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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl- 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-lJ-dioxyden der allgemeinen Formel :
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in der R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine mono-phenylsubstituierte Methyl- oder Äthylgruppe bezeichnet, durch welches, im technischen Massstab, aus leicht zugängigen Ausgangsstoffen hohe Ausbeuten der Dioxyde erhalten werden, die insbesondere wegen ihrer starken diuretischen Wirkung wertvolle Chemotherapeutika sind.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass 3- Trifluormethyl-anilin durch Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure in 3- Trifluormethyl-anilinium-hydrogensulfat und dieses durch Erhitzen in eine Trifluormethylanilinmonosulfonsäure umgewandelt wird, worauf die erhaltene Monosulfonsäure nacheinander zunächst mit Chlorsulfonsäure und dann mit Thionylchlorid zum 5-Trifluormethyl-anilin- 2, 4-disulfonylchlorid umgesetzt und dieses durch Reaktion mit Ammoniak in 5- Trifluormethyl-2, 4-di- sulfamyl-anilin umgewandelt und das erhaltene Disulfamylanilin mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel :
RCHO, in der R die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat des Aldehyds zum entsprechenden 3-R-substituierten 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd umgesetzt wird.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Umwandlung des in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen 3-Trifluormethyl-anilinium-hydrogensulfates in eine Trifluormethylanilinmonosulfonsäure durch Erhitzen, z. B. auf etwa 180 C, vorzugsweise mit einem Hydrogensulfat durchgeführt, das keine oder so gut wie keine Schwefelsäure enthält, wodurch die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten herabgesetzt oder sogar vermieden werden kann. Ein so gut wie schwefelsäurefreies 3- Trifluormethyl-anilinium-hydro- gensulfat kann in einfacher Weise durch Anwendung von äquivalenten oder nahezu äquivalenten Mengen konzentrierter Schwefelsäure und 3-Trifluormethyl-anilin für die, zweckmässig bei Zimmertemperatur erfolgende, Herstellung des Hydrogensulfates erzielt werden.
Die durch Erhitzen des Hydrogensulfates gebildete Monosulfonsäure ist wahrscheinlich zur Hauptsache 5-Trifluormethyl-aninin-2-sulfonsäure, aber das Reaktionsprodukt kann auch zur Hauptsache 3- Trifluormethyl-anilin-4-sulfonsäure sein oder ein Gemisch der beiden Sulfonsäuren.
Die weitere Sulfonierung der durch die ersten beiden Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Trifluormethylanilinmonosulfonsäure durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure, z. B. bei etwa 125 C, wird vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge wasserfreier Schwefelsäure ausgeführt, die eine geringe Menge Schwefeltrioxyd enthalten kann, um mit Sicherheit die Anwesenheit von Wasser auszuschliessen, das zu einer Zersetzung der Chlorsulfonsäure führen könnte. Die Anwesenheit von wasserfreier Schwefel- säure im Reaktionsgemisch erleichtert die Bildung der 5- Trifluormethyl-anilin-2, 4-disulfonsäure aus der Trifluormethylanilinmonosulfonsäure und erhöht dadurch die Disulfonsäureausbeute.
Es ist ferner zweck-
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mässig, dem Reaktionsgemisch ein verhältnismässig niedrig siedendes inertes Lösungsmittel, z. B. 1, 2- Dichlor-äthan oder Tetrachloräthan, zuzusetzen, wodurch die Entfernung des durch die Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffes aus dem Gemisch erleichtert wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei einer niedrigeren Temperatur, z. B. 60-90 C, mit Thionylchlorid versetzt, wodurch die vorhandene 5-Tri- fluormethyl-anilin-2, 4-disulfonsäure in 5- Trifluormethyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid umgesetzt wird.
Dieses Sulfonylchlorid wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert, vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachloräthan oder 1, 2-Dichloräthan in Gegenwart von Wasser.
