DE1445095A1

DE1445095A1 - Process for the preparation of substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes

Info

Publication number: DE1445095A1
Application number: DE19611445095
Authority: DE
Inventors: Nielsen Dipl-Ing Erling Juhl; Feit Dr Rer Nat Peter Werner
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1961-05-05
Filing date: 1961-05-05
Publication date: 1968-10-24

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden. Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren-,zur Herstellung von diuretisch und saluretisch wirksamen, bekannten und neuen substituierten 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel in der R1 ein Halogenatom, vorzu sweise c--.n Chlor- oder Bromatom, oder eine Triflucrmethylgruppe be- zeichnet, R` ein '.easserstoff_;.to:i, eire x@:iati- sche Kohlenwasserstoffgruppe mit höchstens n Kohyen- stoffatomen, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Cycloalkyi-oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe bezeichnet und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren Nitrogruppen oder veresterten oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen substituiert sind und R3 und R4 die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und ein :,;rasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyla.lkylgruppe, eine monocyclische cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine mit einer monocyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen-substituierte Alkylgruppe bezeichnen oder zusammen mit dem angeschlossenen Stickstoffatom einte heter-ocyclisciien Ring bezeichnen, z.B. eine Piper:idino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, währen R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl.- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.Process for the preparation of substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes. The invention relates to a new process for the preparation of known and new substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the general formula which are active in diuretic and saluretic activity in which R1 is a halogen atom, preferably c -. n chlorine or bromine atom, or a trifluoromethyl group draws, R` a '.easserstoff _ ;. to: i, eire x @: iati- cal hydrocarbon group with at most n Kohyen- Substance atoms, a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group, for example a cycloalkyl or cycloalkenyl group with 3-6 carbon atoms, an alkyl group substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group with 3-6 carbon atoms or a phenyl, phenylalkyl or phenylalkenyl group and these groups optionally with one or more Halogen atoms or are substituted with one or more nitro groups or esterified or etherified hydroxy or mercapto groups and R3 and R4 have the same or different meanings and a:,; hydrogen atom or an alkyl group, a phenyl group, a phenyl alkyl group, a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group, for example, denote a cycloalkyl group or cycloalkenyl group having 3-6 carbon atoms or an alkyl group substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group having 3-6 carbon atoms or connected together with the A nitrogen atom denotes a heterocyclic ring, for example a piper: idino, pyrrolidino or morpholino group, while R5 denotes a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl group with at most 6 carbon atoms.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht r.-darin, dass ein Disulfid der allgemeinen Formel in der R1 und R5 die obige Bedeutung haben, durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen, Umwandlung der durch diese Spaltung gebildeten Sulfin- oder Sulfonsäuregruppe in eine Sulfonylhalogenidgruppe und Cyclisierung durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 - CHO III. in der R2 die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehydes in das entsprechende 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel umgewandelt und dieses anschliessend mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R3 _ NH - R4 V in der R3. und R4 die obige Bedcttung haben, umgesetzt wird. Die beim-neuen Verfahren als Ausgangsverbindungen angewendeten Disulfide der allgemeinen Formel II sind bisher nicht bekannte Verbindungen, die in folgender Weise hergestellt werden können. Herstellung der Ausgangsverbindungen.The inventive method consists in that a disulfide of the general formula in which R1 and R5 have the above meaning, by oxidative cleavage of the bond between the two sulfur atoms, conversion of the sulfinic or sulfonic acid group formed by this cleavage into a sulfonyl halide group and cyclization by reaction with an aldehyde of the general formula R2 - CHO III. in which R2 has the above meaning, or with a reactive derivative of such an aldehyde into the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide of the general formula converted and this then with ammonia or an amine of the general formula R3 _ NH - R4 V in the R3. and R4 have the above consideration, is implemented. The disulfides of the general formula II used as starting compounds in the new process are hitherto unknown compounds which can be prepared in the following manner. Preparation of the starting compounds.

A. Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)--disulfid. -Eine Lösung von 60 ml Brom in 90 ml Essigsäure wird im Laufe von etwa 90 Minuten unter starkem Rühren bei einer Temperatur von 15-20°C einem Gemisch von 120 g 3-Trifluormethyl-6-sulfamyl-anilin, 190 g Ammoniumthiocyanat und 360 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 weitere Stunden gerührt und dann mit 1,5 Liter Eiswasser versetzt, wodurch die vorhandenen anorganischen Salze gelöst und die Ausscheidung des organischen Reaktionsproduktes abgeschlossen wird. Nach gühlung.des Reaktionsgemisches, 45 Minuten, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1,2 Liter Methanol gelöst und filtriert und der Filterrest wird mit 9oo ml IN2ethanol versetzt. Das vereinigte Filtrat wird mit 1,85 Liter Wasser gewaschen und auf etwa 111°C abgekühlt, worauf der ausgeschiedene Stoff isoliert und mit Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt bei 212,5--214,5°C. Ein Gemisch von 120 g des erhaltenen 2- -Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthio- cyanates mit 1,3 Liter 2,5%iger wässriger Ammoniak-. lösung-wird unter kräftigem Rühren 45 Minuten auf 80°C erhitzt und anschliessend gekühlt, wobei sich das kristalline Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-F- -sulfamyl-phenyl)-disulfid mit Schmelzpunkt 265,5-266,5°C abscheidet. In analoger Weise können die entsprechen- den in den 2-Stellungen halogensubstituierten Di- sulfide hergestellt werden. B. Bis-(2-trifluormethyl-4-amino-5-N-methylsulf- amyl-j&enyl )-disulfid. 50 g 4-Trifluormethyl-2-amino-benzol- eulfonylchlorid werden in kleinen Mengen 200 ml einer wässrigen 33%igen Methylaminlösung bei. -5°C unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch durch Stehenlaosen im Laufe von 2 Stunden auf Zimmer- temperatur erwärmt und anschliessend das über- ochüssige Methylamin auf einem Dampfbad abdestil- liert wird. Der ölige Destillationsrest bildet beim Abkühlen Kristallklumpen, die nach Zer- kleinerung mit Wasser gewaschen und aus Athanoi,` Waaser umkristallisiert werden. Das erhaltene 5-erifluormethyl-2-N-methylsulfamyl-tinilin schmil.zt bei. 98.d.-990c. Ein Gemisch von 6,35 g des erhaltenen 5-erifluorinethyl-?-N-methylsulfamyl-anilins, 9,`l g kal.umthi-ecvanat ind 30 ' ml Essigsäure wird im Laufe von etwa-60-0,0 Minuten unter Rühren bei 10-15°0 mit einer Lösung von 2,4 ml Brom in-10 ml Essigsäure versetzt. Das Eeaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur etwa 22 Stunden gerührt, mit 'Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Zusatz von 200 ml Wasser zum Filtrat, das auch die zum Waschen des Filterrestes verwendete Essigsäure, 20 ml, enthält, wird das Reaktionsprodukt ausgem fällt, abfiltriert und in 30 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung nach erneuter Behandlung mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 90 ml Waower versetzt wird. Das hierdurch ausgeschiedene 2-Trifluormethyl-Q--amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanat schmilzt nach Umkristallisation aus Essigsäure bei 117-1190C-3 g des erhaltenen 2-Trifluormethyl-4--amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanates werden in einem Gemisch von 15 ml Äthanol und 36 ml einer 2,5%igen wässrigen Ammoniaklösung unter Rühren 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wird. Die ausgeschiedenen und mit 25%igem wässrigen Äthanol gewaschenen Kristalle, die bei 237-2380C schmelzen, werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Bis-(2-1rifluormethyl-4-amino-5-N-methylsulfa.myl-phenyl )--disulfid schmilzt bei 239-2410C. A. Bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) disulfide. -A solution of 60 ml of bromine in 90 ml of acetic acid is in the course of about 90 minutes with vigorous stirring at a temperature of 15-20 ° C a mixture of 120 g of 3-trifluoromethyl-6-sulfamyl-aniline, 190 g of ammonium thiocyanate and 360 ml of acetic acid added. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours and then admixed with 1.5 liters of ice water, whereby the inorganic salts present are dissolved and the separation of the organic reaction product is completed. After cooling the reaction mixture for 45 minutes, the reaction product is filtered off, washed with water and dissolved in 1.2 liters of methanol and filtered, and 900 ml of IN2ethanol are added to the filter residue. The combined filtrate is washed with 1.85 liters of water and cooled to about 111 ° C., whereupon the precipitated material is isolated and washed with water. The 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthiocyanate thus obtained melts at 212.5-214.5 ° C. A mixture of 120 g of the obtained 2- -Trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenylthio- cyanates with 1.3 liters of 2.5% aqueous ammonia. solution-becomes with vigorous stirring for 45 minutes 80 ° C heated and then cooled, whereby the crystalline bis (2-trifluoromethyl-4-amino-F- -sulfamyl-phenyl) -disulfide with melting point 265.5-266.5 ° C separates. In an analogous way, the corresponding the halogen-substituted di- sulfides are produced. B. Bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulf- amyl-j & enyl) disulfide. 50 g of 4-trifluoromethyl-2-aminobenzene eulfonyl chloride are added in small amounts 200 ml an aqueous 33% methylamine solution. -5 ° C added with stirring, whereupon the mixture passed through Stand up for 2 hours in the room temperature and then the over- distill off the remaining methylamine on a steam bath. is lated. The oily distillation residue forms crystal clumps on cooling, which after disintegration Washed down with water and removed from Athanoi, ` Waaser to be recrystallized. The received 5-erifluoromethyl-2-N-methylsulfamyl-tiniline melts at. 98.d.-990c. A mixture of 6.35 g of the obtained 5-erifluorinethyl -? - N-methylsulfamyl-aniline, 9, `lg kal.umthi-ecvanat ind 30 'ml acetic acid is used in the course of about -60-0.0 minutes with stirring at 10-15 ° 0 with a solution of 2.4 ml of bromine in 10 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred at the same temperature for about 22 hours, treated with activated charcoal and filtered. By adding 200 ml of water to the filtrate, which also contains the acetic acid used to wash the filter residue, 20 ml, the reaction product is precipitated, filtered off and dissolved in 30 ml of methanol, whereupon the solution is filtered after renewed treatment with activated charcoal and the filtrate 90 ml Waower is added. The 2-trifluoromethyl-Q-amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanate which separated out as a result melts after recrystallization from acetic acid at 117-1190C-3 g of the 2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenylthiocyanate obtained heated in a mixture of 15 ml of ethanol and 36 ml of a 2.5% aqueous ammonia solution with stirring for 30 minutes on the steam bath, whereupon the reaction mixture is cooled. The crystals which have separated out and washed with 25% strength aqueous ethanol, which melt at 237-2380C, are recrystallized from ethanol. The bis (2-1rifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfa.myl-phenyl) disulfide obtained melts at 239-2410C.

In analoger Weise können die entsprechenden in den 2-Stellungen halogensubstituierten und/ oder in den 5-Stellungen mit anderen Alkylgruppen oder mit Alkenylgruppen N-substituierten Disulfide hergestellt werden.In an analogous manner, the corresponding halogen-substituted ones in the 2-positions can be used and / or in the 5-positions with other alkyl groups or with Alkenyl groups N-substituted disulfides are prepared.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Umwandlung des Disulfides der allgemeinen Formel II in das als letztes Zwischenprodukt hergestellte 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1--dioxyd-7-sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV in verschiedener Weise erfolgen.In the process according to the invention, the conversion of the disulfide of the general formula II into the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide prepared as the last intermediate of the general formula IV take place in various ways.

Bei einer zweckmässigen Ausführungsform für diese Reaktionsfolge wird das angewendete Disulfid der allgemeinen Formel-II zunächst durch oxydative Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Schwefelatomen in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzolsulfinsäure umgewandelt. Diese oxydative Aufspaltung kann zweckmässig mit Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart von wässrigem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden, wodurch " das Alkalimetallsalz der Sulfinsäure erhalten wird.In an expedient embodiment for this reaction sequence the disulfide of the general formula II used initially by oxidative splitting the bond between the two sulfur atoms in two molecules of the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfinic acid. This oxidative breakdown can conveniently with hydrogen peroxide in the presence of aqueous alkali metal hydroxide, preferably at room temperature, whereby "the alkali metal salt the sulfinic acid is obtained.

