Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von diuretisch und saluretisch wirksa men, bekannten und neuen substituierten 3,4-Dihy- dro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-diozyden der Formel
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in der R1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe be zeichnet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Alkylgruppe oder eine Phenyl-,
Phanylalkyl- oder Mercaptogruppen substituiert sind und R3 und Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren Nitro- gruppen oder veresterten oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen substituert sind und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff
atom oder eine Akylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine monocyclische cy- cloaliphatis,che Kohlenwasserstoffgruppe, z.
B. eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder eine mit einer monocycli- schen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe bezeichnen oder zusammen mit dem angeschlossc- nen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bil den, z.
B. eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Mor- pholinogruppe, während R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Disulfied der Formel
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einerseits durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen, Halogenierung der durch diese Spaltung gebildeten Sulfin- oder Sul- fonsäuregruppe zur Sulfonylhalogenidgruppe und anderseits durch Cyclisierung durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel R2 - CHO (III)
oder mit einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes in das entsprechende 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-,dioxyd 7-susfonylhalogenid der Formel
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umgewandelt und dieses anschliessend mit Ammo niak bzw. einem Amin der Formel umgesetzt wird. R3-NH-R4 Die beim neuen Verfahren als Ausgangsverbin dungen angewendeten Disulfide der Formel II sind bisher nicht bekannte Verbindungen, die in folgen der Weise hergestellt werden können.
<I>Herstellung der Ausgangsverbindungen</I> <I>A.</I> Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)- disulfid Eine Lösung von 60m1 Brom in 90m1 Essig säure wird im Laufe von etwa 90 Minuten unter starkem Rühren bei einer Temperatur von 15-20p C einem Gemisch von 120 g 3-Trifluormethyl-6-sul- famyl-anilin, 190 g Ammoniumthiocyanat und 360 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 weitere Stunden gerührt und dann mit 1,5 Liter Eiswasser versetzt, wodurch die vorhandenen anorganischen Salze gelöst und die Ausscheidung des organischen Reaktionsproduktes abgeschlossen wird.
Nach Kühlung des Reaktionsgemisches, 45 Mi nuten, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1,2 Liter Methanol gelöst und filtriert und der Filterrest wird mit 900 ml Me thanol versetzt. Das vereinigte Filtrat wird mit 1,85 Liter Wasser gewaschen und auf etwa<B>100</B> C abge kühlt, worauf der ausgeschiedene -Stoff isoliert und mit Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene 2- Trifluormethyl- 4 - amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt bei 212,5-214,5p C.
Ein Gemisch von 120 g des erhaltenen 2-Tri- fluormethyl - 4 - amino-5-sulfamyl-phenylthio-eyanates mit 1,3 Liter 2,5,%iger wässriger Ammoniaklösung wird unter kräftigem Rühren 45 Minuten auf<B>800</B> C erhitzt und anschliessend gekühlt, wobei sich das kristalline Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl- phenyl)-disulfid mit Schmelzpunkt<B>265,5-266,50C</B> abscheidet.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten Disulfide her gestellt werden. <I>B.</I> Bis-(2-t@ifluormethyl-4-anzino-5-N-methylsulf- amyl-phenyl)-disulfid.
50g 4-Trifluormethyl-2-amino-benzol-sulfonyl- chlorid werden in kleinen Mengen 200m1 einer wässrigen 33 '%igen Methylaminlösung bei - 5 C unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch durch Stehenlassen im Laufe von 2 Stunden auf Zimmer temperatur erwärmt und anschliessend das über schüssige Methylamin auf einem Dampfbad abde- stilliert wird.
Der ölige Destillationsrest bildet beim Abkühlen Kristallklumpen, die nach Zerkleinerung mit Wasser gewaschen und aus Äthanol/Wasser um kristallisiert werden. Das erhaltene 5-Trifluormethyl- 2-N-methylsulfamyl-anilin schmilzt bei 98-99 C.
Ein Gemisch von 6,35 g des erhaltenen 5-Tri- fluormethyl-2-N-methylsulfamyl-anilins, 9,7 g Ka- liumthiocyanat und 30 ml Essigsäure wird im Laufe von etwa 60-90 Minuten unter Rühren bei 10-15p C mit einer Lösung von 2,4 ml Brom in 10 ml Essig säure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur etwa 21/2 Stunden gerührt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Durch Zusatz von 200 ml Wasser zum Filtrat, das auch die zum Wa schen des Filterrestes verwendete Essigsäure, 20 ml, enthält, wird das Reaktionsprodukt ausgefällt, ab filtriert und in 30 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung nach erneuter Behandlung mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 90 ml Wasser versetzt wird. Das hierdurch ausgeschiedene 2-Trifluorme- thyl-4 - amino - 5-N-methylsulfamyl-phenyl-thiocyanat schmilzt nach Umkristallisation aus Essigsäure bei 117-119p C.
3 g des erhaltenen 2-Trifluormethyl-4-amino-5- N-methylsulfamyl-phenylthiocyanates werden in einem Gemisch von 15 ml Äthanol und 36 ml einer 2,5 m/oigen wässrigen Ammoniaklösung unter Rüh ren 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wird.
Die ausgeschie- denen und mit 25,%igem wässrigen Äthanol gewa- schenen Kristalle, die bei 237-238p C schmelzen, werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Bis - (2 - trifluormethyl - 4 - amino-5-N-methylsulfamyl- phenyl)-disulfid schmilzt bei 239-241 C.
In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten und/oder in den 5-Stellungen mit anderen Alkylgruppen oder mit Alkenylgruppen N-substituierten Disulfide hergestellt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Um wandlung des Disulfides der Formel 1I in das als letztes Zwischenprodukt hergestellte 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der For mel IV in verschiedener Weise erfolgen.
Bei einer zweckmässigen Ausführungsform für diese Reaktionsfolge wird das angewendete Disulfid der Formel II zunächst durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4-amino-5- N-R5-sulfamyl-benzolsulfinsäure umgewandelt.