Die vierte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, in der das in der dritten Verfahrensstufe gebildete 5- Trifluormethyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid durch Reaktion mit Ammoniak in 5- Trifluormethyl-2, 4-di- sulfamyl-anilin umgewandelt wird, kann mit wässerigem Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methylenchlorid, Tetrachloräthan oder 1, 2-Dichlor-äthan, bei Zimmertemperatur oder einer in der Nähe liegenden Temperatur durchgeführt werden, und das gebildete 5- Trifluormethyl-2, 4-di- sulfamyl-anilin wird dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch Kristallisation.
In der letzten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das durch die vierte Verfahrensstufe her-
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derivat ersetzt werden, z. B. durch ein Polymerisat oder Acetal oder eine Bisulfitverbindung oder das Cyanhydrin des Aldehydes oder durch einen dem Aldehyd entsprechenden < x-Halogenalkyläther, Vinylester, Vinyläther oder durch ein 1, 1-Dijod-alkan, das dem Aldehyd entspricht. Die Reaktion des Disulfamylanilins mit dem Aldehyd oder Aldehydderivat wird zweckmässig durch eine geringe Menge einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, als Katalysator beschleunigt und durch Erhitzen in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, durchgeführt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden hohe Ausbeuten an 3-substituierten 6-Trifluormethyl-
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an Chlorsulfonsäure in die 5- Trifluormethyl-anilin-2, 4-disulfonsäure umgewandelt wird, sondern durch zwei getrennte Sulfonierungsreaktionen, von denen die erste Reaktion milde und ohne wesentliche Zersetzung von 3-Trifluormethyl-anilin verläuft, während die zweite Reaktion keinen grossen Überschuss an Chlorsulfonsäure erfordert.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird im nachstehenden Beispiel näher erläutert.
Beispiel : 30, 0 kg konzentrierte Schwefelsäure wird unter Rühren und Kühlung mit 48, 3 kg 3-Trifluormethylanilin gemischt, worauf das Rühren bis zur Bildung eines homogenen Gemisches fortgesetzt wird. Es tritt langsam eine Verfestigung des Gemisches ein, und das so erhaltene feste 3-Trifluormethyl-anilinium- hydrogensulfat wird 6 Stunden lang auf etwa 1800 C erhitzt, wodurch 68, 4 kg einer Trifluormethylanilinmonosulfonsäure erhalten werden.
Ein Gemisch von 62, 5 kg dieser Trifluormethylanilinmonosulfonsäure, 50 1 Chlorsulfonsäure, 6 1 wasserfreier Schwefelsäure mit 13% S03 und 351 Tetrachloräthan wird etwa 2 Stunden lang auf 110 C erhitzt, worauf die Temperatur des Gemisches im Laufe von 60 Minuten nach und nach auf 125 C erhöht und 5 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch, das die gebildete 5-Trifluor- methyl-anilin-2, 4-sulfonsäure enthält, wird im Laufe von 2 Stunden auf ungefähr 700 C abgekühlt, und dann werden als Verdünnungsmittel etwa 501 Chlorsulfonsäure zugesetzt, wodurch die Temperatur auf zirka 60 C fällt.
Danach werden im Laufe von 6 Stunden 601 Thionylchlorid langsam zugegeben und das Gemisch wird zunächst auf etwa 73 C erhitzt und dann auf 25 0 C abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von 100 kg zerkleinertem Eis, 1001 Wasser und 8011, 2-Dichlor-äthan gegossen und dann zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von zirka 0 C mit Eis versetzt. Es bilden sich eine organische und eine obere wässerige Phase, die entfernt wird, worauf die aus einer halbfesten Masse bestehende organische Phase zweimal mit je 700 1 Wasser gewaschen und darauf mit 40 11, 2-Dichlor-
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Trifluormethyl-anilin-2, 4-di-sulfonylchlorid.