Die erhaltene Sulfinsäure wird in der nächsten Reaktionsstufe durch Umsetzung mit einem Halogen, z.B. mit Chlor oder Brom, in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R1=4-aminow5-N-R5--sulfamyl-benzolsulfonylhalogenid umgewandelt.The sulfinic acid obtained is used in the next reaction stage Reaction with a halogen, e.g. with chlorine or bromine, in the presence of water in the corresponding 2-R1 = 4-aminow5-N-R5 - sulfamyl-benzenesulfonyl halide converted.

Wenn in der ersten Stufe dieser Reaktionsfolge ein Alkalimetallsalz der Sulfinsäure gebildet worden ist, kann das Reaktionsgemisch nach Ansäuerung direkt für die Umsetzung verwendet werden, denn diese wird zweckmässig in einem Lösungsmittel für die Sulfinsäure ausgeführt, in dem das gebildete Halogenid unlöslich ist, und Wasser ist ein geeignetes Lösungsmittel .mit dieser Eigenschaft. Zur Vermeidung von unerwünschten Nebenreaktionen werden vorzugsweise äquimolare Mengen Halogen und Sul$insäure verwendet.-Das -' erhaltene Benzolsulfonylhalogenid wird in der dritten Stufe der Reaktionsfolge durch Umsetzung mit einem Aldehyd: der allgemeinen Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehydes, z.B. einem Polymer oder Acetal, zum entsprechenden 2-R5-3-R2-3,4-dihydro--6-R1-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid cyclisiert. Diese Cyclisierung gelingt in überraschender Weise und gibt vorzügliche Ausbeuten, wenn sie in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Es wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das eine Entfernung des bei der Cyclisierung gebildeten Wassers oder Alkohols durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel während der Reaktion ermöglicht.If in the first stage of this reaction sequence an alkali metal salt the sulfinic acid has been formed, the reaction mixture can be acidified directly used for implementation because this will be appropriate carried out in a solvent for the sulfinic acid, in which the halide formed is insoluble, and water is a suitable solvent with this property. In order to avoid undesirable side reactions, equimolar Quantities of halogen and sulphonic acid used.-The benzenesulphonyl halide obtained in the third stage of the reaction sequence by reaction with an aldehyde: of the general formula III or a reactive derivative of such an aldehyde, e.g. a polymer or acetal, to the corresponding 2-R5-3-R2-3,4-dihydro-6-R1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide cyclized. This cyclization succeeds in a surprising manner and gives excellent results Yields when carried out in an inert solvent. It will preferably a solvent is used which removes that formed in the cyclization Water or alcohol by azeotropic distillation with the solvent during allows the reaction.

Die Cyclisierungsreaktion kann durch Anwesenheit. einer katalytischen Menge einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, beschleunigt werden.The cyclization reaction can be carried out by the presence. a catalytic Amount of a strong acid, e.g. p-toluenesulfonic acid.