Diese oxydative Aufspaltung kann zweckmässig mit Was serstoffsuperoxyd in Gegenwart von wässrigem Alka- limetallhydroxyd, vorzugsweise bei Zimmertempera tur, durchgeführt werden, wodurch das Alkalimetall- salz der Sulfinsäure erhalten wird.
Die erhaltene Sulfinsäure wird in der nächsten Reaktionsstufe durch Umsetzung mit einem Halo gen, z. B. mit Chlor oder Brom, in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R1-4-amino-5-N-R5- sulfamyl-benzolsulfonylhalogenid umgewandelt.
Wenn in der ersten Stufe dieser Reaktionsfolge ein Alkali metallsalz der Sulfinsäure gebildet worden ist, kann das Reaktionsgemisch nach Ansäuerung direkt für die Umsetzung verwendet werden, denn diese wird zweckmässig in einem Lösungsmittel für die Sulfin- säure ausgeführt, in dem das gebildete Halogenid unlöslich ist, und Wasser ist ein geeignetes Lösungs mittel mit dieser Eigenschaft. Zur Vermeidung von unerwünschten Nebenreaktionen werden vorzugs weise äquimolare Mengen Halogen und Sulfinsäure verwendet.
Das erhaltene Benzolsulfonylhalogenid wird in der dritten Stufe der Reaktionsfolge durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funk tionellen Derivat eines solchen Aldehydes, z. B.
einem Polymer oder Acetal, zum entsprechenden 2-R5-3-Ri'-3,4 - dihydro - 6 -R1-1,2,4 - benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-7-sulfonyl-halogenid cyclisiert. Diese Cy- clisierung gelingt in überraschender Weise und gibt vorzügliche Ausbeuten, wenn sie in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
Es wird vorzugs weise ein Lösungsmittel verwendet, das eine Entfer nung des bei der Cyclisierung gebildeten Wassers oder Alkohols durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel während der Reaktion ermöglicht. Die Cyclisierungsreaktion kann durch Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure, z. B. p- Toluolsulfonsäure, beschleunigt werden.
Bei einer zweiten zweckmässigen Ausführungs form für die zur Bildung des 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenides der Formel IV führende Reaktionsfolge wird das ange wendete Disulfid der Formel 1I durch Oxydation zu nächst in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4 amino-5-N-R5-sulfamyl-benzolsulfonsäure umgewan delt, diese durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes zur entsprechenden 2-R5-3-R2-6- R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,
1- dioxyd - 7 - sulfonsäure cyclisiert und anschliessend zum entspre chenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd-7 -sulfonylhalogenid halogeniert. Die Oxydation unter Aufspaltung der Bindung zwi schen den beiden Schwefelatomen wird zweckmässig mit Wasserstoffsuperoxyd in einer wässrigen Alkali metallhydroxydlösung, die vorzugsweise ein mit Was ser mischbares organisches Lösungsmittel wie Metha nol oder Äthanol enthält, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchge führt,
vorzugsweise mit einem geringen I7berschuss des Oxydationsmittels, um die Reaktion zu beschleu nigen. Das erhaltene Alkalimetallsalz der gebildeten Sulfonsäure kann dann zweckmässig ohne Freisetzung der Säure in der gleichen Weise wie bei der ersten Ausführungsform dieser Reaktionsfolge zum Alkali metallsalz der entsprechenden 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure cyclisiert wer den, aber es bietet keinen besonderen Vorteil,
das bei der Cyclisierung gebildete Nebenprodukt wie Wasser oder Alkohol während der Reaktion durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Cyclisierungsprodukt wird zweckmäs- sig als Alkalimetallsalz mit einem Halogenierungs- mittel zum entsprechenden Sulfonylhalogenid der Formel IV umgesetzt.
Besonders geeignete Halo genierungsmittel sind Phosphorpentachlorid, Phos- phoroxychlorid und Thionylchlorid.
Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungs form für die zur Bildung des 3,4-Dihydro-1,2,4-ben- zothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenides der Formel IV führende Reaktionsfolge wird das Disul- fid der Formel II zunächst durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel III oder einem funktionellen Derivat eines solchen Aldehydes zum entsprechen den Bis-7-(2-R5-3-R--6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazinyl-1,1-dioxyd)
-disulfid cyclisiert. Diese Cy- clisierung kann in der gleichen Weise wie die Cycli- sierung bei der zweiten Ausführungsform für die Reaktionsfolge und zwar mit dem Disulfid durchge führt werden.
Das erhaltene Cyclisierungsprodukt kann dann in zwei Stufen durch Oxydation zu zwei Molekülen der entsprechenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4- dihydro -1, 2,4 - benzothiadiazin - l , l - dioxyd - 7-sulfin- säure und anschliessende Umsetzung mit einem Ha logen in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R5-3 -R2-6 -R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der Formel IV umge wandelt werden.
Diese beiden Stufen können in glei cher Weise wie die ersten beiden Stufen bei der ersten Ausführungsform der Reaktionsfolge durchge führt werden. Das Cyclisierungsprodukt des Disul- fides kann aber auch durch eine einzige Reaktions stufe direkt in das entsprechende Sulfonylhalogenid der Formel IV umgewandelt werden, zwecksmässig durch Umsetzung mit Chlor in Gegenwart von Was ser.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus zwei Phasen bestehenden System mit einer Lö sung von Chlor in Salzsäure und einer Lösung des Cyclisierungsproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.
In der letzten Stufe des erfindungsgemässen Ver- fahren.s wird das 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid mit Ammoniak bzw. einem Amin der Formel V zum ge wünschten substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd der Formel I umgesetzt. Dies wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmit tel, vorzugsweise tertiärem Butanol, ausgeführt, wo- bei die Reaktion durch schwaches Erwärmen be- schleunigt werden kann.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zeichnet sich gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-1,1-dioxyden dadurch aus, dass es die Herstellung von stark wirksamen Verbindungen der Formel I mit Substituenten R3, R4 und R5 ermöglicht, die alle untereinander verschieden sind oder von denen nur zwei Substituenten gleich sind, wie es z.