Das erhaltene flüssige Produkt wird einem Gemisch von 2401 25% igem Ammoniakwasser und 100 kg zerkleinertem Eis mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unter 15 C liegt, worauf das Gemisch durch Kühlung 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten und danach mit etwa 13001 Wasser verdünnt wird. Nach Erhitzen auf etwa 35 C wird die gebildete wässerige Lösung von der 1, 2-Dichlor-äthanschicht abgetrennt, auf etwa 55 C erhitzt und mit einer solchen Menge 40%iger Schwefelsäure versetzt, dass der pH-Wert bei 7, 0-7, 5 liegt. Nach Abkühlen auf etwa 15 C wird das während der Neutralisation und Abkühlung ausgeschiedene 5- Trifluormethyl-2, 4-disulfamyl-anilin abfiltriert, dreimal mit je 501 Wasser gewaschen und bei 80 C getrocknet.
Auf diese Weise werden 43, 5 kg
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Filtrat wird mit 421 Wasser und etwa 100 ml Essigsäure verdünnt und am Rückfluss auf etwa 80 C erhitzt. Im Laufe von etwa 2, 5 Stunden werden dem siedenden Gemisch zunächst langsam und dann schneller 3, 8 kg Phenylacetaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 3-5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt wird. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit einem Gemisch von 3, 51 Aceton, 11 Butanol und 5, 51 Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Es werden 11, 7 kg
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<tb>
<tb> 4-dihR <SEP> Aldehyd <SEP> oder <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> Aldehydderivat
<tb> Methyl- <SEP> Vinylacetat <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 246
<tb> Äthyl-Propionylaldehyd <SEP> 255, <SEP> 5-256 <SEP>
<tb> n-Propyl-n-Butylaldehyd <SEP> 232-233 <SEP>
<tb> Isopropyl-Isobutyraldehyd <SEP> 244-245 <SEP>
<tb> n-Butyl- <SEP> n-Valeraldehyd <SEP> 216,5-217,5
<tb> n-Pentyl-Caproaldehyd <SEP> 190-191, <SEP> 5 <SEP>
<tb> n-Hexyl-Enanthaldehyd <SEP> 178-179 <SEP>
<tb> ss-Phenyläthyl-ss-Phenylpropionaldehyd <SEP> 235-236 <SEP>
<tb> α-Phenyläthyl- <SEP> α-Phenylpropionaldehyd <SEP> 242-243,5
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-l. l-dioxyden der allgemeinen Formel :
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Trifl. uormethyl-aniliniumhydrogensulfatFormel :
RCHO, in der R die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat des Aldehydes zum entsprechenden 3-R-substituierten 5-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd umgesetzt wird.
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The invention relates to a process for the preparation of 3-substituted 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1J-dioxydes of the general formula:
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in which R denotes an alkyl group with 1-6 carbon atoms or a mono-phenyl-substituted methyl or ethyl group, by means of which, on an industrial scale, high yields of the dioxides are obtained from easily accessible starting materials, which are valuable chemotherapeutic agents especially because of their strong diuretic effect.
The process according to the invention consists in that 3-trifluoromethyl-aniline is converted into 3-trifluoromethyl-anilinium hydrogen sulfate by reaction with concentrated sulfuric acid and this is converted into a trifluoromethylaniline monosulfonic acid by heating, whereupon the monosulfonic acid obtained is first converted into 5-trifluoromethyl-aniline-2, 4-disulfonyl chloride reacted and this converted by reaction with ammonia into 5-trifluoromethyl-2, 4-disulfamyl-aniline and the disulfamylaniline obtained with an aldehyde of the general formula:
RCHO, in which R has the above meaning, or a reactive derivative of the aldehyde to the corresponding 3-R-substituted 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxide is implemented.
