CH381244A - Procédé de préparation d'un ester thiophosphorique dérivé de la pyrone - Google Patents

Description

Procédé de préparation d'un ester thiophosphorique dérivé de la pyrone La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'insecticide O, O-diméthylthiolo- phosphorylméthyl-2 méthoxy-5 pyrone-4 de formule :

Il est connu de préparer ce produit par condensation d'un diméthylthiophosphate alcalin, tel que par exemple le diméthylthiophosphate de sodium

sur un dérivé de la y-pyrone de formule :

où X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, tel qu'un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, la condensation étant effectuée en milieu solvant organique, de préférence dans un alcool ali- phatique ou une cétone aliphatique à une température comprise entre 50 et 100".

Le travail en milieu solvant organique impose des servitudes qui, dans ce cas particulier, compliquent sensiblement la mise en oeuvre du procédé à l'échelle industrielle : c'est ainsi par exemple que la récupération du solvant utilisé, récupération qui est effectuée en général par rectification, exige un appareillage spécial ; le séchage indispensable des réactifs nécessite une installation importante d'étuves. Enfin, dans un milieu solvant organique, il est important d'utiliser le diméthylthiophosphate de sodium à l'état cristallisé.

Le procédé objet de la présente invention consiste à effectuer la condensation du diméthylthiophos- phate de sodium sur un ester sulfonique de l'hy- droxyméthyl-2 méthoxy-5 pyrone-4 tel que, par exemple, la benzènesulfonyloxyméthyl-2 méthoxy-5 pyrone-4, en milieu aqueux.

Cette condensation peut avantageusement tre réalisée en utilisant directement la solution aqueuse de diméthylthiophosphate de sodium, telle qu'on l'obtient par hydrolyse alcaline du triméthylthiophos- phate, dans laquelle on introduit l'ester sulfonique à l'état humide. On opère à une température comprise entre 20 et 600 C et de préférence entre 30 et 400 C.

On peut utiliser les réactifs en proportions variables, mais il est avantageux d'utiliser des quantités voisines des quantités théoriques et en particulier d'opé- rer avec un léger défaut (environ 5 %) d'ester sul- fonique. La réaction terminée, la O, O-diméthylthiolophosphorylméthyl-2 méthoxy-5 pyrone-4 peut, si nécessaire, tre extraite du mélange réactionnel au moyen d'un solvant aliphatique chloré tel que, par exemple, le chloroforme ou le chlorure de méthylène.

L'exemple suivant montre comment le procédé de l'invention peut tre mis en pratique ; les parties s'entendent en poids.

Die erste Teilreaktion a) wird vorzugsweise in einem solchen Lösungsmittel durchgeführt, in dem entweder das 2,3-Dichlorchinoxalin oder das entstehende 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin mindestens teilweise löslich ist, und das weder mit dem Dichlorchinoxalin noch mit dem Hydrazin zu reagieren vermag. Als solches sind z. B. Methanol, Essigester, Dioxan oder Tetrahydrofuran geeignet. Um den bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden, wird entweder ein zweites Mol Hydrazin verwendet, oder man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Alkali-oder Erdalkalioxydes,-hydroxydes bzw.

-carbonats. Vorzugsweise wird das 2,3-Dichlorchinoxalin in eine vorgelegte Hydrazinlosung eingetragen und nicht umgekehrt verfahren, damit eine Reaktion zweier Moleküle 2,3-Dichlorchinoxalin mit dem gleichen Molekül Hydrazin unterbunden wird. Eine Umsetzung im Sinne der angegebenen Reaktionsgleichung setzt bereits bei Temperaturen unterhalb Raumtempe- ratur ein, wird aber günstigerweise durch mässiges Erwärmen auf Temperaturen unterhalb 100 zu Ende gefuhrt. Unter diesen Bedingungen wird ein Austausch beider Chloratome unter Bildung des 2,3-Dihydrazinochinoxalins auch in Gegenwart eines gro- Beren Hydrazinüberschusses nicht beobachtet. Zur weiteren Umsetzung ist das rohe 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin, wie es direkt aus den Reaktionsgemischen anfällt, genügend rein. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.

Die Umwandlung des 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalins in das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin b) erfolgt mit Losungen von Alkalisulfiden und Alkalihydrogensulfiden, z. B. von Na2S, NaHS, K2S, KHS usw., unterhalb Temperaturen von 100 überraschend glatt.

Dies war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da durch den Eintritt eines Stickstoffatoms in 2-Stellung des Chinoxalinmoleküls die Reaktionsfahigkeit des Chloratoms in 3-Stellung im allgemeinen bedeutend verringert wird. So gelingt es beispielsweise nicht, das 2-Anilino-oder 2-Dipropylamino-3-chlorchinoxalin unter analogen oder sogar verschärften Bedingungen in das 2-Anilino-bzw. 2-Dipropylamino-3-mercapto chinoxalin überzuführen.