B. bei den hochwirksamen substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel I der Fall ist, in der R1 ein Trifluormethylgruppe, R2 eine n- Pentyl- oder Benzylgruppe, R3 eine Benzylgruppe und R4 und R5 jedesmal ein Wasserstoffatom be zeichnen. <I>Beispiel 1</I> A.
Einer Suspension von 108 g bis-(2-Trifluor- methyl-4-amino-5-swlfamylphenyl)-disulfid in 400m1 4N wässriger Natriumhydroxydlösung werden im Laufe von etwa 60 Minuten unter Rühren und Auf rechterhaltung einer Temperatur von 18-2011C 57,5m1 30 'o/oige wässrige Wasserstoffsuperoxydlö- sung zugetropft und die erhaltene Reaktionslösung wird 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann unter Kühlung mit 1 Liter 2N Salzsäure ange säuert.
In die erhaltene Lösung von 2-Trifluormethyl- 4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfinsäure werden im Laufe von 45 Minuten bei etwa 10-150 C unter Rühren 23 g Chlorgas eingeleitet. Das gebildete 2- Trifluormethyl - 4 - ämino - 5 - sulfamyl-benzol-sulfonyl- chlorid, das als kristalliner Stoff ausfällt, wird ab- filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Es kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden.
Der Schmelzpunkt einer Probe der Verbindung liegt nach Umfällung durch Lösen in Essigsäure, Behandlung mit Aktivkohle, Fällung mit der doppelten Menge Eiswasser und Trocknung im Vakuum bei 171 171,5o C (Zers.) In gleicher Weise wird aus bis-(2-Trifluormethyl- 4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl)-disulfid, das nach Umfällung aus Essigsäure/Wasser bei 151 152,1 C schmelzende 2-Trifluormethyl-4-amino-5-N- methylsulfamyl-benzolsulfonylchlorid erhalten.
B. Einem siedenden Gemisch von 200m1 was serfreiem Benzol, 50 mg p-Toluolsulfonsäu@re und 10 g 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzols.ul- fonylchlorid werden 3,8 ml Phenylacetaldehyd zu gesetzt und während der folgenden 15 Minuten wird das durch die Reaktion gebildete Wasser als azeo- tropes . Gemisch mit Benzol, insgesamt 100m1, ab destilliert.
Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das als kristallines Benzolclathrat erhaltene Reaktionspro dukt abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrock net wird. Schmp. 151-159 C (Zers.) Das Clathrat wird in Essigsäure gelöst und die Lösung durch Va kuumdestillation vom Benzol gemeinsam mit einem Teil der Essigsäure befreit.
Durch Zusatz von Was ser zum gekühlten Destillationsrest wird das erhaltene 3 -Benzyl.-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylchlorid ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser bei 140-1420 C (Zers.) schmilzt.
Durch Ersatz des Phenylacetaldehydes durch einen anderen Aldehyd der Formel R2 - CHO wer den die in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3 -R2 - 6 -trifluormethyl - 3,4 -dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd-7-sulfonyIchloride hergestellt.
EMI0004.0078
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> R2 <SEP> Schmp. <SEP> "C
<tb> <B>CH:-,</B> <SEP> 168-169
<tb> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> 144-145
<tb> n <SEP> - <SEP> C5Hii <SEP> 143,5-144,5
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> <B>C.,-,H,</B> <SEP> 178,5-179,5 C.
Einer Lösung von Ammoniak bzw. einem Amin der Formel R3-NH-R4 in tertiärem Butanol wird unter Kühlung ein 3-R2-6-trifluor-methyl-3,4- dihydro -1,2,4 -benzothiadiazin-l,1-dioxyd-7-sulfonyl- chlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, wor auf der Rückstand durch Zusatz von Wasser und verdünnter Salzsäure kristallisiert wird.
In dieser Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle an gegebenen 3-R -6-trifluormethyl-7-(N-R"-N-R4-sulfa- myl) - 3,4 - dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde hergestellt.
EMI0004.0089
<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> R2 <SEP> R3 <SEP> R-1 <SEP> Schmp. <SEP> IIC
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C"H;, <SEP> CHF <SEP> H <SEP> 263,5-265
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H; <SEP> CH;3 <SEP> CH3 <SEP> 240,5-243
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> - <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H, <SEP> H <SEP> 230,5-232
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6HS <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H)) <SEP> H <SEP> 224-225
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H;;
<SEP> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> n <SEP> - <SEP> C.iH@) <SEP> 197-199
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> C6Hii <SEP> H <SEP> 212-214
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> QH5 <SEP> H <SEP> <B>201,5-202,5</B>
EMI0005.0001
R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Schmp. <SEP> OC
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CC> <SEP> H <SEP> 182,5-183,5
<tb> CHz <SEP> - <SEP> C(;9;, <SEP> H <SEP> H <SEP> 226-228
<tb> CH3 <SEP> CH., <SEP> CH3 <SEP> 175,5-177,5
<tb> CH;, <SEP> i <SEP> - <SEP> C<B>i</B>H, <SEP> H <SEP> 258-260
<tb> CH3 <SEP> n <SEP> - <SEP> C,EH<B>,</B> <SEP> n <SEP> - <SEP> C_;Hq <SEP> 136-138
<tb> CH3 <SEP> C6H1I <SEP> H <SEP> 212,5-214
<tb> CH-3 <SEP> CH. <SEP> - <SEP> C"H;;
<SEP> H <SEP> 210-211,5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 184,5-186,5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> i <SEP> - <SEP> C"H7 <SEP> H <SEP> 212,5-214,5
<tb> <I>1z <SEP> -</I> <SEP> CA.) <SEP> <I>n</I> <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C4Hp <SEP> 127-129
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> Cc;Hll <SEP> H <SEP> 192,5-194
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H;1 <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H < , <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> 135-137
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H" <SEP> C,;H,l <SEP> H <SEP> l83-185
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H,1 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> C,,H,;
<SEP> H <SEP> 145-147
<tb> CH-1 <SEP> - <SEP> C5H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 162-164
<tb> CH9 <SEP> - <SEP> C;,H" <SEP> H <SEP> CH<B>2</B>- <SEP> C,;H5 <SEP> 169,5-17l
<tb> H <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 189,5-191,5
<tb> H <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> n <SEP> - <SEP> CIH3 <SEP> 131-132
<tb> H <SEP> C,;HI1 <SEP> H <SEP> (280)283,5-284,5
<tb> i <SEP> - <SEP> C.,H7 <SEP> i <SEP> - <SEP> C3,H<B>7</B> <SEP> H <SEP> 247-249
<tb> <I>i</I> <SEP> - <SEP> C.,H7 <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C,H, <SEP> <I>n <SEP> -</I> <SEP> C4H;; <SEP> 13l-133
<tb> i <SEP> - <SEP> 63H7 <SEP> C<B>G</B>H,1 <SEP> H <SEP> 232-234 In analoger Weise können entsprechende Ver bindungen hergestellt werden, die in der 6-Stellung chlor- oder bromsubstituiert sind.
