo niak bzw. einem Amin der Formel umgesetzt wird. R3-NH-R4 Die beim neuen Verfahren als Ausgangsverbin dungen angewendeten Disulfide der Formel II sind bisher nicht bekannte Verbindungen, die in folgen der Weise hergestellt werden können.
<I>Herstellung der Ausgangsverbindungen</I> <I>A.</I> Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)- disulfid Eine Lösung von 60m1 Brom in 90m1 Essig säure wird im Laufe von etwa 90 Minuten unter starkem Rühren bei einer Temperatur von 15-20p C einem Gemisch von 120 g 3-Trifluormethyl-6-sul- famyl-anilin, 190 g Ammoniumthiocyanat und 360 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 weitere Stunden gerührt und dann mit 1,5 Liter Eiswasser versetzt, wodurch die vorhandenen anorganischen Salze gelöst und die Ausscheidung des organischen Reaktionsproduktes abgeschlossen wird.
Nach Kühlung des Reaktionsgemisches, 45 Mi nuten, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1,2 Liter Methanol gelöst und filtriert und der Filterrest wird mit 900 ml Me thanol versetzt. Das vereinigte Filtrat wird mit 1,85 Liter Wasser gewaschen und auf etwa<B>100</B> C abge kühlt, worauf der ausgeschiedene -Stoff isoliert und mit Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene 2- Trifluormethyl- 4 - amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt bei 212,5-214,5p C.
Ein Gemisch von 120 g des erhaltenen 2-Tri- fluormethyl - 4 - amino-5-sulfamyl-phenylthio-eyanates mit 1,3 Liter 2,5,%iger wässriger Ammoniaklösung wird unter kräftigem Rühren 45 Minuten auf<B>800</B> C erhitzt und anschliessend gekühlt, wobei sich das kristalline Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl- phenyl)-disulfid mit Schmelzpunkt<B>265,5-266,50C</B> abscheidet.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten Disulfide her gestellt werden. <I>B.</I> Bis-(2-t@ifluormethyl-4-anzino-5-N-methylsulf- amyl-phenyl)-disulfid.
50g 4-Trifluormethyl-2-amino-benzol-sulfonyl- chlorid werden in kleinen Mengen 200m1 einer wässrigen 33 '%igen Methylaminlösung bei - 5 C unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch durch Stehenlassen im Laufe von 2 Stunden auf Zimmer temperatur erwärmt und anschliessend das über schüssige Methylamin auf einem Dampfbad abde- stilliert wird.
Der ölige Destillationsrest bildet beim Abkühlen Kristallklumpen, die nach Zerkleinerung mit Wasser gewaschen und aus Äthanol/Wasser um kristallisiert werden. Das erhaltene 5-Trifluormethyl- 2-N-methylsulfamyl-anilin schmilzt bei 98-99 C.
Ein Gemisch von 6,35 g des erhaltenen 5-Tri- fluormethyl-2-N-methylsulfamyl-anilins, 9,7 g Ka- liumthiocyanat und 30 ml Essigsäure wird im Laufe von etwa 60-90 Minuten unter Rühren bei 10-15p C mit einer Lösung von 2,4 ml Brom in 10 ml Essig säure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur etwa 21/2 Stunden gerührt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Durch Zusatz von 200 ml Wasser zum Filtrat, das auch die zum Wa schen des Filterrestes verwendete Essigsäure, 20 ml, enthält, wird das Reaktionsprodukt ausgefällt, ab filtriert und in 30 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung nach erneuter Behandlung mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 90 ml Wasser versetzt wird. Das hierdurch ausgeschiedene 2-Trifluorme- thyl-4 - amino - 5-N-methylsulfamyl-phenyl-thiocyanat schmilzt nach Umkristallisation aus Essigsäure bei 117-119p C.
3 g des erhaltenen 2-Trifluormethyl-4-amino-5- N-methylsulfamyl-phenylthiocyanates werden in einem Gemisch von 15 ml Äthanol und 36 ml einer 2,5 m/oigen wässrigen Ammoniaklösung unter Rüh ren 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wird.