In the process according to the invention, the conversion of the 3-trifluoromethyl anilinium hydrogen sulfate obtained in the first process step into a trifluoromethyl aniline monosulfonic acid is carried out by heating, e.g. B. to about 180 C, preferably carried out with a hydrogen sulfate which contains no or almost no sulfuric acid, whereby the formation of undesirable by-products can be reduced or even avoided. A virtually sulfuric acid-free 3-trifluoromethyl anilinium hydrogen sulfate can be achieved in a simple manner by using equivalent or nearly equivalent amounts of concentrated sulfuric acid and 3-trifluoromethyl aniline for the preparation of the hydrogen sulfate, which is conveniently carried out at room temperature.
The monosulfonic acid formed by heating the hydrogen sulfate is probably mainly 5-trifluoromethyl-aninine-2-sulfonic acid, but the reaction product can also be mainly 3-trifluoromethyl-aniline-4-sulfonic acid or a mixture of the two sulfonic acids.
The further sulfonation of the trifluoromethylaniline monosulfonic acid obtained by the first two stages of the process according to the invention by reaction with chlorosulfonic acid, e.g. B. at about 125 C, is preferably carried out in the presence of a small amount of anhydrous sulfuric acid, which may contain a small amount of sulfur trioxide, in order to exclude with certainty the presence of water, which could lead to a decomposition of the chlorosulfonic acid. The presence of anhydrous sulfuric acid in the reaction mixture facilitates the formation of 5-trifluoromethyl-aniline-2,4-disulfonic acid from the trifluoromethylaniline monosulfonic acid and thereby increases the disulfonic acid yield.
It is also useful
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moderate, the reaction mixture a relatively low-boiling inert solvent, for. B. 1,2-dichloroethane or tetrachloroethane to be added, whereby the removal of the hydrogen chloride formed by the reaction from the mixture is facilitated. The resulting reaction mixture is then heated to a lower temperature, e.g. B. 60-90 C, mixed with thionyl chloride, whereby the existing 5-trifluoromethyl-aniline-2,4-disulfonic acid is converted into 5-trifluoromethyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride.
This sulfonyl chloride is isolated from the reaction mixture, preferably by extraction with an organic solvent such as methylene chloride, tetrachloroethane or 1,2-dichloroethane in the presence of water.
The fourth stage of the process according to the invention, in which the 5-trifluoromethyl-aniline-2, 4-disulfonyl chloride formed in the third process stage is converted into 5-trifluoromethyl-2, 4-disulfamyl-aniline by reaction with ammonia, can be carried out with aqueous Ammonia in the presence of an organic solvent, e.g. B. methylene chloride, tetrachloroethane or 1, 2-dichloroethane, can be carried out at room temperature or a nearby temperature, and the 5-trifluoromethyl-2, 4-disulfamyl-aniline formed is then isolated from the reaction mixture, for . B. by crystallization.
In the last stage of the process according to the invention, the fourth process stage
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be replaced by derivative, e.g. B. by a polymer or acetal or a bisulfite compound or the cyanohydrin of the aldehyde or by a <x -haloalkyl ether, vinyl ester, vinyl ether corresponding to the aldehyde or by a 1,1-diiodoalkane which corresponds to the aldehyde. The reaction of the disulfamylaniline with the aldehyde or aldehyde derivative is conveniently carried out by a small amount of an acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or acetic acid, accelerated as a catalyst and carried out by heating in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane.
The inventive method high yields of 3-substituted 6-trifluoromethyl
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of chlorosulfonic acid is converted into 5-trifluoromethyl-aniline-2,4-disulfonic acid, but by two separate sulfonation reactions, of which the first reaction proceeds mildly and without significant decomposition of 3-trifluoromethyl aniline, while the second reaction does not produce a large excess Requires chlorosulfonic acid.
The method according to the invention is explained in more detail in the following example.
Example: 30.0 kg of concentrated sulfuric acid is mixed with 48.3 kg of 3-trifluoromethylaniline while stirring and cooling, whereupon stirring is continued until a homogeneous mixture is formed. The mixture slowly solidifies, and the solid 3-trifluoromethylanilinium hydrogen sulfate thus obtained is heated to about 1800 ° C. for 6 hours, whereby 68.4 kg of a trifluoromethylaniline monosulfonic acid are obtained.