Bei Anwendung des in der 2-Stellung durch eine Trifluormethyl- gruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom subs tituierten 4-Amino-5-N-methylsulfamyl-benzolsulfo- nylchlorides an Stelle der 5-Sulfamylverbindung werden die entsprechenden 2-Methylverbindungen erhalten.
<I>Beispiel 2</I> In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsul- fonylchlorid und Cyclopentylacetaldehyd-dimethyl- acetal anstelle des Phenylacetaldehydes und Entfer nung des durch die Reaktion gebildeten Methanols durch azeotrope Destillation.
mit Benzol das bei 178,5-179,511C schmelzende 3-Cyclopentylmethyl-6- trifluormethyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd-7-sulfonylchlorid und durch Umsetzung die ser Verbindung mit Ammoniak in tertiärem Butanol- 3 - Cyclopentylmethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd hergestellt,
das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser 1 Mol Kristallwasser enthält und bei 162-1640C schmilzt.
Durch Ersatz des Ammoniaks durch Benzylamin wird in analoger Weise 3-Cyclopentylmethyl-6-tri- fluormethyl-7 -N -benzylsulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd erhalten. Schmp. 169,5 171 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Cyclo- pentylacetaldehyd-dimethylacetal kann in folgender Weise hergestellt werden.
Eine aus 3,6 g Magnesium und 24,1 g Cyclopen- tylmethylbromid in 75 ml wasserfreiem Äther herge stellte Lösung wird unter Rühren bei 0 C im Laufe von etwa 60 Minuten mit 16,2 rnl Methylorthofor- miat versetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. An- schliessend wird nach Zusatz von 150 ml wasser freiem Benzol der Äther abdestilliert und der Des tillationsrest 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, ge kühlt und mit einer gesättigten wässrigen Ammonium chloridlösung geschüttelt.
Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt und diese mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten organi schen Lösungen mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert wird.
Bei 66-74 C/10 mm Hg destilliert Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal. <I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch von 20 g bis-(2-Trifluormethyl-4- amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10,1 ml Phenyl- acetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 125 ml Propanol-(2) wird 31/9 Stunden am Rückfluss er hitzt und dann gekühlt und mit 125 ml Wasser ver setzt.
Das kristalline Reaktionsprodukt wird abfil- triert, mit 50 d/oigem wässrigen Propanol-(2) gewa schen und getrocknet.
Das erhaltene bis-7-(3-Benzyl 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl- 1,1-dioxyd)-disulfid schmilzt bei 171-171,5o C. (Zers.) Einer Suspension von 6 g bis-7-(3-Benzyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1- dioxyd)-disulfid in 14 ml 4N wässriger Natriumhy- droxydlösung werden im Laufe von etwa 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlung bei 18-22 C 2,
6 ml 30'o/oige wässrige Wasserstoffsuperoxydlösung zugetropft. Die Reaktionslösung, die das gebildete Natriumsalz der 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihy- dro -1,2,4 - benzothiadiäzin -1,1- dioxyd - 7-sulfinsäure enthält, wird mit 20 ml Wasser verdünnt, auf 5-100 C gekühlt und dann langsam unter starkem Rühren bei 10-150 C unter gleichzeitiger Zuleitung von 400 ml Chlor in 100 ml 4N Salzsäure in einem teilweise eva kuierten Reaktionsbehälter eingetropft, wobei die Chlorzuleitung so geregelt wird,
dass das Reaktions gemisch einen geringen Chlorüberschuss enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Minuten gerührt, worauf das abfiltrierte amorphe Reaktions produkt mit Wasser gewaschen, über Phosphorpen- toxyd im Vakuum getrocknet, in 50 ml Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Zusatz von 50 ml Wasser als kristalliner Stoff ausgefällt und noch zweimal in gleicher Weise aus Essigsäure/Was- ser umkristallisiert wird.
Das erhaltene 3-Benzyl-6- trifluormethyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd-7-sulfönylchlorid schmilzt bei 140-141,5 C und wird zur Herstellung von 3-Benzyl-6-trifluor methyl-7-(N-R3-N-R1-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden gemäss Beispiel 1 ver wendet.
<I>Beispiel 4</I> Einem Gemisch von 2,7 g bis-(2-Trifluor-methyl- 4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10m1 1N wäss- riger Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Äthanol wer den unter Rühren 2,5 ml 30'o/oige wässrige Wasser stoffsuperoxydlösung zugetropft und das Reaktions gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfbad er hitzt, dann mit 10 ml n-Bu@tanol versetzt und im Va kuum auf ein Volumen von 50 ml eingedampft.
Das ausgeschiedene Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-. amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure wird mit n-Bu- tanol gewaschen und getrocknet. 7 < max : 260 m@,.
Ein Gemisch von 2 g Kaliumsalz der 2-Trifluor- methyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonsäure, 1,2 ml Phenylacetaldehyd, 10 mg p-Toluolsulfonsäure, 18 ml n-Butanol und 2m1 Wasser wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt, worauf das ausgeschiedene kristalline Kaliumsalz der 3-Ben- zyl - 6 - trifluormethyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-1,
1-dioxyd-7-sulfonsäure abfiltriert, mit n-Buta- nol gewaschen und getrocknet wird. 7. max :266 mit. Ein Gemisch von 1,5 g Kaliumsalz der 3-Ben- zyl-6-trifluormethyl-3,4 - dihydro-1,2,4 -benzothiadia- zin-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure, 1,5 g Phosphorpenta- chlorid und 0,9 ml Phosphoroxychlorid wird 15 Mi nuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und in 50 ml Eiswasser eingegossen.