Man arbeitet vorzugsweise mit wässrigen Losun- gen der Alkalisulfide oder Alkalihydrogensulfide, indem man in diesen das 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin suspendiert und unter den in den Beispielen beschriebenen Bedingungen bis zur praktisch volligen Auf losung erwarmt. Das freie 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin lâl3t sich durch Neutralisation bzw. schwaches Ansauern der bei der Reaktion entstehenden Lösun- gen der Alkalisalze ausfällen und isolieren.

Das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin hat chemotherapeutische Bedeutung zur Behandlung bak terieller Infektionen, insbesondere wegen seiner guten Hemmwirkung gegenüber Proteus und Pyocyaneus.

Beispiel 1 In eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 600 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur in Anteilen 100 g 2,3-Dichlorchinoxalin eingetragen. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur nach, erwärmt wahrend einer weiteren 1/2 Stunde bis auf 70 und hait diese Temperatur 1 Stunde lang aufrecht. Das ab gekuhlte Reaktionsgemisch wird mit viel Wasser versetzt, das dabei ausfallende 2-Hydrazino-3-chlor- chinoxalin abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute : praktisch quantitativ. F : 179 (unter Zersetzung) (aus Alkohol). Das noch feuchte rohe 2 Hydrazino-3-chlorchinoxalin wird in 400 ml Wasser suspendiert und mit 210 ml einer 40% igen Natrium hydrogensulfidlösung versetzt. Man heizt anfangs schnell bis auf 60 und dann wahrend einer Stunde weiter bis zum Sieden auf. Nach dreistündigem Kochen wird die noch warme Lösung von geringen unlöslichen Anteilen abgesaugt, das Filtrat mit so viel ilberschüssiger Salzsaure versetzt, dal3 beim Erwarmen auf etwa 80"eine fast völlig klare Lësung entsteht. Diese wird erneut filtriert, mit Ammoniak neutralisiert und abgekuihlt. Das dabei ausgefallene 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 86 g (89% der Theorie) ; F : > 300 .

Beispiel 2 In eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 600 ml 96% igem Athanol werden bei Raumtemperatur in Anteilen 100 g 2,3-Dichlorchinoxalin eingetragen. Die Mischung wird 1 Stunde bei 50-60 gerührt, dann kurz zum Sieden erwärmt und abgekühlt. Auf Zusatz von Wasser scheidet sich das 2-Hydrazino-3 chlorchinoxalin in praktisch quantitativer Ausbeute ab. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Das noch feuchte Rohprodukt wird in einer Lösung von 65 g 60% igem Natriumsulfid in 600 ml Wasser suspendiert, die Mischung 3 Stunden bei 600 verrührt.

Die noch warme Lösung wird von geringen Mengen ungelöster Bestandteile abgesaugt, mit so viel über schussiger Salzsäure angesäuert, dal3 bei etwa 80 eine praktisch klare Lösung entsteht, erneut abgesaugt, mit Ammoniakwasser neutralisiert und ab gekuhlt. Man saugt ab, wascht mit Wasser und trocknet das gebildete 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin bei etwa 100 im Trockenschrank. Es kann durch Umkristallisieren aus Glykolmonomethylather weiter gereinigt werden. Ausbeute : 93,5 g (97% der Theo- rie) ; F : > 300 .

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Hydrazino-3mercaptochinoxalin, dadurch gekennzeichnet, dal3 2,3-Dichlorchinoxalin mit Hydrazin zum 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin umgesetzt und dieses mit Losungen von Alkalisulfiden oder Alkalihydrogensulfiden behandelt wird.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. ATTENTION* debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC *.

   Die erste Teilreaktion a) wird vorzugsweise in einem solchen Lösungsmittel durchgeführt, in dem entweder das 2,3-Dichlorchinoxalin oder das entstehende 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin mindestens teilweise löslich ist, und das weder mit dem Dichlorchinoxalin noch mit dem Hydrazin zu reagieren vermag. Als solches sind z. B. Methanol, Essigester, Dioxan oder Tetrahydrofuran geeignet. Um den bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden, wird entweder ein zweites Mol Hydrazin verwendet, oder man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Alkali-oder Erdalkalioxydes,-hydroxydes bzw.

   -carbonats. Vorzugsweise wird das 2,3-Dichlorchinoxalin in eine vorgelegte Hydrazinlosung eingetragen und nicht umgekehrt verfahren, damit eine Reaktion zweier Moleküle 2,3-Dichlorchinoxalin mit dem gleichen Molekül Hydrazin unterbunden wird. Eine Umsetzung im Sinne der angegebenen Reaktionsgleichung setzt bereits bei Temperaturen unterhalb Raumtempe- ratur ein, wird aber günstigerweise durch mässiges Erwärmen auf Temperaturen unterhalb 100 zu Ende gefuhrt. Unter diesen Bedingungen wird ein Austausch beider Chloratome unter Bildung des 2,

   3-Dihydrazinochinoxalins auch in Gegenwart eines gro- Beren Hydrazinüberschusses nicht beobachtet. Zur weiteren Umsetzung ist das rohe 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin, wie es direkt aus den Reaktionsgemischen anfällt, genügend rein. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.