Bei einer zweit-,en zweckmässigen Ausführunr;sform für die zur Bildung des #,4-l)ihydro--1, 2, 4-benzothiadiazi.ri-Z. ,1-di oxyd-'%-aijlioiiy@iialo- genides der allgemeinen Formel IV führende Reak- tionsfolge wird das angewendete Disulfid der all- gemeinen Pormel-II durch Oxydation zunächst in zwei Moleküle der entsprechenden 2-R1-4-amino-5- -x-R5-eulfanrl-benzolsulfonsäure umgewandelt, diese durch Reaktion mit einem Aldehyd der allge- meinen -Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehydes zur entsprechen- . den 2-R5-3 R2-6-R 1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- eJn-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure eyclisiert und an- . sohlieseend zum entsprechenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4- -di3ydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7- . -aultomrlhalogenid halogeniert. Die Oxydation unter Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden retelatomen Wird zweckmässig mit Wasseratoff- saeoxyd in einer wässrigen Alkalimetallhydroxyd- lßets4b $l* vöttugeweise ein mit Wasser mischbares org»ioohee euug»ittel wie Methanol oder Äthanol oott, bo:i einer Temperatur bis zum Siedepunkt d,» .ogo.st;hes durchgeführt, vorzugsweise mit ein** terlen Überschuss des Oxydationsmittels, um die &»käioa zu beschleunigen. Das erhaltene Äit&llzalz. der gebildeten Sulfonsäure .kann da» rslg ohne Preisetzung der Säure in der,gle-iek*e Ve:ise wie bei der ersten Ausführungs- fbra dieser 2tionnfolge z= Alkalimetallsalz der omohen.em 3,4.=Dihydroy-1,2,4-benzothiadia- zin-1,1-dioxyd-7-sulfensäure cyclisiert werden, aber es bietet keinen besonderen Verteil, das- bei der Cyclisierung gebildete Nebenprodukt wie- Wasser oder Alkohol während der Reaktion durch azeotro-pe Destillation aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Cyelisierungsprodukt wird zweckmässig als Alkalimetallsalz mit einem Halogenierungsmittel zum_entsprechenden Sulforyl- halogenid der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Besonders geeignete Halogenierungsnittel sind Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid. . Bei einer weiteren zweckmässigen Aus- führungsform für die zur Bildung des 3,4-Dihydro- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalo- genides der allgemeinen Formel IV führende Reak- tionsfolge wird das Disulfid der allgemeinen For- mel II zunächst durch Reaktion mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III oder einem reaktions- fähigen Derivat eines solchen Aldehydes zum ent- sprechenden Bis-7-(2-R5-3 R'2-fi-R1-3,4-dlhydro- -1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxyd)-disulfd cyclisiert. Diese Cyclisierung kann in der .gleicher Weise wie die Cyclisierung bei der zweiten Aus- führung aform für die Reaktionsfolge und zwar mit dem Disulfid durchgeführt werden. Paz erhta.Ltene- Cyclisierungsprodukt kann d"tn-ri in zwei Stufen durch Oxydation zu zwei Molekülen der entsprechenden 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfinsäure und anschliessende Umsetzung mit einem Halogen in Gegenwart von Wasser in das entsprechende 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro--1,2,4-benzothiadi.s.zin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden. Diese beiden Stufen können in gleicher Weis e. wie die ersten beiden Stufen bei der ersten Ausführungsform der Reaktionsfolge durchgeführt werden. Das Cyclisierungsprodukt des Disulfides kann aber auch durch eine einzige Reaktionsstufe direkt in das entsprechende Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden, zweckmässig durch Umsetzung mit Chlor in Gegenwart von Wasser. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus zwei Phasen bestehenden System mit einer Lösung von Chlor in Salzsäure und einer Lösung des Cyclisierungsproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.In a second, expedient embodiment for the formation of the #, 4-l) ihydro - 1, 2, 4-benzothiadiazi.ri-Z. , 1-dioxide - '% - aijlioiiy @ iialo- genides of the general formula IV leading reaction tion follow is the applied disulfide of general common Pormel-II by oxidation initially in two molecules of the corresponding 2-R1-4-amino-5- -x-R5-eulfanrl-benzenesulfonic acid converted, this by reaction with an aldehyde of the general mean Formula III or a reactive one Derivative of such an aldehyde for the corresponding . the 2-R5-3 R2-6-R 1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- e J n-1,1-dioxide-7-sulfonic acid eyclized and an- . bottom end to the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4- -di3ydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7- . -aultomrlhalide halogenated. The oxidation to cleave the bond between the two retelatomen Is expediently used with water saeoxide in an aqueous alkali metal hydroxide lßets4b $ l * vöttueweitlich a miscible with water org »ioohee euug» means such as methanol or ethanol oott, bo: i a temperature up to the boiling point d, » .ogo.st; hes done, preferably with a small excess of the oxidizing agent, to speed up the & »käioa. The received Äit & llzalz. of the sulfonic acid formed .can that without sacrificing the acid in the, gle-iek * e Ve: ise as in the first execution For this 2tionnsequence z = alkali metal salt der omohen.em 3,4. = Dihydroy-1,2,4-benzothiadia- zin-1,1-dioxide-7-sulfenic acid are cyclized, but it offers no special distribution that- by-product formed during the cyclization such as Water or alcohol during the reaction azeotropic distillation from the reaction mixture to remove. The cyelization product becomes useful as an alkali metal salt with a Halogenating agent for the corresponding sulforyl halide of the general formula IV implemented. Particularly suitable halogenating agents are Phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and Thionyl chloride. . In the event of a further expedient training management form for the formation of the 3,4-dihydro- -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonylhalo- genides of the general formula IV leading reaction the disulphide of the general formula mel II initially by reaction with an aldehyde of the general formula III or a reactive capable derivative of such an aldehyde to speaking Bis-7- (2-R5-3 R'2-fi-R1-3,4-dlhydro- -1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide cyclized. This cyclization can take place in the same Way as the cyclization in the second exit management aform for the reaction sequence with the disulfide can be carried out. Paz receives Lten- Cyclization product can d "tn-ri in two stages by oxidation to two molecules of the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfinic acid and subsequent reaction with a halogen in the presence converted by water into the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadi.s.zin-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide of the general formula IV will. These two stages can e. how the first two steps are carried out in the first embodiment of the reaction sequence. The cyclization product of the disulfide can, however, also be converted directly into the corresponding sulfonyl halide of the general formula IV by a single reaction stage, expediently by reaction with chlorine in the presence of water. This reaction is preferably carried out in a two-phase system with a solution of chlorine in hydrochloric acid and a solution of the cyclization product in a water-immiscible organic solvent.

In der letzten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 2-R5-3-R2-6-R1-3j4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylhalogenid mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel V zum gewünschten substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazi-n-1,1-d4oxyd der allgemeinen Yormel#gesetzt. Diese wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzursweise tertiärem Butanol, ausgeführt, wobei die Reaktion durch schwaches Erwärmen beschleunigt werden kann.In the last step of the process according to the invention, the 2-R5-3-R2-6-R1-3j4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide becomes substituted with ammonia or an amine of the general formula V to give the desired one 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazi-n-1,1-d4oxide of the general formula # set. These is expedient in an organic solvent, vorzursweise tertiary Butanol, carried out, the reaction being accelerated by gentle heating can.

Das Verfahren.gemäss der Erfindung zeichnet sich gegenüber bekannten Verfahren zur Her-.stellung von substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4--benzothiadiazin-1,1-diöxyden dadurch aus, dass es die Herstellung von stark wirksamen-Verbindung-.en der allgemeinen Formel I mit Substituenten R3, R4 -und R5 ermöglicht, die alle untereinander verschieden sind oder von denen nur-zwei Substituenten gleich sind, wie es z.B. bei den hochwirksamen substituierten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel I der 'Fall ist, in der R1 eine Trifluormethylgruppe, R2 eine n-Pentyl- oder Benzylgruppe, R3 eine Benzylgruppe und R4 und R5 jedesmal ein Wasserstoffatom bezeichnen.The method according to the invention is distinguished from known ones Process for the production of substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides in that it is the production of powerful compounds-.en of general Formula I with substituents R3, R4 and R5 allows all of them to be different from one another or of which only two substituents are the same, as is the case, for example, with the highly effective substituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the general formula I is the case in which R1 is a trifluoromethyl group, R2 is an n-pentyl or benzyl group, R3 denotes a benzyl group and R4 and R5 each time denote a hydrogen atom.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Beispiel 1. The process according to the invention is described in more detail in the following examples. Example 1.