Die ausgeschie- denen und mit 25,%igem wässrigen Äthanol gewa- schenen Kristalle, die bei 237-238p C schmelzen, werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Bis - (2 - trifluormethyl - 4 - amino-5-N-methylsulfamyl- phenyl)-disulfid schmilzt bei 239-241 C.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten und/oder in den 5-Stellungen mit anderen Alkylgruppen oder mit Alkenylgruppen N-substituierten Disulfide hergestellt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Um wandlung des Disulfides der Formel 1I in das als letztes Zwischenprodukt hergestellte 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der For mel IV in verschiedener Weise erfolgen.
Bei einer zweckmässigen Ausführungsform für diese Reaktionsfolge wird das angewendete Disulfid der Formel II zunächst durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4-amino-5- N-R5-sulfamyl-benzolsulfinsäure umgewandelt.
Diese oxydative Aufspaltung kann zweckmässig mit Was serstoffsuperoxyd in Gegenwart von wässrigem Alka- limetallhydroxyd, vorzugsweise bei Zimmertempera tur, durchgeführt werden, wodurch das Alkalimetall- salz der Sulfinsäure erhalten wird.
Die erhaltene Sulfinsäure wird in der nächsten Reaktionsstufe durch Umsetzung mit einem Halo gen, z. B. mit Chlor oder Brom, in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R1-4-amino-5-N-R5- sulfamyl-benzolsulfonylhalogenid umgewandelt.
Wenn in der ersten Stufe dieser Reaktionsfolge ein Alkali metallsalz der Sulfinsäure gebildet worden ist, kann das Reaktionsgemisch nach Ansäuerung direkt für die Umsetzung verwendet werden, denn diese wird zweckmässig in einem Lösungsmittel für die Sulfin- säure ausgeführt, in dem das gebildete Halogenid unlöslich ist, und Wasser ist ein geeignetes Lösungs mittel mit dieser Eigenschaft. Zur Vermeidung von unerwünschten Nebenreaktionen werden vorzugs weise äquimolare Mengen Halogen und Sulfinsäure verwendet.
Das erhaltene Benzolsulfonylhalogenid wird in der dritten Stufe der Reaktionsfolge durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funk tionellen Derivat eines solchen Aldehydes, z. B.
einem Polymer oder Acetal, zum entsprechenden 2-R5-3-Ri'-3,4 - dihydro - 6 -R1-1,2,4 - benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-7-sulfonyl-halogenid cyclisiert. Diese Cy- clisierung gelingt in überraschender Weise und gibt vorzügliche Ausbeuten, wenn sie in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
Es wird vorzugs weise ein Lösungsmittel verwendet, das eine Entfer nung des bei der Cyclisierung gebildeten Wassers oder Alkohols durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel während der Reaktion ermöglicht. Die Cyclisierungsreaktion kann durch Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure, z. B. p- Toluolsulfonsäure, beschleunigt werden.
Bei einer zweiten zweckmässigen Ausführungs form für die zur Bildung des 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenides der Formel IV führende Reaktionsfolge wird das ange wendete Disulfid der Formel 1I durch Oxydation zu nächst in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4 amino-5-N-R5-sulfamyl-benzolsulfonsäure umgewan delt, diese durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes zur entsprechenden 2-R5-3-R2-6- R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,
1- dioxyd - 7 - sulfonsäure cyclisiert und anschliessend zum entspre chenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd-7 -sulfonylhalogenid halogeniert. Die Oxydation unter Aufspaltung der Bindung zwi schen den beiden Schwefelatomen wird zweckmässig mit Wasserstoffsuperoxyd in einer wässrigen Alkali metallhydroxydlösung, die vorzugsweise ein mit Was ser mischbares organisches Lösungsmittel wie Metha nol oder Äthanol enthält, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchge führt,
vorzugsweise mit einem geringen I7berschuss des Oxydationsmittels, um die Reaktion zu beschleu nigen. Das erhaltene Alkalimetallsalz der gebildeten Sulfonsäure kann dann zweckmässig ohne Freisetzung der Säure in der gleichen Weise wie bei der ersten Ausführungsform dieser Reaktionsfolge zum Alkali metallsalz der entsprechenden 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure cyclisiert wer den, aber es bietet keinen besonderen Vorteil,
das bei der Cyclisierung gebildete Nebenprodukt wie Wasser oder Alkohol während der Reaktion durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Cyclisierungsprodukt wird zweckmäs- sig als Alkalimetallsalz mit einem Halogenierungs- mittel zum entsprechenden Sulfonylhalogenid der Formel IV umgesetzt.