Der ausgefällte Stoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Durch Um setzung des erhaltenen 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonyl - chlori:des mit Ammoniak in der im Beispiel 1 angege benen Weise wird 3-Benzyl-6-tiifluormethyl-7-sulfa- my1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit Schmelzpunkt 226-2280 C erhalten.
<I>Beispiel 5</I> 450 mg bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-di- hydro -1,2,4 - benzothiadiazinyl -1,1- dioxyd) -disulfid, hergestellt nach Beispiel 3, in 10 ml Benzol werden 60 ml 0,2N Salzsäure, die bei Zimmertemperatur mit Chlor gesättigt ist, zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden kräftig geschüttelt, worauf die Ben- zolphase von der wässrigen Phase getrennt, mit Was ser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Das Benzol wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 5 ml tertiärem Butanol versetzt. Durch die gebildete Lösung wird 5 Minuten lang trockenes Ammoniak geperlt und dann das über schüssige Ammoniak im Vakuum entfernt. Durch Zusatz von Hexen wird ein Gemisch von Öl und Kristallen ausgeschieden und nach etwa 15 Stunden wird das Lösungsmittel abdekantiert und das am Reaktionsprodukt haftende Lösungsmittel im Va kuum entfernt. Nach Zusatz von 5 ml Wasser wird filtriert und der kristalline Stoff mit Wasser gewa- s.chen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkri stallisiert.
Das erhaltene 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7- su,ifamyl - 3,4 - dihyd@ro -1,2,4 -benzothiadiazin- l,1-di- oxyd schmilzt bei 226-228 C.
Process for the preparation of substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes The invention relates to a new process for the preparation of known and new substituted 3,4-dihydrides with a diuretic and saluretic effect -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-diocytes of the formula
EMI0001.0010
in which R1 denotes a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, or a trifluoromethyl group,
R2 represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group with at most 6 carbon atoms, a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group, e.g. a cycloalkyl or cycloalkenyl group with 3-6 carbon atoms, an alkyl group substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group with 3-6 carbon atoms or a phenyl,
Phanylalkyl or mercapto groups are substituted and R3 and groups are optionally substituted with one or more halogen atoms or with one or more nitro groups or esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups and R3 and R4 are identical or different and are hydrogen
atom or an alkyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group, a monocyclic cycloaliphatic, che hydrocarbon group, z.
B. denote a cycloalkyl group or cycloalkenyl group with 3-6 carbon atoms, or a substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group with 3-6 carbon atoms or together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic ring, z.
B. a piperidino, pyrrolidino or morpholino group, while R5 denotes a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl group with a maximum of 6 carbon atoms.
The inventive method consists in that a disulfide of the formula
EMI0001.0075
on the one hand by oxidative splitting of the bond between the two sulfur atoms, halogenation of the sulfinic or sulphonic acid group formed by this cleavage to the sulfonyl halide group and on the other hand by cyclization by reaction with an aldehyde of the formula R2 - CHO (III)
or with a functional derivative of such an aldehyde into the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-, dioxide 7-susfonyl halide of the formula
EMI0002.0005
converted and this is then reacted with ammonia or an amine of the formula. R3-NH-R4 The disulfides of the formula II used as starting compounds in the new process are previously unknown compounds which can be prepared in the following manner.
<I> Preparation of the starting compounds </I> <I> A. </I> Bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) - disulfide A solution of 60m1 bromine in 90m1 acetic acid is used in the course of about 90 minutes with vigorous stirring at a temperature of 15-20 ° C. to a mixture of 120 g of 3-trifluoromethyl-6-sulphamyl-aniline, 190 g of ammonium thiocyanate and 360 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours and then 1.5 liters of ice water are added, as a result of which the inorganic salts present are dissolved and the separation of the organic reaction product is completed.
After cooling the reaction mixture for 45 minutes, the reaction product is filtered off, washed with water and dissolved in 1.2 liters of methanol and filtered, and 900 ml of methanol are added to the filter residue. The combined filtrate is washed with 1.85 liters of water and cooled to about 100 ° C., whereupon the precipitated substance is isolated and washed with water. The 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanate thus obtained melts at 212.5-214.5p C.
A mixture of 120 g of the 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthio-eyanate obtained with 1.3 liters of 2.5% strength aqueous ammonia solution is heated to <B> 800 </ B> C heated and then cooled, the crystalline bis (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) disulfide with a melting point of 265.5-266.50C separating out.
The corresponding disulfides which are halogen-substituted in the 2-positions can be made in an analogous manner. <I> B. </I> bis (2-t @ ifluoromethyl-4-anzino-5-N-methylsulf-amyl-phenyl) disulfide.
50 g of 4-trifluoromethyl-2-aminobenzene-sulfonyl chloride are added in small amounts to 200 ml of an aqueous 33% strength methylamine solution at -5 ° C. with stirring, whereupon the mixture is warmed to room temperature over the course of 2 hours and then the excess methylamine is distilled off on a steam bath.
The oily distillation residue forms crystal lumps on cooling, which are washed with water after comminution and recrystallized from ethanol / water. The 5-trifluoromethyl-2-N-methylsulfamyl-aniline obtained melts at 98-99 C.
A mixture of 6.35 g of the resulting 5-trifluoromethyl-2-N-methylsulfamylaniline, 9.7 g of potassium thiocyanate and 30 ml of acetic acid is stirred at 10-15 ° C. for about 60-90 minutes mixed with a solution of 2.4 ml of bromine in 10 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred at the same temperature for about 21/2 hours, treated with activated charcoal and filtered.