A. Einer Suspension von 108 g bis-(2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamylphenyl)-disulfid in 400 ml 4N wässriger Natriumhydroxydlösung werden im Laufe von etwa 60 Minuten unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur' von 18-20°C 57,5 ml 30%ige wässrige Wasserstoffsuperoxydlösung zugetro-pft und die erhaltene Reaktionslösung wird 2 Stünden auf dieser Temperatur gehalten und dann unter Kühlung mit 1 Liter 2N Salzsäure angesäuert. In die erhaltene Lösung von 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfinsäure werden im Laufe von 45 Minutenbei etwa 10-15°C unter Rühren 23 g Chlorgas eingeleitet. Das gebildete 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonylehlorid, das als kristalliner Stoff ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden. Der Schmelzpunkt einer Probe der Verbindung liegt nach Umfällung durch Lösen in Essigsäure, Behandlung mit Aktivkohle, Fällung mit der doppelten Menge Eiswasser und Trocknung im Vakuum bei 171-171,5°C.(Zers.) _ In gleicher Weise wird aus bis-(2-Trifluormethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl)-disulfid, das nach Umfällung aus Essigsäure,/Wasser bei 151-152°C sohmelzende 2-Trifluormethyl-4-amino-5-N--methylsulfamyl-benzolaulfonylchlorid erhalten. B. Einem siedenden Gemisch von 200 ml wasserfreiem Benzol,. 50 mg*p-Toluolsulfonsäure und 10 g 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonylchlorid werden 3,8 ml Phenylacetaldehyd zugesetzt und während der folgenden 15 Minuten wird das durch die Reaktion gebildete Wasser als azeotropes Gemisch mit Benzol, insgesamt 100 ml, abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das als kristallines Benzolclathrat erhaltene Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet wird. Schmp. 151-159°C.(Zers.) Das Glathrat wird in Essigsäure gelöst und die Lösung durch Vakuumdestillation'vom Benzol gemeinsam mit einem Teil der Essigsäure befreit. Durch Zusatz von Wasser zum gekühlten Destillationsrest wird das erhaltene 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylchlorid ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser bei 140-142°C (Zers.) schmilzt.A. A suspension of 108 g of bis (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamylphenyl) disulfide in 400 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution over the course of about 60 minutes 57.5 ml of 30% strength while stirring and maintaining a temperature of 18-20 ° C aqueous hydrogen peroxide solution is added dropwise and the resulting reaction solution is kept at this temperature for 2 hours and then with cooling with 1 liter 2N hydrochloric acid acidified. In the resulting solution of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfinic acid 23 g of chlorine gas are introduced in the course of 45 minutes at about 10-15 ° C with stirring. The 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfonyl chloride formed, which as crystalline material precipitates, is filtered off, washed with water and in vacuo dried. It can be used in the next reaction stage without further purification will. The melting point of a sample of the compound is after reprecipitation by dissolution in acetic acid, treatment with activated charcoal, precipitation with twice the amount of ice water and drying in vacuo at 171-171.5 ° C. (Dec.) _ In the same way, bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-phenyl) disulfide, 2-trifluoromethyl-4-amino-5-N-methylsulfamyl-benzenesulfonyl chloride which melts after reprecipitation from acetic acid / water at 151-152 ° C obtain. B. A boiling mixture of 200 ml of anhydrous benzene. 50 mg * p-toluenesulfonic acid and 10 g of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfonyl chloride 3.8 ml of phenylacetaldehyde are added and becomes during the following 15 minutes the water formed by the reaction as an azeotropic mixture with benzene, in total 100 ml, distilled off. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and cooled, whereupon the reaction product obtained as crystalline benzene clathrate filtered off, washed with benzene and dried. Mp. 151-159 ° C. (Dec.) The glathrate is dissolved in acetic acid and the solution by vacuum distillation 'vom Benzene freed together with part of the acetic acid. By adding water the 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride obtained becomes the cooled distillation residue precipitated, which after recrystallization from acetic acid / water at 140-142 ° C (decomp.) melts.