Besonders geeignete Halo genierungsmittel sind Phosphorpentachlorid, Phos- phoroxychlorid und Thionylchlorid.
Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungs form für die zur Bildung des 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenides der Formel IV führende Reaktionsfolge wird das Disul- fid der Formel II zunächst durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes zum entsprechen den Bis-7-(2-R5-3-R--6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazinyl-1,1-dioxyd)
-disulfid cyclisiert. Diese Cy- clisierung kann in der gleichen Weise wie die Cycli- sierung bei der zweiten Ausführungsform für die Reaktionsfolge und zwar mit dem Disulfid durchge führt werden.
Das erhaltene Cyclisierungsprodukt kann dann in zwei Stufen durch Oxydation zu zwei Molekülen der entsprechenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4- dihydro -1, 2,4 - benzothiadiazin - l , l - dioxyd - 7-sulfin- säure und anschliessende Umsetzung mit einem Ha logen in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R5-3 -R2-6 -R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der Formel IV umge wandelt werden.
Diese beiden Stufen können in glei cher Weise wie die ersten beiden Stufen bei der ersten Ausführungsform der Reaktionsfolge durchge führt werden. Das Cyclisierungsprodukt des Disul- fides kann aber auch durch eine einzige Reaktions stufe direkt in das entsprechende Sulfonylhalogenid der Formel IV umgewandelt werden, zwecksmässig durch Umsetzung mit Chlor in Gegenwart von Was ser.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus zwei Phasen bestehenden System mit einer Lö sung von Chlor in Salzsäure und einer Lösung des Cyclisierungsproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.
In der letzten Stufe des erfindungsgemässen Ver- fahren.s wird das 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid mit Ammoniak bzw. einem Amin der Formel V zum ge wünschten substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd der Formel I umgesetzt. Dies wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmit tel, vorzugsweise tertiärem Butanol, ausgeführt, wo- bei die Reaktion durch schwaches Erwärmen be- schleunigt werden kann.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zeichnet sich gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-1,1-dioxyden dadurch aus, dass es die Herstellung von stark wirksamen Verbindungen der Formel I mit Substituenten R3, R4 und R5 ermöglicht, die alle untereinander verschieden sind oder von denen nur zwei Substituenten gleich sind, wie es z.
B. bei den hochwirksamen substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel I der Fall ist, in der R1 ein Trifluormethylgruppe, R2 eine n- Pentyl- oder Benzylgruppe, R3 eine Benzylgruppe und R4 und R5 jedesmal ein Wasserstoffatom be zeichnen. <I>Beispiel 1</I> A.
Einer Suspension von 108 g bis-(2-Trifluor- methyl-4-amino-5-swlfamylphenyl)-disulfid in 400m1 4N wässriger Natriumhydroxydlösung werden im Laufe von etwa 60 Minuten unter Rühren und Auf rechterhaltung einer Temperatur von 18-2011C 57,5m1 30 'o/oige wässrige Wasserstoffsuperoxydlö- sung zugetropft und die erhaltene Reaktionslösung wird 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann unter Kühlung mit 1 Liter 2N Salzsäure ange säuert.
In die erhaltene Lösung von 2-Trifluormethyl- 4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfinsäure werden im Laufe von 45 Minuten bei etwa 10-150 C unter Rühren 23 g Chlorgas eingeleitet. Das gebildete 2- Trifluormethyl - 4 - ämino - 5 - sulfamyl-benzol-sulfonyl- chlorid, das als kristalliner Stoff ausfällt, wird ab- filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Es kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden.
Der Schmelzpunkt einer Probe der Verbindung liegt nach Umfällung durch Lösen in Essigsäure, Behandlung mit Aktivkohle, Fällung mit der doppelten Menge Eiswasser und Trocknung im Vakuum bei 171 171,5o C (Zers.) In gleicher Weise wird aus bis-(2-Trifluormethyl- 4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl)-disulfid, das nach Umfällung aus Essigsäure/Wasser bei 151 152,1 C schmelzende 2-Trifluormethyl-4-amino-5-N- methylsulfamyl-benzolsulfonylchlorid erhalten.