   Die Umwandlung des 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalins in das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin b) erfolgt mit Losungen von Alkalisulfiden und Alkalihydrogensulfiden, z. B. von Na2S, NaHS, K2S, KHS usw., unterhalb Temperaturen von 100 überraschend glatt.

   Dies war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da durch den Eintritt eines Stickstoffatoms in 2-Stellung des Chinoxalinmoleküls die Reaktionsfahigkeit des Chloratoms in 3-Stellung im allgemeinen bedeutend verringert wird. So gelingt es beispielsweise nicht, das 2-Anilino-oder 2-Dipropylamino-3-chlorchinoxalin unter analogen oder sogar verschärften Bedingungen in das 2-Anilino-bzw. 2-Dipropylamino-3-mercapto chinoxalin überzuführen.

   Man arbeitet vorzugsweise mit wässrigen Losun- gen der Alkalisulfide oder Alkalihydrogensulfide, indem man in diesen das 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin suspendiert und unter den in den Beispielen beschriebenen Bedingungen bis zur praktisch volligen Auf losung erwarmt. Das freie 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin lâl3t sich durch Neutralisation bzw. schwaches Ansauern der bei der Reaktion entstehenden Lösun- gen der Alkalisalze ausfällen und isolieren.

   Das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin hat chemotherapeutische Bedeutung zur Behandlung bak terieller Infektionen, insbesondere wegen seiner guten Hemmwirkung gegenüber Proteus und Pyocyaneus.

   Beispiel 1 In eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 600 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur in Anteilen 100 g 2,3-Dichlorchinoxalin eingetragen. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur nach, erwärmt wahrend einer weiteren 1/2 Stunde bis auf 70 und hait diese Temperatur 1 Stunde lang aufrecht. Das ab gekuhlte Reaktionsgemisch wird mit viel Wasser versetzt, das dabei ausfallende 2-Hydrazino-3-chlor- chinoxalin abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

   Ausbeute : praktisch quantitativ. F : 179 (unter Zersetzung) (aus Alkohol). Das noch feuchte rohe 2 Hydrazino-3-chlorchinoxalin wird in 400 ml Wasser suspendiert und mit 210 ml einer 40% igen Natrium hydrogensulfidlösung versetzt. Man heizt anfangs schnell bis auf 60 und dann wahrend einer Stunde weiter bis zum Sieden auf. Nach dreistündigem Kochen wird die noch warme Lösung von geringen unlöslichen Anteilen abgesaugt, das Filtrat mit so viel ilberschüssiger Salzsaure versetzt, dal3 beim Erwarmen auf etwa 80"eine fast völlig klare Lësung entsteht. Diese wird erneut filtriert, mit Ammoniak neutralisiert und abgekuihlt. Das dabei ausgefallene 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 86 g (89% der Theorie) ; F : > 300 .

   Beispiel 2 In eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 600 ml 96% igem Athanol werden bei Raumtemperatur in Anteilen 100 g 2,3-Dichlorchinoxalin eingetragen. Die Mischung wird 1 Stunde bei 50-60 gerührt, dann kurz zum Sieden erwärmt und abgekühlt. Auf Zusatz von Wasser scheidet sich das 2-Hydrazino-3 chlorchinoxalin in praktisch quantitativer Ausbeute ab. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

   Das noch feuchte Rohprodukt wird in einer Lösung von 65 g 60% igem Natriumsulfid in 600 ml Wasser suspendiert, die Mischung 3 Stunden bei 600 verrührt.

   Die noch warme Lösung wird von geringen Mengen ungelöster Bestandteile abgesaugt, mit so viel über schussiger Salzsäure angesäuert, dal3 bei etwa 80 eine praktisch klare Lösung entsteht, erneut abgesaugt, mit Ammoniakwasser neutralisiert und ab gekuhlt. Man saugt ab, wascht mit Wasser und trocknet das gebildete 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin bei etwa 100 im Trockenschrank. Es kann durch Umkristallisieren aus Glykolmonomethylather weiter gereinigt werden. Ausbeute : 93,5 g (97% der Theo- rie) ; F : > 300 .

   PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Hydrazino-3mercaptochinoxalin, dadurch gekennzeichnet, dal3 2,3-Dichlorchinoxalin mit Hydrazin zum 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin umgesetzt und dieses mit Losungen von Alkalisulfiden oder Alkalihydrogensulfiden behandelt wird.