By adding 200 ml of water to the filtrate, which also contains 20 ml of acetic acid used to wash the filter residue, the reaction product is precipitated, filtered off and dissolved in 30 ml of methanol, whereupon the solution is filtered after renewed treatment with activated charcoal and the 90 ml of water are added to the filtrate. The 2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl-thiocyanate separated out as a result melts after recrystallization from acetic acid at 117-119 ° C.
3 g of the 2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanates obtained are heated in a mixture of 15 ml of ethanol and 36 ml of a 2.5% strength aqueous ammonia solution on the steam bath with stirring for 30 minutes, whereupon the reaction mixture is cooled.
The crystals which have separated out and washed with 25% strength aqueous ethanol, which melt at 237-238p C, are recrystallized from ethanol. The bis (2 - trifluoromethyl - 4 - amino-5-N-methylsulfamylphenyl) disulfide obtained melts at 239-241 C.
The corresponding disulfides which are halogen-substituted in the 2-positions and / or in the 5-positions with other alkyl groups or N-substituted with alkenyl groups can be prepared in an analogous manner.
In the process according to the invention, the conversion of the disulfide of the formula 1I into the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide of the formula IV prepared as the last intermediate can be carried out in various ways respectively.
In an expedient embodiment for this reaction sequence, the disulfide of the formula II used is first converted into two molecules of the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfinic acid by oxidative splitting of the bond between the two sulfur atoms.
This oxidative splitting can conveniently be carried out with hydrogen peroxide in the presence of aqueous alkali metal hydroxide, preferably at room temperature, whereby the alkali metal salt of sulfinic acid is obtained.
The sulfinic acid obtained is gene in the next reaction stage by reaction with a Halo, z. B. with chlorine or bromine, in the presence of water into the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfonyl halide.
If an alkali metal salt of sulfinic acid has been formed in the first stage of this reaction sequence, the reaction mixture can be used directly for the reaction after acidification, because this is advantageously carried out in a solvent for the sulfinic acid in which the halide formed is insoluble, and water is a suitable solvent with this property. To avoid undesirable side reactions, equimolar amounts of halogen and sulfinic acid are preferably used.
The benzenesulfonyl halide obtained is in the third stage of the reaction sequence by reaction with an aldehyde of the formula III or a func tional derivative of such an aldehyde, eg. B.
a polymer or acetal, cyclized to the corresponding 2-R5-3-Ri'-3,4-dihydro-6 -R1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide. This cyclization succeeds in a surprising manner and gives excellent yields when it is carried out in an inert solvent.
A solvent is preferably used which enables the water or alcohol formed in the cyclization to be removed by azeotropic distillation with the solvent during the reaction. The cyclization reaction can be initiated by the presence of a catalytic amount of a strong acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, accelerated.
In a second expedient embodiment for the reaction sequence leading to the formation of the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide of the formula IV, the disulfide of the formula 1I is applied Oxidation initially converted into two molecules of the corresponding 2-R1-4 amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfonic acid, this by reaction with an aldehyde of the formula III or a functional derivative of such an aldehyde to the corresponding 2-R5-3 -R2-6- R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,
1- dioxide-7-sulfonic acid cyclized and then to the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide halogenated. The oxidation with splitting of the bond between the two sulfur atoms is expediently carried out with hydrogen peroxide in an aqueous alkali metal hydroxide solution, which preferably contains a water-miscible organic solvent such as methanol or ethanol, at a temperature up to the boiling point of the reaction mixture,
preferably with a slight excess of the oxidizing agent in order to accelerate the reaction. The resulting alkali metal salt of the sulfonic acid formed can then conveniently without releasing the acid in the same way as in the first embodiment of this reaction sequence to give the alkali metal salt of the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide -7-sulfonic acid cyclized, but it offers no particular advantage
to remove the by-product formed during the cyclization, such as water or alcohol, from the reaction mixture during the reaction by azeotropic distillation. The cyclization product is expediently reacted as an alkali metal salt with a halogenating agent to give the corresponding sulfonyl halide of the formula IV.
Particularly suitable halogenating agents are phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and thionyl chloride.
In a further expedient embodiment for the reaction sequence leading to the formation of the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide of the formula IV, the disulfide of the formula II is first by reaction with an aldehyde of the formula III or a functional derivative of such an aldehyde to correspond to the bis-7- (2-R5-3-R - 6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazinyl-1,1-dioxide)
-disulfide cyclized. This cyclization can be carried out in the same way as the cyclization in the second embodiment for the reaction sequence, specifically with the disulfide.
The resulting cyclization product can then be oxidized in two stages to give two molecules of the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide-7-sulfine - Acid and subsequent reaction with a halogen in the presence of water into the corresponding 2-R5-3 -R2-6 -R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7- sulfonyl halide of the formula IV are converted.
These two stages can be carried out in the same way as the first two stages in the first embodiment of the reaction sequence. The cyclization product of disulfide can also be converted directly into the corresponding sulfonyl halide of the formula IV by a single reaction stage, expediently by reaction with chlorine in the presence of water.
This reaction is preferably carried out in a two-phase system with a solution of chlorine in hydrochloric acid and a solution of the cyclization product in a water-immiscible organic solvent.
In the last stage of the process according to the invention, the 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide is treated with ammonia or an amine of the formula V to form the desired substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula I. This is expediently carried out in an organic solvent, preferably tertiary butanol, and the reaction can be accelerated by gentle heating.
The process according to the invention is distinguished from known processes for the preparation of substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden in that it enables the preparation of highly effective compounds of the formula I with Substituents R3, R4 and R5, which are all different from one another or of which only two substituents are the same, as is the case, for.
B. is the case with the highly effective substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the formula I in which R1 is a trifluoromethyl group, R2 is an n-pentyl or benzyl group, R3 is a benzyl group and R4 and R5 each time denote a hydrogen atom. <I> Example 1 </I> A.
A suspension of 108 g of bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-swlfamylphenyl) disulfide in 400m1 of 4N aqueous sodium hydroxide solution is 57.5m1 over the course of about 60 minutes while stirring and maintaining a temperature of 18-2011C 30% aqueous hydrogen peroxide solution is added dropwise and the reaction solution obtained is kept at this temperature for 2 hours and then acidified with 1 liter of 2N hydrochloric acid while cooling.