B. Einem siedenden Gemisch von 200m1 was serfreiem Benzol, 50 mg p-Toluolsulfonsäu@re und 10 g 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzols.ul- fonylchlorid werden 3,8 ml Phenylacetaldehyd zu gesetzt und während der folgenden 15 Minuten wird das durch die Reaktion gebildete Wasser als azeo- tropes . Gemisch mit Benzol, insgesamt 100m1, ab destilliert.
Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das als kristallines Benzolclathrat erhaltene Reaktionspro dukt abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrock net wird. Schmp. 151-159 C (Zers.) Das Clathrat wird in Essigsäure gelöst und die Lösung durch Va kuumdestillation vom Benzol gemeinsam mit einem Teil der Essigsäure befreit.
Durch Zusatz von Was ser zum gekühlten Destillationsrest wird das erhaltene 3 -Benzyl.-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylchlorid ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser bei 140-1420 C (Zers.) schmilzt.
Durch Ersatz des Phenylacetaldehydes durch einen anderen Aldehyd der Formel R2 - CHO wer den die in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3 -R2 - 6 -trifluormethyl - 3,4 -dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd-7-sulfonyIchloride hergestellt.
EMI0004.0078
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> R2 <SEP> Schmp. <SEP> "C
<tb> <B>CH:-,</B> <SEP> 168-169
<tb> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> 144-145
<tb> n <SEP> - <SEP> C5Hii <SEP> 143,5-144,5
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> <B>C.,-,H,</B> <SEP> 178,5-179,5 C.
Einer Lösung von Ammoniak bzw. einem Amin der Formel R3-NH-R4 in tertiärem Butanol wird unter Kühlung ein 3-R2-6-trifluor-methyl-3,4- dihydro -1,2,4 -benzothiadiazin-l,1-dioxyd-7-sulfonyl- chlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, wor auf der Rückstand durch Zusatz von Wasser und verdünnter Salzsäure kristallisiert wird.
In dieser Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle an gegebenen 3-R -6-trifluormethyl-7-(N-R"-N-R4-sulfa- myl) - 3,4 - dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde hergestellt.
EMI0004.0089
<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> R2 <SEP> R3 <SEP> R-1 <SEP> Schmp. <SEP> IIC
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C"H;, <SEP> CHF <SEP> H <SEP> 263,5-265
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H; <SEP> CH;3 <SEP> CH3 <SEP> 240,5-243
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> - <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H, <SEP> H <SEP> 230,5-232
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6HS <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H)) <SEP> H <SEP> 224-225
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H;;
<SEP> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> n <SEP> - <SEP> C.iH@) <SEP> 197-199
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> C6Hii <SEP> H <SEP> 212-214
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> QH5 <SEP> H <SEP> <B>201,5-202,5</B>
EMI0005.0001
R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Schmp. <SEP> OC
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CC> <SEP> H <SEP> 182,5-183,5
<tb> CHz <SEP> - <SEP> C(;9;, <SEP> H <SEP> H <SEP> 226-228
<tb> CH3 <SEP> CH., <SEP> CH3 <SEP> 175,5-177,5
<tb> CH;, <SEP> i <SEP> - <SEP> C<B>i</B>H, <SEP> H <SEP> 258-260
<tb> CH3 <SEP> n <SEP> - <SEP> C,EH<B>,</B> <SEP> n <SEP> - <SEP> C_;Hq <SEP> 136-138
<tb> CH3 <SEP> C6H1I <SEP> H <SEP> 212,5-214
<tb> CH-3 <SEP> CH. <SEP> - <SEP> C"H;;
<SEP> H <SEP> 210-211,5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 184,5-186,5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> i <SEP> - <SEP> C"H7 <SEP> H <SEP> 212,5-214,5
<tb> <I>1z <SEP> -</I> <SEP> CA.) <SEP> <I>n</I> <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C4Hp <SEP> 127-129
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> Cc;Hll <SEP> H <SEP> 192,5-194
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H;1 <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H < , <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> 135-137
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H" <SEP> C,;H,l <SEP> H <SEP> l83-185
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H,1 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> C,,H,;
<SEP> H <SEP> 145-147
<tb> CH-1 <SEP> - <SEP> C5H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 162-164
<tb> CH9 <SEP> - <SEP> C;,H" <SEP> H <SEP> CH<B>2</B>- <SEP> C,;H5 <SEP> 169,5-17l
<tb> H <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 189,5-191,5
<tb> H <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> n <SEP> - <SEP> CIH3 <SEP> 131-132
<tb> H <SEP> C,;HI1 <SEP> H <SEP> (280)283,5-284,5
<tb> i <SEP> - <SEP> C.,H7 <SEP> i <SEP> - <SEP> C3,H<B>7</B> <SEP> H <SEP> 247-249
<tb> <I>i</I> <SEP> - <SEP> C.,H7 <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C,H, <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C4H;; <SEP> 13l-133
<tb> i <SEP> - <SEP> 63H7 <SEP> C<B>G</B>H,1 <SEP> H <SEP> 232-234 In analoger Weise können entsprechende Ver bindungen hergestellt werden, die in der 6-Stellung chlor- oder bromsubstituiert sind.