Durch Ersatz des Phenylacetaldehydes durch einen anderen Aldehyd der Formel R2 -- CHO werden die 'in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3-R2-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1--diöxyd-7-sulfonylchloride hergestellt. Tabelle I. R2 Schmp. OC CH 3 168 - 169 n-C4H9 e 144 - 145 n-C5H1l 143,5-144,5 CH2-C5E9 178,5-179,5 C. Einer Lösung von Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R3-NH-R4 in.tertiärem Butanol wird unter Kühlung ein*3-R2-6-trifluormethyl-3,4idihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd--7-sulfonylehlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, worauf der Rückstand durch Zusatz von Wasser und verdünnter Salzsäure kristallisiert wird. In dieser Weise werden die in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3-R2-6-trifluormethyl-7-(N-R3-N-R4-sulfamyl)--3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde hergestellt. Tabelle Il. R2 . R3 R4 Sehmp. °C .OH 2-C6H5 CH 3 H 26395-265 CH2-C6H5 CH 3 CH 3 240,5-243 CH2-C6H5 i-C3H7 H - 230,5-23.2 CH2-C6H5. n-C4H9 H 224 - 225 OH 2-C6H5 n-C4H9 n-C4H9 197 - 199 OH 2-C6H5 06H11 H 212 - 214' CH2-C6H5 OH 2-C6H5 H 201,5-202,5 CH2=0 6H5 C6 H5 H 182,5-183,5 CH2-C6H5 H H 226 - 228 CH 3 CH 3 CH 3 175,5-177,5 0H3. i-C3H7 H 258 - 260 CH3 n-C4H9 n-C4H9 136 - 138 CH 3 06H11 H 212,5-214 CH 3 CH2-C6H5 H 210-211,5 n-C4H9 CH 3 CH 3 184,5-186,5 n-C4H9 i-C3H7 H 212,5-214,5 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 127 - 129 n-C4H9 06H11 H 192,5-194 n-C5H11 n-C4H9 n-C4H9 135 - 137 n-0 5H11 06H11 H 183 - 185 n-C5H11 CH2-C6 H5 H 145 - 147 OH 2-C5H9 H H 162 - 164 CH2-C5H9 H CH2-C0 i5 169, 5-.171 Tabelle II .- Fortsetzung. R2 R3 R4 Schmp. °C H i-C3H7 H 189,5-191,5 H n-C4H9 n-C4H9 131 - 132 H C6H11. H (280)283,5- 284,5 i-C3H7 i-C3H7 H 247 - 249 i-C.3H7 n-C4H9 n-C4H9 131 - 133 i-C3H7 C6H11 H 232 - 234 In analoger Weise können entsprechende Verbindungen hergestellt werden, die in der 6-Stellung chlor- oder bromsubstituiert sind. Bei Anwendung des in der 2-Stellung durch eine Trifluormethylgruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierten 4-Amino-5-N-methylsulfamyl-benzolsulfonylchlorides als Ersatz für die 5-Sulfamylverbindung werden die entsprechenden 2-Methylverbindungen erhalten.By replacing the phenylacetaldehyde with another aldehyde of the formula R2 - CHO, the 3-R2-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide given in the table below are obtained -7-sulfonylchloride produced. Table I. R2 m.p. OC CH 3 168-169 n-C4H9 e 144-145 n-C5H11 143.5-144.5 CH2-C5E9 178.5-179.5 C. A solution of ammonia or an amine of the general formula R3-NH-R4 in.tertiärem butanol is cooled with a 3-R2-6-trifluoromethyl-3,4idihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1- Dioxide - 7-sulfonyl chloride was added and the reaction mixture, after stirring for several hours at room temperature, was freed from the solvent by vacuum distillation, whereupon the residue was crystallized by adding water and dilute hydrochloric acid. In this way, the 3-R2-6-trifluoromethyl-7- (N-R3-N-R4-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 given in the table below -dioxyde produced. Table Il. R2. R3 R4 Sehmp. ° C . OH 2 -C 6 H 5 CH 3 H 263 9 5-265 CH2-C6H5 CH3 CH3 240.5-243 CH2-C6H5 i-C3H7 H - 230.5-23.2 CH2-C6H5. n -C4H9 H 224-225 OH 2-C6H5 n -C4H9 n -C4H9 197-199 OH 2-C6H5 06H11 H 212 - 214 ' CH2-C6H5 OH 2-C6H5 H 201.5-202.5 CH2 = 0 6H5 C6 H5 H 182.5 to 183.5 CH2-C 6 H 5 HH 226-228 CH 3 CH 3 CH 3 175.5-177.5 0H3. i-C3H7 H 258-260 CH3 n -C4H9 n -C4H9 136-138 CH 3 06H11 H 212.5-214 CH 3 CH 2 -C 6 H 5 H 210-211.5 n -C4H9 CH3 CH3 184.5-186.5 n-C4H9 i-C3H7 H 212.5-214.5 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 127-1 29 n-C4H9 06H11 H 192.5-194 n -C5H11 n -C4H9 n -C4H9 135-137 n-0 5H11 06H11 H 183 - 185 n-C5H11 CH2- C6 H5 H 145-147 OH 2-C5H9 HH 162-164 CH2-C5H9 H CH2- C0 i5 169, 5-.171 Table II .- continued. R2 R3 R4 m.p. ° C H i-C3H7 H 189.5-191.5 H n -C4H9 n -C4H9 131-132 H C6H11. H (280) 283.5- 284.5 i-C3H7 i-C3H7 H 247 - 249 iC.3H7 n-C4H9 n-C4H9 131-133 i-C3H7 C6H11 H 232-234 Corresponding compounds which are chlorine- or bromine-substituted in the 6-position can be prepared in an analogous manner. When using the 4-amino-5-N-methylsulfamyl-benzenesulfonyl chloride substituted in the 2-position by a trifluoromethyl group or by a chlorine or bromine atom as a substitute for the 5-sulfamyl compound, the corresponding 2-methyl compounds are obtained.

Beispiel 2.Example 2.

In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzolsulfonylchlorid und Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal anstelle des Phenylacetaldehydes und Entfernung des durch die Reaktion gebildeten Methanols durch azeotrope Deatillation mit Benzol das bei 178,5-179,5°a schmelzende 3-Cyclo2entylmethyl-6-trifluormethyl-3,4#l. -dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylchlorid und durch Umsetzung dieser Verbindung mit Ammoniak in tertiärem Butanol 3-Cyclopentylmethyl-6--trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo= thiadiazin-1,1-dioxyd hergestellt, das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser 1-Mol Kristallwasser enthält und bei 162-164°0 schmilzt.In the manner indicated in Example 1, 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzenesulfonyl chloride is converted and cyclopentylacetaldehyde dimethylacetal in place of the phenylacetaldehyde and removal of the methanol formed by the reaction by azeotropic distillation with benzene 3-Cyclo2entylmethyl-6-trifluoromethyl-3,4 # l which melts at 178.5-179.5 ° a. -dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride and by reacting this compound with ammonia in tertiary butanol 3-cyclopentylmethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo = thiadiazine-1,1-dioxide produced after recrystallization from methanol / water Contains 1 mol of water of crystallization and melts at 162-164 ° 0.

Durch Ersatz des Ammoniaks durch Benzylamin wird in analoger Weise 3-C,yclopentylmethyl-6-trifluormethyl-7-N-benzylsulfämyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd erhalten. Schmp. 169,5-171°C.By replacing the ammonia with benzylamine, in an analogous manner 3-C, cyclopentylmethyl-6-trifluoromethyl-7-N -benzylsulfemyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide obtain. M.p. 169.5-171 ° C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Cyclopentylacetaldehyd-dimethylacetal kann in folgender Weise hergestellt werden.The cyclopentylacetaldehyde dimethylacetal used as the starting compound can be made in the following way.