23 g of chlorine gas are introduced into the resulting solution of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfinic acid over the course of 45 minutes at about 10-150 ° C. with stirring. The 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzene-sulfonyl chloride formed, which precipitates as a crystalline substance, is filtered off, washed with water and dried in vacuo. It can be used in the next reaction stage without further purification.
The melting point of a sample of the compound is after reprecipitation by dissolving in acetic acid, treatment with activated charcoal, precipitation with twice the amount of ice water and drying in vacuo at 171 171.5 ° C (decomp.) In the same way, bis- (2-trifluoromethyl- 4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl) disulfide, obtained after reprecipitation from acetic acid / water at 151 ° 152.1 ° C., 2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-benzenesulfonyl chloride.
B. A boiling mixture of 200m1 was serfreiem benzene, 50 mg of p-Toluolsulfonsäu @ re and 10 g of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzols.ul- fonylchlorid 3.8 ml of phenylacetaldehyde are added and during the following The water formed by the reaction becomes an azeotropes for 15 minutes. Mixture with benzene, a total of 100m1, distilled off.
The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and cooled, whereupon the reaction product obtained as crystalline benzene clathrate is filtered off, washed with benzene and dried. Melting point 151-159 C (decomp.) The clathrate is dissolved in acetic acid and the solution is freed from benzene together with part of the acetic acid by vacuum distillation.
By adding water to the cooled distillation residue, the 3 -benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride obtained is precipitated after recrystallization from acetic acid / water at 140-1420 C (dec.) melts.
By replacing the phenylacetaldehyde with another aldehyde of the formula R2 - CHO whoever the 3 -R2-6 -trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiazine 1,1-dioxide given in the table below -7-sulfonyIchloride produced.
EMI0004.0078
<I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> R2 <SEP> m.p. <SEP> "C
<tb> <B> CH: -, </B> <SEP> 168-169
<tb> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> 144-145
<tb> n <SEP> - <SEP> C5Hii <SEP> 143.5-144.5
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> <B> C., -, H, </B> <SEP> 178.5-179.5 C.
A solution of ammonia or an amine of the formula R3-NH-R4 in tertiary butanol is given a 3-R2-6-trifluoro-methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, 1- Dioxide-7-sulfonyl chloride is added and the reaction mixture, after stirring for several hours at room temperature, is freed from the solvent by vacuum distillation, whereupon the residue is crystallized by adding water and dilute hydrochloric acid.
In this way, the 3-R -6-trifluoromethyl-7- (NR "-N-R4-sulfamyl) - 3,4 - dihydro -1,2,4-benzothiadiazine-1, given in the table below, 1-dioxyde produced.
EMI0004.0089
<I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> R2 <SEP> R3 <SEP> R-1 <SEP> mp <SEP> IIC
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C "H ;, <SEP> CHF <SEP> H <SEP> 263,5-265
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H; <SEP> CH; 3 <SEP> CH3 <SEP> 240.5-243
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> - <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H, <SEP> H <SEP> 230.5-232
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6HS <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H)) <SEP> H <SEP> 224-225
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H ;;
<SEP> n <SEP> - <SEP> C4Ho <SEP> n <SEP> - <SEP> C.iH @) <SEP> 197-199
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> C6Hii <SEP> H <SEP> 212-214
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> QH5 <SEP> H <SEP> <B> 201.5-202.5 </B>
EMI0005.0001
R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> mp <SEP> OC
<tb> CH, <SEP> - <SEP> C6H5 <SEP> CC> <SEP> H <SEP> 182.5-183.5
<tb> CHz <SEP> - <SEP> C (; 9 ;, <SEP> H <SEP> H <SEP> 226-228
<tb> CH3 <SEP> CH., <SEP> CH3 <SEP> 175.5-177.5
<tb> CH ;, <SEP> i <SEP> - <SEP> C <B> i </B> H, <SEP> H <SEP> 258-260
<tb> CH3 <SEP> n <SEP> - <SEP> C, EH <B>, </B> <SEP> n <SEP> - <SEP> C_; Hq <SEP> 136-138
<tb> CH3 <SEP> C6H1I <SEP> H <SEP> 212.5-214
<tb> CH-3 <SEP> CH. <SEP> - <SEP> C "H ;;
<SEP> H <SEP> 210-211.5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 184.5-186.5
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> i <SEP> - <SEP> C "H7 <SEP> H <SEP> 212.5-214.5
<tb> <I> 1z <SEP> - </I> <SEP> CA.) <SEP> <I> n </I> <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> <I> n <SEP> - </I> <SEP> C4Hp <SEP> 127-129
<tb> n <SEP> - <SEP> C4H9 <SEP> Cc; Hll <SEP> H <SEP> 192.5-194
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H; 1 <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H <, <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> 135-137
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H "<SEP> C,; H, l <SEP> H <SEP> l83-185
<tb> n <SEP> - <SEP> C5H, 1 <SEP> CH., <SEP> - <SEP> C ,, H ,;
<SEP> H <SEP> 145-147
<tb> CH-1 <SEP> - <SEP> C5H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 162-164
<tb> CH9 <SEP> - <SEP> C;, H "<SEP> H <SEP> CH <B> 2 </B> - <SEP> C,; H5 <SEP> 169.5-17l
<tb> H <SEP> i <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 189.5-191.5
<tb> H <SEP> n <SEP> - <SEP> C4H3 <SEP> n <SEP> - <SEP> CIH3 <SEP> 131-132
<tb> H <SEP> C,; HI1 <SEP> H <SEP> (280) 283.5-284.5
<tb> i <SEP> - <SEP> C., H7 <SEP> i <SEP> - <SEP> C3, H <B> 7 </B> <SEP> H <SEP> 247-249
<tb> <I> i </I> <SEP> - <SEP> C., H7 <SEP> <I> n <SEP> - </I> <SEP> C, H, <SEP> <I> n <SEP> - </I> <SEP> C4H ;; <SEP> 13l-133
<tb> i <SEP> - <SEP> 63H7 <SEP> C <B> G </B> H, 1 <SEP> H <SEP> 232-234 In an analogous manner, corresponding connections can be made, which are described in the 6-position are chlorine or bromine substituted.