Bei Anwendung des in der 2-Stellung durch eine Trifluormethyl- gruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom subs tituierten 4-Amino-5-N-methylsulfamyl-benzolsulfo- nylchlorides an Stelle der 5-Sulfamylverbindung werden die entsprechenden 2-Methylverbindungen erhalten.
<I>Beispiel 2</I> In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsul- fonylchlorid und Cyclopentylacetaldehyd-dimethyl- acetal anstelle des Phenylacetaldehydes und Entfer nung des durch die Reaktion gebildeten Methanols durch azeotrope Destillation.
mit Benzol das bei 178,5-179,511C schmelzende 3-Cyclopentylmethyl-6- trifluormethyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd-7-sulfonylchlorid und durch Umsetzung die ser Verbindung mit Ammoniak in tertiärem Butanol- 3 - Cyclopentylmethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd hergestellt,
das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser 1 Mol Kristallwasser enthält und bei 162-1640C schmilzt.
Durch Ersatz des Ammoniaks durch Benzylamin wird in analoger Weise 3-Cyclopentylmethyl-6-tri- fluormethyl-7 -N -benzylsulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd erhalten. Schmp. 169,5 171 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Cyclo- pentylacetaldehyd-dimethylacetal kann in folgender Weise hergestellt werden.
Eine aus 3,6 g Magnesium und 24,1 g Cyclopen- tylmethylbromid in 75 ml wasserfreiem Äther herge stellte Lösung wird unter Rühren bei 0 C im Laufe von etwa 60 Minuten mit 16,2 rnl Methylorthofor- miat versetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. An- schliessend wird nach Zusatz von 150 ml wasser freiem Benzol der Äther abdestilliert und der Des tillationsrest 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, ge kühlt und mit einer gesättigten wässrigen Ammonium chloridlösung geschüttelt.
Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt und diese mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten organi schen Lösungen mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert wird.
Bei 66-74 C/10 mm Hg destilliert Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal. <I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch von 20 g bis-(2-Trifluormethyl-4- amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10,1 ml Phenyl- acetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 125 ml Propanol-(2) wird 31/9 Stunden am Rückfluss er hitzt und dann gekühlt und mit 125 ml Wasser ver setzt.
Das kristalline Reaktionsprodukt wird abfil- triert, mit 50 d/oigem wässrigen Propanol-(2) gewa schen und getrocknet.