.Eine aus 3,6 g Magnesium und 24,1 g Cyclopentylmethylbromid in 75 ml wasserfreiem Äther hergestellte Lösung wird unter Rühren bei 0°C im Laufe von-etwa 60 Minuten mit 16,2 ml Methylorthoformiat versetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden bei Zsmniertemperatur stehen gelassen wird. Anschliessend wir&näch Zusatz von 150 ml wasserfreiem Benzol der Äther abdestilliert und der Destillationsrest 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung geschüttelt. .Die organische Sbhieht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt und diese mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten organischen Lösungen mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert und der .Rückstand im Vakuum destilliert wird. Bei 66-74°C/ 10 mm Hg destilliert Cyclopentylacetaldehyd-dimethylaeetal..A solution prepared from 3.6 g of magnesium and 24.1 g of cyclopentylmethyl bromide in 75 ml of anhydrous ether is treated with 16.2 ml of methyl orthoformate while stirring at 0 ° C. in the course of about 60 minutes, whereupon the mixture takes about 15 hours Zsmnieren temperature is left. Then we & next addition of 150 ml of anhydrous benzene, the ether is distilled off and the distillation residue is heated under reflux for 2 hours, cooled and shaken with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is separated from the aqueous layer and extracted with ether, whereupon the combined organic solutions are dried with magnesium sulfate, the solvents are distilled off and the residue is distilled in vacuo. Cyclopentylacetaldehyde dimethyl acetal distills at 66-74 ° C / 10 mm Hg.

Beispiel 3.Example 3.

Ein Gemisch von 20 g bis-(2-Trifluormethyl--4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10,1 ml Phenylaeetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 125 m1 Propanol-(2) wird 3-@ Stunden am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt und mit 125 ml Wasser versetzt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit 5A%igem wässrigen Propanol-(2) gewaschen und getrocknet. Das erhaltene bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxyd)-disulfid schmilzt bei 171-171,5°C.(Zers.) Einer Suspension von 6 g bis-7-(3-Benzyl--6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl--1,1-dioxyd)-disulfid in 14 ml 4N wässriger Natriumhydroxydlösung werden im Laufe von etwa 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlung bei 18-22°C 2,6 ml 30%ige wässrige Wasserstoffsuperoxydlösung.zugetropft. Die Reaktionslösung, die das gebildete Natriumsalz der 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4-dihvdro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfinsäure enthält, wird mit 20 ml Wasser verdünnt, auf 5-10°C gekohlt und dann langsam unter starkem Rühren bei 10-15°C unter gleichzeitiger Zuleitung von 400 m1 Chlor in 100 ml 4N Salzsäure in einem teilweise evakuierten Reaktionsbehälter eingetropft, wobei die Öhlorzuleitung so geregelt wird, dass das Reaktionsgemisch einen geringen Chlorüberschuss enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Minuten. gerührt, worauf das abfiltrierte amorphe Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen,.über Phosphorpentoxyd im-Vakuum getrocknet, in 50 ml Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Zusatz von 50m1 Wasser als kristalliner Stoff ausgefällt und noch zweimal in gleicher Weise aus Essigsäure/Wasser wird - umkristallisiert/. Das erhaltene 3-Benzy1-6-trifluor- methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd--7-sulfonylchlorid schmilzt bei 140-141,5°C und wird zur Herstellung von 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-(%--R3-N-R4-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden gemäss Beispiel 1 verwendet. Beispiel 4. A mixture of 20 g of bis- (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) -disulfide, 10.1 ml of phenylaeetaldehyde, 20 mg of p-toluenesulfonic acid and 125 ml of propanol- (2) is 3- @ hours heated to reflux and then cooled and mixed with 125 ml of water. The crystalline reaction product is filtered off, washed with 5% strength aqueous propanol- (2) and dried. The bis-7- (3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide melts at 171-171.5 ° C. (dec. ) A suspension of 6 g of bis-7- (3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide in 14 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution 2.6 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution were added dropwise over the course of about 30 minutes with vigorous stirring and cooling at 18-22 ° C. The reaction solution, which contains the formed sodium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihvdro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfinic acid, is diluted to 5 with 20 ml of water -10 ° C and then slowly added dropwise with vigorous stirring at 10-15 ° C with simultaneous supply of 400 ml of chlorine in 100 ml of 4N hydrochloric acid in a partially evacuated reaction vessel, the oil supply being regulated so that the reaction mixture contains a slight excess of chlorine . The reaction mixture is then 20 minutes. stirred, whereupon the filtered amorphous reaction product was washed with water, dried over phosphorus pentoxide in vacuo, dissolved in 50 ml of acetic acid, treated with activated charcoal, precipitated as a crystalline substance by adding 50 ml of water and twice more in the same way from acetic acid / water will - recrystallized /. The obtained 3-Benzy1-6-trifluor- methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide - 7-sulfonyl chloride melts at 140-141.5 ° C and is used to produce 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7- (% - R3-N-R4-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes according to Example 1 were used. Example 4.

Einem Gemisch von 2,7 g bis-(2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl)-disulfid, 10 ml 1N wässriger Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Athanol werden urfiter Rühren 2,5 ml 30%ige wässrige Wasserstoffsuperoxydlösung zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann mit 10 ml n-Butanol versetzt und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml eingedampft. Das ausgeschiedene Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-amino--5-sulfamyl-benzensulfonsäure wird mit n-Butanol gewaschen und getrocknet. %Amax: 260 m).. Ein Gemisch von 2 g Kaliumsalz der 2-Trifluormethyl-4-amino-5-sulfamyl-benzensulfonsäure, 1,2 m1 Phenylacetaldehyd, 10 mg p-Toluolsulfonsäure, 18 ml n,Butanol und 2 ml Wasser wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt, worauf äas ausgeschiedene kristalline Kaliumsalz der 3-Benzyl--6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin--1,1-dioxyd-7-sulfonsäure abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und getrocknet wird. Ämax: 266 m)x. Ein Gemisch von 1,5 g Kaliumsalz der 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,4=dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonsäure, 1,5 g'Phosphorpentachlorid und 0,9 ml Phosphoroxychlörid wird 15 Minuten auf.einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und in'50 ml Eiswasser eingegossen. Der ausgefällte Stoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Durch Umsetzung des erhaltenen 3-Benzyl-6-trifluormethyl-3,l---dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylehlorides mit Ammoniak in der im Beispiel 1 angegebenen 'Meise wird 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl--3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit Schmelzpunkt 226-228°C erhalten.2.5 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution are added dropwise to a mixture of 2.7 g of bis (2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamyl-phenyl) disulfide, 10 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution and 25 ml of ethanol, while stirring the reaction mixture is heated on a steam bath for 10 minutes, then 10 ml of n-butanol are added and the mixture is evaporated to a volume of 50 ml in vacuo. The precipitated potassium salt of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamylbenzenesulfonic acid is treated with n-butanol washed and dried. % Amax: 260 m) .. A mixture of 2 g of the potassium salt of 2-trifluoromethyl-4-amino-5-sulfamylbenzenesulfonic acid, 1.2 ml of phenylacetaldehyde, 10 mg of p-toluenesulfonic acid, 18 ml of n-butanol and 2 ml of water is heated on a steam bath for 30 minutes and then cooled, whereupon the precipitated crystalline potassium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonic acid is filtered off with n-butanol washed and dried. Ämax: 266 m) x. A mixture of 1.5 g of the potassium salt of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4 = dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonic acid, 1.5 g of phosphorus pentachloride and 0, 9 ml of phosphorus oxychloride is heated on a steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 50 ml of ice water. The precipitated substance is filtered off, washed with cold water and dried over phosphorus pentoxide. By reacting the 3-benzyl-6-trifluoromethyl-3, l --- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl chloride obtained with ammonia in the 'Meise given in Example 1, 3- Benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 226-228 ° C. was obtained.