A mixture of 62.5 kg of this trifluoromethylaniline monosulfonic acid, 50 liters of chlorosulfonic acid, 6 liters of anhydrous sulfuric acid with 13% SO3 and 351 tetrachloroethane is heated to 110 C for about 2 hours, whereupon the temperature of the mixture gradually increases to 125 over the course of 60 minutes C and held at this temperature for 5 hours. The reaction mixture, which contains the 5-trifluoromethyl-aniline-2,4-sulfonic acid formed, is cooled to about 700 ° C. over the course of 2 hours, and then about 50 liters of chlorosulfonic acid are added as a diluent, bringing the temperature to about 60 ° C. falls.
Then 60 liters of thionyl chloride are slowly added over the course of 6 hours and the mixture is first heated to about 73 ° C. and then cooled to 25 ° C. The cooled reaction mixture is poured into a mixture of 100 kg of crushed ice, 100 liters of water and 8011 2-dichloroethane, and ice is then added to maintain a temperature of approx. An organic and an upper aqueous phase are formed, which is removed, whereupon the organic phase consisting of a semi-solid mass is washed twice with 700 liters of water each time and then with 40 11,2-dichloro
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Trifluoromethyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride.
The resulting liquid product is added to a mixture of 2401 25% ammonia water and 100 kg of crushed ice at such a rate that the temperature is below 15 C, whereupon the mixture is kept at this temperature by cooling for 1 hour and then with about 13001 water is diluted. After heating to about 35 C, the aqueous solution formed is separated from the 1,2-dichloroethane layer, heated to about 55 C and mixed with such an amount of 40% sulfuric acid that the pH value is 7.0-7. 5 lies. After cooling to about 15 ° C., the 5-trifluoromethyl-2,4-disulfamyl-aniline which separated out during the neutralization and cooling is filtered off, washed three times with 50 liters of water each time and dried at 80 ° C.
This way, it will be 43.5 kg
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The filtrate is diluted with 42 liters of water and about 100 ml of acetic acid and heated to about 80 ° C. under reflux. In the course of about 2.5 hours, 3.8 kg of phenylacetaldehyde are added slowly and then more rapidly to the boiling mixture, whereupon the mixture is refluxed for a further 3-5 hours and then cooled. The precipitated solid matter is filtered off and washed with a mixture of 3.51 acetone, 11.51 butanol and 5.51 water and then dried.
It will be 11.7 kg
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<tb>
<tb> 4-dihR <SEP> aldehyde <SEP> or <SEP> melting point <SEP> C
<tb> aldehyde derivative
<tb> methyl- <SEP> vinyl acetate <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 246
<tb> ethyl propionyl aldehyde <SEP> 255, <SEP> 5-256 <SEP>
<tb> n-Propyl-n-Butylaldehyde <SEP> 232-233 <SEP>
<tb> Isopropyl-isobutyraldehyde <SEP> 244-245 <SEP>
<tb> n-Butyl- <SEP> n-valeraldehyde <SEP> 216.5-217.5
<tb> n-pentyl caproaldehyde <SEP> 190-191, <SEP> 5 <SEP>
<tb> n-Hexyl-enanthaldehyde <SEP> 178-179 <SEP>
<tb> ss-phenylethyl-ss-phenylpropionaldehyde <SEP> 235-236 <SEP>
<tb> α-phenylethyl- <SEP> α-phenylpropionaldehyde <SEP> 242-243.5
<tb>
PATENT CLAIMS:
1.
Process for the preparation of 3-substituted 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1. l-dioxyden of the general formula:
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Trifl. Uormethyl anilinium hydrogen sulfate formula:
RCHO, in which R has the above meaning, or a reactive derivative of the aldehyde to the corresponding 3-R-substituted 5-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is implemented.