Das erhaltene bis-7-(3-Benzyl 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl- 1,1-dioxyd)-disulfid schmilzt bei 171-171,5o C. (Zers.) Einer Suspension von 6 g bis-7-(3-Benzyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1- dioxyd)-disulfid in 14 ml 4N wässriger Natriumhy- droxydlösung werden im Laufe von etwa 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlung bei 18-22 C 2,
6 ml 30'o/oige wässrige Wasserstoffsuperoxydlösung zugetropft. Die Reaktionslösung, die das gebildete Natriumsalz der 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihy- dro -1,2,4 - benzothiadiäzin -1,1- dioxyd - 7-sulfinsäure enthält, wird mit 20 ml Wasser verdünnt, auf 5-100 C gekühlt und dann langsam unter starkem Rühren bei 10-150 C unter gleichzeitiger Zuleitung von 400 ml Chlor in 100 ml 4N Salzsäure in einem teilweise eva kuierten Reaktionsbehälter eingetropft, wobei die Chlorzuleitung so geregelt wird,
dass das Reaktions gemisch einen geringen Chlorüberschuss enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Minuten gerührt, worauf das abfiltrierte amorphe Reaktions produkt mit Wasser gewaschen, über Phosphorpen- toxyd im Vakuum getrocknet, in 50 ml Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Zusatz von 50 ml Wasser als kristalliner Stoff ausgefällt und noch zweimal in gleicher Weise aus Essigsäure/Was- ser umkristallisiert wird.
Das erhaltene 3-Benzyl-6- trifluormethyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd-7-sulfönylchlorid schmilzt bei 140-141,5 C und wird zur Herstellung von 3-Benzyl-6-trifluor methyl-7-(N-R3-N-R1-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden gemäss Beispiel 1 ver wendet.
<I>Beispiel 4</I> Einem Gemisch von 2,7 g bis-(2-Trifluor-methyl- 4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10m1 1N wäss- riger Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Äthanol wer den unter Rühren 2,5 ml 30'o/oige wässrige Wasser stoffsuperoxydlösung zugetropft und das Reaktions gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfbad er hitzt, dann mit 10 ml n-Bu@tanol versetzt und im Va kuum auf ein Volumen von 50 ml eingedampft.
Das ausgeschiedene Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-. amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure wird mit n-Bu- tanol gewaschen und getrocknet. 7 < max : 260 m@,.
Ein Gemisch von 2 g Kaliumsalz der 2-Trifluor- methyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure, 1,2 ml Phenylacetaldehyd, 10 mg p-Toluolsulfonsäure, 18 ml n-Butanol und 2m1 Wasser wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt, worauf das ausgeschiedene kristalline Kaliumsalz der 3-Ben- zyl - 6 - trifluormethyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-1,
1-dioxyd-7-sulfonsäure abfiltriert, mit n-Buta- nol gewaschen und getrocknet wird. 7. max :266 mit. Ein Gemisch von 1,5 g Kaliumsalz der 3-Ben- zyl-6-trifluormethyl-3,4 - dihydro-1,2,4 -benzothiadia- zin-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure, 1,5 g Phosphorpenta- chlorid und 0,9 ml Phosphoroxychlorid wird 15 Mi nuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und in 50 ml Eiswasser eingegossen.
Der ausgefällte Stoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Durch Um setzung des erhaltenen 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonyl - chlori:des mit Ammoniak in der im Beispiel 1 angege benen Weise wird 3-Benzyl-6-tiifluormethyl-7-sulfa- my1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit Schmelzpunkt 226-2280 C erhalten.
<I>Beispiel 5</I> 450 mg bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-di- hydro -1,2,4 - benzothiadiazinyl -1,1- dioxyd) -disulfid, hergestellt nach Beispiel 3, in 10 ml Benzol werden 60 ml 0,2N Salzsäure, die bei Zimmertemperatur mit Chlor gesättigt ist, zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden kräftig geschüttelt, worauf die Ben- zolphase von der wässrigen Phase getrennt, mit Was ser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Das Benzol wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 5 ml tertiärem Butanol versetzt. Durch die gebildete Lösung wird 5 Minuten lang trockenes Ammoniak geperlt und dann das über schüssige Ammoniak im Vakuum entfernt. Durch Zusatz von Hexen wird ein Gemisch von Öl und Kristallen ausgeschieden und nach etwa 15 Stunden wird das Lösungsmittel abdekantiert und das am Reaktionsprodukt haftende Lösungsmittel im Va kuum entfernt. Nach Zusatz von 5 ml Wasser wird filtriert und der kristalline Stoff mit Wasser gewa- s.chen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkri stallisiert.
Das erhaltene 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7- su,ifamyl - 3,4 - dihyd@ro -1,2,4 -benzothiadiazin- l,1-di- oxyd schmilzt bei 226-228 C.