Beispiel 5.Example 5.

450 mg bis-7-(3-Benzyl-6-trifluormethyl--3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxyd)--disulfid, hergestellt nach Beispiel 3, in 10 ml Benzol werden 60 m1 0,2N Salzsäure, die bei Zimmertemperatur mit Chlor gesättigt ist, zugesetzt und das Gemisch wird 4 .Stunden kräftig geschüttelt, worauf die Benzolphase von der wässrigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfät getrocknet wird. Das Benzol wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 5 ml tertiärem Butanol versetzt. Durch die gebildete Lösung wird 5 Minuten lang trockenes Ammoniak geperlt und dann 'das überschüssige Ammoniak im Vakuum entfernt. Durch Zusatz von Hexan wird ein Gemisch von 01 und Kristallen ausgeschieden und nach etwa 15 Stunden wird das Lösungsmittel abdekantiert und das am Reaktionsprodukt'haftende Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zusatz von 5 m7.. Wasser wird filtriert und der kristalline Stoff mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/ Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 3-Benzyl-6--trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihyaro-1,2.,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 226-228°-C.450 mg of bis-7- (3-benzyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide, prepared according to Example 3, in 10 ml of benzene 60 ml of 0.2N hydrochloric acid, which is saturated with chlorine at room temperature, is added and the mixture is shaken vigorously for 4 hours, after which the benzene phase is separated from the aqueous phase, washed with water and dried with magnesium sulfate. The benzene is driven off in vacuo and 5 ml of tertiary butanol are added to the residue. Dry ammonia is bubbled through the resulting solution for 5 minutes and then the excess ammonia is removed in vacuo. A mixture of oil and crystals is precipitated by adding hexane and after about 15 hours the solvent is decanted off and the solvent adhering to the reaction product is removed in vacuo. After adding 5 m7. Of water, it is filtered and the crystalline substance is washed with water, dried and recrystallized from methanol / water. The 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihyaro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 226-228 ° C.

Claims

Claims. 10 Process for the preparation of substituted 3l4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula in which R1 denotes a halogen atom or a trifluoromethyl group, R2 denotes a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group with a maximum of 6 carbon atoms, a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group, an alkyl group substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group with 3-6 carbon atoms or a phenyl, phenylalkyl or phenylalkenyl group and these groups are optionally substituted with one or more halogen atoms or with one or more nitro groups or esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups and R3 and R4 have the same or different meanings and are a hydrogen atom or an alkyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group, a monocyclic group denote cycloaliphatic hydrocarbon group or an alkyl group substituted with a monocyclic cycloaliphatic hydrocarbon group having 3-6 carbon atoms or together with the indicated The closed nitrogen atom forms a heterocyclic ring, while R5 denotes a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl group with a maximum of 6 carbon atoms, characterized in that a disulfide of the general formula in which R1 @ and R5 have the above meaning, by oxidative cleavage of the bond between the two sulfur atoms, conversion of the sulfinic or sulfonic acid group formed by this cleavage into a sulfonyl halide group and cyclization by reaction with an aldehyde of the general formula R2 - CHO in R2 has the above meaning, or with a reactive derivative such an aldehyde into the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio: cyd-7-sulfonyl halide of the general formula converted and this * is then reacted with ammonia or an amine of the general formula R3 - NH - R4 in which R3 and R4 have the above meaning.

2. The method according to claim 1, characterized in that the conversion of the used Disulfides, to the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide by oxidation of the disulfide with hydrogen peroxide to form two molecules of the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfinic acid, reaction of this acid or its Alkalimet.allsalzee with a halogen in the presence of water to the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R) -sulfamyl-benzenesulphonic acid halide and cyclization of this Acid halides. Is carried out.

3. The method according to claim 1, characterized in that that the conversion of the Disulfideg used to the corresponding 2-R5-3-R`-6-R1-3,4 - dihydro-1,2,4- "benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl- ' halagenid by oxidation of the disulfide with hydrogen peroxide to form two molecules the corresponding 2-R1-4-amino-5-N-R5-sulfamyl-benzenesulfonic acid, Cyclization of this acid or its alkali metal salt to the corresponding 2-R3-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfone 'acid or its alkali metal salt and halogenation of this sulfonic acid or its Alkali metal salt is carried out.

4: Method according to claim 1, characterized in that that the conversion of the disulfide used to the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide by cyclization of the dieulfide to the corresponding bis-7- (2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide, Oxidation of this disulfide with hydrogen peroxide to give two molecules of the corresponding one 2-R5-3 - R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-d-i.-oxide-7-sulfinic acid and Reaction of this acid with a halogen in the presence of water is carried out:

5. Procedure according to. Claim 1, characterized in that the conversion of the used Disulfides to the corresponding 2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl halide by cyclization of the disulfide to the corresponding bis-7- (2-R5-3-R2-6-R1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinyl-1,1-dioxide) disulfide and implementation this disulfide with a halogen in the presence is carried out by '.Nasser.