If the 4-amino-5-N-methylsulfamyl-benzenesulfonyl chloride substituted in the 2-position by a trifluoromethyl group or by a chlorine or bromine atom is used instead of the 5-sulfamyl compound, the corresponding 2-methyl compounds are obtained.
<I> Example 2 </I> In the manner indicated in Example 1, 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfonyl chloride and cyclopentylacetaldehyde-dimethyl-acetal are used instead of the phenylacetaldehyde and the removal of that formed by the reaction Methanol by azeotropic distillation.
with benzene the 3-cyclopentylmethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride melting at 178.5-179.511C and by reacting this compound with ammonia in tertiary butanol- 3 - cyclopentylmethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide,
which after recrystallization from methanol / water contains 1 mol of water of crystallization and melts at 162-1640C.
By replacing the ammonia with benzylamine, 3-cyclopentylmethyl-6-trifluoromethyl-7-N -benzylsulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained in an analogous manner. M.p. 169.5 171 C.
The cyclopentyl acetaldehyde dimethylacetal used as the starting compound can be prepared in the following manner.
A solution prepared from 3.6 g of magnesium and 24.1 g of cyclopentylmethyl bromide in 75 ml of anhydrous ether is treated with 16.2 ml of methyl orthoformate while stirring at 0 ° C. over the course of about 60 minutes, whereupon the mixture is about 15 ml Is left for hours at room temperature. Then, after adding 150 ml of anhydrous benzene, the ether is distilled off and the distillation residue is refluxed for 2 hours, cooled and shaken with a saturated aqueous ammonium chloride solution.
The organic layer is separated from the aqueous layer and this is extracted with ether, whereupon the combined organic solutions are dried with magnesium sulfate, the solvents are distilled off and the residue is distilled in vacuo.
Cyclopentylacetaldehyde dimethylacetal distills at 66-74 ° C./10 mm Hg. <I> Example 3 </I> A mixture of 20 g of bis (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) disulfide, 10.1 ml of phenyl acetaldehyde, 20 mg of p-toluenesulfonic acid and 125 ml Propanol- (2) is refluxed for 31/9 hours and then cooled and mixed with 125 ml of water.
The crystalline reaction product is filtered off, washed with 50% aqueous propanol- (2) and dried.
The bis-7- (3-benzyl 6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide melts at 171-171.5 ° C. (dec.) Suspension of 6 g of bis-7- (3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide in 14 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution are in the Run for about 30 minutes with vigorous stirring and cooling at 18-22 C 2,
6 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution were added dropwise. The reaction solution, which contains the formed sodium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiacine-1,1-dioxide-7-sulfinic acid, is diluted with 20 ml of water, cooled to 5-100 C and then slowly added dropwise with vigorous stirring at 10-150 C with simultaneous supply of 400 ml of chlorine in 100 ml of 4N hydrochloric acid in a partially evacuated reaction vessel, the chlorine supply being regulated so
that the reaction mixture contains a slight excess of chlorine. The reaction mixture is then stirred for 20 minutes, whereupon the filtered amorphous reaction product is washed with water, dried over phosphorus pentoxide in vacuo, dissolved in 50 ml of acetic acid, treated with activated charcoal, precipitated as a crystalline substance by adding 50 ml of water and twice more in is recrystallized in the same way from acetic acid / water.
The 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride obtained melts at 140-141.5 ° C. and is used for the production of 3-benzyl 6-trifluoro methyl-7- (N-R3-N-R1-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes according to Example 1 are used.
<I> Example 4 </I> A mixture of 2.7 g of bis (2-trifluoro-methyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) disulfide, 10 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution and 25 ml of ethanol 2.5 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution are added dropwise with stirring and the reaction mixture is heated on a steam bath for 10 minutes, then treated with 10 ml of n-butanol and evaporated in vacuo to a volume of 50 ml.
The precipitated potassium salt of 2-trifluoromethyl-4-. amino-5-sulfamyl-benzenesulfonic acid is washed with n-butanol and dried. 7 <max: 260 m @ ,.
A mixture of 2 g of the potassium salt of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamylbenzenesulfonic acid, 1.2 ml of phenylacetaldehyde, 10 mg of p-toluenesulfonic acid, 18 ml of n-butanol and 2 ml of water is heated on a steam bath for 30 minutes and then cooled, whereupon the precipitated crystalline potassium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,
1-Dioxyd-7-sulfonic acid is filtered off, washed with n-butanol and dried. 7. max: 266 with. A mixture of 1.5 g of the potassium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonic acid, 1.5 g of phosphorus penta - Chloride and 0.9 ml of phosphorus oxychloride is heated for 15 minutes on a steam bath, cooled and poured into 50 ml of ice water.
The precipitated substance is filtered off, washed with cold water and dried over phosphorus pentoxide. By implementation of the 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl obtained - chlori: des with ammonia in the manner indicated in Example 1 3-benzyl-6-thiifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 226-2280 ° C. is obtained.
<I> Example 5 </I> 450 mg of bis-7- (3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide According to Example 3, in 10 ml of benzene, 60 ml of 0.2N hydrochloric acid, which is saturated with chlorine at room temperature, is added and the mixture is shaken vigorously for 4 hours, whereupon the benzene phase is separated from the aqueous phase, washed with water and is dried with magnesium sulfate.
The benzene is driven off in vacuo and the residue is mixed with 5 ml of tertiary butanol. Dry ammonia is bubbled through the resulting solution for 5 minutes and then the excess ammonia is removed in vacuo. A mixture of oil and crystals is precipitated by adding hexene and after about 15 hours the solvent is decanted off and the solvent adhering to the reaction product is removed in vacuo. After adding 5 ml of water, it is filtered and the crystalline substance is washed with water, dried and recrystallized from methanol / water.
The 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-su, ifamyl-3,4-dihyd @ ro -1,2,4 -benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 226-228 C.