Verfahren zur Herstellung von Polyencarbonsäuren
Dr. Karl Eiter, Köln-Stammheim, und Dr. Ernst Truscheit,
Es ist bekannt, dass man y-Brom-ss-alkoxy-croton- säureester mit Aldehyden, wie z. B. Benzaldehyd oder Zimtaldehyd, nach dem Verfahren von Refor
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Es ist weiterhin bekannt, dass man die so erhaltenen Lactone durch Kochen mit Lauge in die Säuren der Formel II überführen kann [vergleiche D. G. F. R. Kostermans Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd. 70,79 (1951) und E. B. Reid u. a. Journal of the American Chemical Society, Bd. 73,1054 (1951)].
Verwendet man für die Umsetzung als Aldehyd den Cyclopentenaldehyd, so erhält man aus dem Lacton bei der Verseifung die Oxysäure der Formel III [F.
Kögl u. a., Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd. 69,729 (1950)].
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. everkusen (Deutschland), sind als Erfinder genannt worden matsky entsprechend der folgenden Gleichung zu
Lactonen der allgemeinen Formel umsetzen kann.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Umsetzen von y-Halogen-ss-methyl-crotonsäureestern mit in ou-Stellung den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexen- (l)-yl (l)-rest tragenden Aldehyden unter milden Bedingungen in Gegenwart von Zink d-Lactone erhält und aus diesen durch Behandlung mit nucleophilen Agenzien in wasserfreiem Medium zu den entsprechenden isomeren ungesättigten Säuren gelangt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann im Falle der Verwendung von/5-Cyclocitral durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
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Vorzugsweise bedeutet R einen niederen Alkyl- rest, Ri ebenfalls einen, jedoch gegebenenfalls andem Alkylrest, und Hal ein Brom-oder Jodatom.
Geeignete y-Halogen-ss-methyl-crotonsäureester sind z. B. y-Brom-ss-methyl-crotonsäuremethylester und y-Jod-ss-methyl-crotonsäureisopropylester.
Geeignete, den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(l) yl- (l)-rest tragende Aldehyde sind z. B. a-bzw. ss- Cyclocitral und -Jonyliden-acetaldehyd.
Die Umsetzung kann unter den bekannten Bedingungen der Reformatsky-Synthese vorgenommen werden. Man lässt die beiden Ausgangssubstanzen, die erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst sein können, in Gegenwart von Zink miteinander reagieren. Es ist zweckmässig, den Halogenester im Überschuss einzusetzen, vorzugsweise etwa 1,2 bis 1,5 Mol pro 1 Mol Aldehyd. Das Zink wird zweckmässig in äquivalenten Mengen, bezogen auf den Halogenester, zugegeben. Als Lösungsmittel verwendet man z. B. Benzol, Toluol oder vorteilhafterweise polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Di äthyläther.
Die Umsetzung erfolgt dabei, wie gesagt, unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. bei Temperaturen von 40 bis 70 und verhältnismässig grosser Verdünnung und lediglich kurzem Erhitzen zum Sieden nach Beendigung der Hauptreaktion. Das Reaktionsgemisch wird vorteilhaft mit schwachsauren Agenzien, z. B. wässriger Ammoniumchloridlösung, verdünnter wässriger Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, zersetzt. Unter diesen Bedingungen erhält man das b-Lacton in sehr guten Ausbeuten. Die ungesättigte Säure fällt nach der Behandlung des Lactons mit nucleophilen Agenzien, z. B. Alkoholaten oder Alkaliamiden, in wasserfreiem Medium in der Regel als Salz an. Die Aufspaltung des Lactons kann bei Zimmertemperatur, tieferen oder höheren Temperaturen erfolgen.
Das Alkoholat bzw. das Alkaliamid kann in etwa äquimolekularen Mengen oder einem leichten Überschuss zugesetzt werden.
Es war überraschend, dass man nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu Verbindungen der Vitamin-A-Reihe und nicht der Retro-Vitamin-A Reihe gelangt, da es aus Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, Bd. 71, 908 und 909 (1952) bekannt war, dass bei der Reformatsky-Reaktion von P-Jonyliden-acetaldehyd mit y-Brom-ss-methyl-croton- säureäthylester normalerweise eine ungesättigte Verbindung der Retro-Vitamin-A-Reihe entsteht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese des Vitamins A und seiner biologisch wirksamen Derivate. So kann man z. B. unmittelbar die 2-cis Vitamin-A-Säure darstellen, welche in bekannter Weise in die all-trans-Vitamin-A-Säure umgelagert werden kann.
Beispiel 1
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Intensiv Kühler, Tropftrichter, Thermometer und Einleitungsrohr für Stickstoff versetzt man 30 g Zinkstaub mit etwa 115 des Gemisches von 60,8 g/3-Cyclocitral, 320 ml abs. Tetrahydrofuran und 80 g rBrom-ss- methyl-crotonsäuremethylester. In Stickstoffatmo sphäre wird anfangs unter Rühren so lange leicht erwärmt, bis die lebhafte Reaktion einsetzt. Man lässt den Rest des oben beschriebenen Reaktionsgemisches nun in der Weise aus dem Tropftrichter zufliessen, dass der Kolbeninhalt ohne äussere Erwär- mung lebhaft siedet.
Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist, erwärmt man noch 10 bis 15 Minuten zum Sieden und kühlt dann den Kolbeninhalt auf 0O ab, lässt unter starkem Rühren kalt gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zufliessen, überführt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter und äthert mehrfach aus. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck destilliert man das Lösungsmittel und etwa 6,5 g nicht umgesetztes ss-Cyclocitral ab. Der Ab dampfrückstand wird in dem 2-bis 3fachen Volumen tiefsiedenden Petroläthers gelöst und die Lösung tief gekühlt.
Den gebildeten Kristallbrei saugt man scharf ab, wäscht mit wenig kaltem Petroläther nach und erhält so 70,5 g farbloses b-Lacton der 5- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-5-hydroxy-3-methyl- penten- (2)-säure- (l), das nach dem Umkristallisieren aus Ather + Petraläther bei 81 schmilzt. Ausbeute : 84"au der Theorie (berechnet auf das umgesetzte ss-Cyclocitral). Das Ultraviolette-Absorptionsmaximum liegt bei 217 mlt (log e = 4,1).
Analyse : CX5H2202 Molekulargewicht 234,3 ber. : C 76,88 /o H 9,47"/. 0 13,66 /o gef. : C 77,06 /n H 9,40 /o O 13,900/9
Die Lösung von 30 g des so erhaltenen Lactons in 180 ml abs. Athanol erwärmt man mit der Lösung von 7,5 g Natrium in 180 ml abs. Äthanol 1 Stunde am Rückflusskühler auf dem siedenden Wasserbad. Man verdampft den grössten Teil des Athanols unter reduziertem Druck und löst den Rückstand in Wasser. Durch Zugabe von 100/piger Phosphorsäure wird die 2-cis-ss-Jonylidenessigsäure gefällt. Ausbeute : etwa 30 g (nahezu quantitativ), Fp. : 103 bis 104 (aus Äther + Petroläther).
Analyse : C1tH22o2 Molekulargewicht 234,3 ber. : C 76, 88,'/D H 9, 470/o 0 13, 660/o akt. H 0,43 O/o gef. : C 76,94 /o H 9,61 /o O 13,90% akt. H 0,46 ouzo
Beispiel 2
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Einleitungsrohr für Stickstoff werden 6,8 g Zinkstaub (zweckmässig mit verdünnter Salzsäure angeätzt, nacheinander mit Wasser, Athanol, Aceton und abs. Ather gewaschen und bei 12 Torr und 80 bis 90 getrocknet) zunächst mit etwa dem fünften Teil des Gemisches von 15,7 g y-Brom-ss-methoxy-crotonsäure- methylester, 11,5 g ss-Jonylidenacetaldehyd (analysenrein) und 85 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre wird erwärmt, bis die Reaktion beginnt ; dann lässt man unter leichtem Erwärmen den Rest des Gemisches aus dem Tropftrichter allmählich zufliessen, so dass der Kolbeninhalt leicht siedet. Wenn alles zugesetzt und der Zinkstaub nahezu verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch ohne äussere Erwärmung noch 10 bis 15 Minuten nachgerührt und sodann bei 0 mit gesät- tigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherauszüge über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält etwa 16 g eines cognacfarbenen öligen Rückstandes, aus dem das 8-Lacton der 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-3, 7-dimethyl-5-hydroxy-nonatrien- (2, 6,8)-säure (1) durch chromatographische Reinigung an einer Aluminiumoxydsäule (standardisiert nach Brockmann) als schwachgelbe dickflüssige Substanz vom Kp. o, ooi 130 bis 140 (Luftbadtemperatur) gewonnen wird.
Die Ultraviolettabsorptionsmaxima liegen bei 273 mu (e = 10 900) und 223 msu (c = 16 800). Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt eine Carbonylbande bei 1720 cm-i sowie die für die symmetrisch substituierte
I HC=CH-trans-Athylenbindung charakteristische Ab
I sorption bei 963 cm-i.
Analyse : CoHz802 Molekulargewicht 300,44 ber : C 79,95% H 9,400/o gef. : C 79,5911/o H 9,360/o
Die Lösung von 1,5 g des so erhaltenen 8-Lactons der 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-3, 7 dimethyl-5-hydroxy-nonatrien- (2, 6,8)-säure- (l) in 20 ml absolutem Athanol wird mit der Lösung von 140 mg metallischem Natrium in 20 ml absolutem Athanol 1-2 Stunden bei Raumtemperatur stehengahssen. Dann wird der grösste Teil des Athanols unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung einmal mit Ather ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird in der Kälte mit verdünnter Phosphorsäure angesäuert und die kristallin anfallende 2-cis-Vitamin A-Säure (Neovitamin-A-Säure) ausgeäthert. Nach dem Waschen der Atherphase mit Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Athers erhält man etwa 1,4 g 2-cis-Vitamin-A Saure (Neovitamin-A-Säure) vom Fp. 176 bis 178 , A,.., = 351 m, M (s = 40 000). Diese Daten stimmen mit den aus der Literatur bekannten [z. B. C. D. Robeson et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 77,4118 (1955)] überein.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt eine Carbonyl-Bande bei 1670 cm-i sowie die für die symmetrisch substituierte CH=CH-trans-Athylenbindung charakteristische Absorption bei 968 cm-1.